一种普瑞巴林的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉合成工艺技术领域，具体是指一种普瑞巴林的合成工艺。
【背景技术】
[0002]普瑞巴林[pregabalin，(S).1]化学名为⑶一 3_氨甲基一玉甲基己酸[(3S)_3一 aminomethyl-5 一 methylhex一anoic acid]，是由美国辉瑞公司研制开发的氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，已于2004年7月获得欧盟批准并在英国首次上市，用作部分癫痫发作患者的附助癫痫治疗药物。与临床上使用的加巴喷丁(gabapentin)比较，本品的抗惊厥作用更强，不良反应更小，具有剂量低、服用次数少、兼具抗焦虑作用等优点，是加巴喷丁的换代产品，市场前景广阔。
[0003]普瑞巴林是手性化合物，它的S型异构体具有药理活性。目前的合成工艺之一是(+ ) 一降麻黄碱为手性助剂进行不对称合成，条件苛刻，成本高；合成工艺之二是以丙二酸二乙酯和异戊醛为起始原料，需要使用剧毒的氰化钾；合成工艺之三以异戊醛、氰乙酰胺或氰乙酸乙酯为原料，经过中间体3 —异丁基戊二酸，最后得到目标物，路线较长，操作复杂，对其工艺进行了改进，但总收率较低，仅为61 %。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于:提供一种普瑞巴林的合成工艺。
[0005]本发明通过以下技术方案实现:一种普瑞巴林的合成工艺，包括以下步骤:
(1)合成5-甲基-2-己烯酸；
(2)合成5-甲基-2-己烯酸乙酯；
(3)合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯；
(4)合成5-甲基-3-氨甲基己酸己酯；
(5)合成5-甲基-3-氨甲基己酸。
[0006]进一步地，所述步骤(I )5-甲基-2-己酸的合成方法为，取30g丙二酸溶解在50ml无水吡啶中，冰盐水水浴冷却至0°c，将28ml新蒸的异戊醛在强烈搅拌下慢慢加入上述溶液中，30min滴加完毕，形成黄色浆状物。移去冰盐水浴，反应混合物自然身至室温，继续搅拌12h，通过TLC监控反应。反应混合物变为无色澄清溶液，加热至60°C，保持5h，有C02气体慢慢释放，升温至90°C，持续2h，待C02释放完毕，将反应混合物倒入10ml水中，分出上层有机相，溶于10ml乙酸乙酯中。有机相用140ml6.0mol/1盐酸溶液和10ml水洗涤，加无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪蒸除乙酸乙酯，残留物精馏，收集82°C，133pa馏分。
[0007]进一步地，所述步骤(2)中合成5-甲基-2-己烯酸乙酯的方法为:在100 ml三口瓶中，加入19 g化合物4、35 mL乙醇、0.7 mL浓硫酸，回流过夜，加入120ml水，用乙醚萃取，合并的乙醚溶液分别用饱和的碳酸氢钠溶液、水洗涤，加无水Na2S04干燥。
[0008]进一步地，所述步骤(3)合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯的方法为:在带有磁力搅拌子的50 mL圆底烧瓶中，加入5 g化合物5、9 ml硝基甲烷、0.8 mLl，1，3，3-四甲基胍，反应混合物于室温下搅拌15 h，TLC监测反应完全，真空脱除溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，收集Rf0.26部分，真空脱除溶剂。
[0009]进一步地，所述步骤(4)合成5-甲基-3-氨甲基己酸己酯的方法为:5 g化合物6溶解在80 mL冰醋酸中，加入0.5 g质量分数为10%的Pd-C，在真空下用氮气置换反应液中的空气，连续3次，然后连接上氢气球，室温下搅拌12 h，TLC监控反应完全，反应混合物通过硅藻土过滤，除去Pd — C催化剂，浓缩滤液，得黄褐色液体。
[0010]进一步地，所述步骤(5)合成5-甲基-3-氨甲基己酸的方法为:向上步制得的化合物7中加入6 mol/L的盐酸80 mL，加热回流4 h，真空脱水，80 g离子交换树脂柱(Dowex50WX8)，先用水洗脱，至流出液的pH为7.0，再用0.5 moll-1-l的氨水洗脱出所要产物。
[0011]本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果:
本发明合成路线由异戊醛与丙二酸缩合，酯化，在四甲基胍催化下，与硝基甲烷进行Michael加成，采用质量分数为10%的钯一炭作催化剂在冰醋酸中还原氢化，不经分离，直接在盐酸溶液中水解得到外消旋体(±) — 1，拆分得(S) — I。此方法原易得，反应步骤少，工艺条件温和，总收率为在现有技术基础上有很大的提高。
【具体实施方式】
[0012]下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
[0013]实施例1:
合成5-甲基-2-己烯酸:取30g丙二酸溶解在50ml无水吡啶中，冰盐水水浴冷却至(TC，将28ml新蒸的异戊醛在强烈搅拌下慢慢加入上述溶液中，30min滴加完毕，形成黄色浆状物。移去冰盐水浴，反应混合物自然身至室温，继续搅拌12h，通过TLC监控反应。反应混合物变为无色澄清溶液，加热至60°C，保持5h，有C02气体慢慢释放，升温至90°C，持续2h，待C02释放完毕，将反应混合物倒入10ml水中，分出上层有机相，溶于10ml乙酸乙酯中。有机相用140ml6.0mol/1盐酸溶液和10ml水洗涤，加无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪蒸除乙酸乙酯，残留物精馏，收集82°C，133pa馏分，得27.84 g化合物4，收率83.0%。
