生物降解性材料的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种生物降解性材料。
【背景技术】
[0002]作为支架、骨固定构件等应用于生物体中的理想的构件，正在研究以生物降解性的聚合物作为基材的生物体材料。
[0003]例如，专利文献1中，记载有一种血管用支架，其由将L一体的光学纯度设为给定的范围、且将重均分子量设为给定的范围的聚乳酸(PLLA)形成，在植入生物体内后，在生物体内被分解而消失。
[0004]然而，在将此种生物降解性的聚酯应用于生物体中的情况下，聚酯在体内被分解时会产生显示酸性的分解产物，可能引起炎症，该情况被当作问题。
[0005]针对此种问题，专利文献2中，记载有一种支架，其不仅含有作为生物降解性聚合物的聚乳酸，而且还含有用氢氧化钙等碱性无机材料处理了的磷酸钙(例如羟磷灰石等)，从而可以将酸性的生物降解性聚合物分解产物中和。
[0006]现有技术文献
[0007]专利文献
[0008]专利文献1:日本特开2011 - 031064号公报
[0009]专利文献2:日本特开2007 - 313009号公报
[0010]然而，专利文献2中记载的支架除了未必可以说充分的机械强度以外，还有中和聚酯分解产物的酸性成分的效果不充分的情况，因而会有无法充分地抑制生物体内的炎症的情况。
【发明内容】
[0011]发明所要解决的问题
[0012]因而，本发明的目的在于，提供一种生物降解性材料，其不仅具有还