[0014]合成5-甲基-2-己烯酸乙酯:在100 ml三口瓶中，加入19 g化合物4、35 mL乙醇、0.7 mL浓硫酸，回流过夜，加入120ml水，用乙醚萃取，合并的乙醚溶液分别用饱和的碳酸氢钠溶液、水洗涤，加无水Na2SO4干燥。精馏，收集90-93°C，933pa馏分，得到无色液体5，21.25g，收率 92.0%。
[0015]合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯:在带有磁力搅拌子的50 mL圆底烧瓶中，加入5g化合物5、9 ml硝基甲烷、0.8 mLl，l，3，3-四甲基胍，反应混合物于室温下搅拌15 h，TLC监测反应完全，真空脱除溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，收集Rf0.26部分，真空脱除溶剂。得无色液体(6)6.40 g，收率92.2%。
[0016]合成5-甲基-3-氨甲基己酸己酯:5 g化合物6溶解在80 mL冰醋酸中，加入0.5g质量分数为10%的Pd-C，在真空下用氮气置换反应液中的空气，连续3次，然后连接上氢气球，室温下搅拌12 h，TLC监控反应完全，反应混合物通过硅藻土过滤，除去Pd-C催化剂，浓缩滤液，得黄褐色液体。
[0017]合成5-甲基-3-氨甲基己酸:向上步制得的化合物7中加入6 mol/L的盐酸80mL，加热回流4 h，真空脱水，80 g离子交换树脂柱(Dowex 50WX8)，先用水洗脱，至流出液的pH为7.0，再用0.5 moll/1的氨水洗脱出所要产物，洗脱液经真空脱水。得白色块状固体。加入乙醚研磨此固体，过滤，30°C下真空干燥，得到白色粉末2.93 g，收率80.1%。
[0018]以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.一种普瑞巴林的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤: (1)合成5-甲基-2-己烯酸； (2)合成5-甲基-2-己烯酸乙酯； (3)合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯； (4)合成5-甲基-3-氨甲基己酸己酯； (5)合成5-甲基-3-氨甲基己酸。2.根据权利要求1所述的一种普瑞巴林的合成工艺，其特征在于:所述步骤(I)5-甲基-2-己酸的合成方法为，取30g丙二酸溶解在50ml无水吡啶中，冰盐水水浴冷却至0°C，将28ml新蒸的异戊醛在强烈搅拌下慢慢加入上述溶液中，30min滴加完毕，形成黄色浆状物，移去冰盐水浴，反应混合物自然身至室温，继续搅拌12h，通过TLC监控反应，反应混合物变为无色澄清溶液，加热至60°C，保持5h，有C02气体慢慢释放，升温至90°C，持续2h，待C02释放完毕，将反应混合物倒入10ml水中，分出上层有机相，溶于10ml乙酸乙酯中，有机相用140ml6.0mol/1盐酸溶液和10ml水洗涤，加无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪蒸除乙酸乙酯，残留物精馏，收集82°C，133pa馏分。3.根据权利要求2所述的一种普瑞巴林的合成工艺，其特征在于:所述步骤(2)中合成5-甲基-2-己烯酸乙酯的方法为:在100 ml三口瓶中，加入19 g化合物4、35 mL乙醇、0.7 mL浓硫酸，回流过夜，加入120ml水，用乙醚萃取，合并的乙醚溶液分别用饱和的碳酸氢钠溶液、水洗涤，加无水Na2S04干燥。4.根据权利要求2所述的一种普瑞巴林的合成工艺，其特征在于:所述步骤(3)合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯的方法为:在带有磁力搅拌子的50 mL圆底烧瓶中，加入5 g化合物5、9 ml硝基甲烷、0.8 mLl，l，3，3-四甲基胍，反应混合物于室温下搅拌15 h，TLC监测反应完全，真空脱除溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，收集Rf0.26部分，真空脱除溶剂。5.根据权利要求2所述的一种普瑞巴林的合成工艺，其特征在于:所述步骤(4)合成5-甲基-3-氨甲基己酸己酯的方法为:5 g化合物6溶解在80 mL冰醋酸中，加入0.5 g质量分数为10 %的Pd-C，在真空下用氮气置换反应液中的空气，连续3次，然后连接上氢气球，室温下搅拌12 h，TLC监控反应完全，反应混合物通过硅藻土过滤，除去Pd — C催化剂，浓缩滤液，得黄褐色液体。6.根据权利要求2所述的一种普瑞巴林的合成工艺，其特征在于:所述步骤(5)合成5-甲基-3-氨甲基己酸的方法为:向上步制得的化合物7中加入6 mol/L的盐酸80 mL，加热回流4 h，真空脱水，80 g离子交换树脂柱(Dowex 50WX8)，先用水洗脱，至流出液的pH为7.0，再用0.5 moll.1-1的氨水洗脱出所要产物。
【专利摘要】本发明公开了一种普瑞巴林的合成工艺，本发明合成路线由异戊醛与丙二酸缩合，酯化，在四甲基胍催化下，与硝基甲烷进行Michael加成，采用质量分数为10％的钯一炭作催化剂在冰醋酸中还原氢化，不经分离，直接在盐酸溶液中水解得到外消旋体(±)—1，拆分得(S)—1。此方法原易得，反应步骤少，工艺条件温和，总收率为在现有技术基础上有很大的提高。
【IPC分类】C07C229/08, C07C227/20
【公开号】CN105130832
【申请号】CN201510602324
【发明人】何金蓉
【申请人】成都艾比科生物科技有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年9月21日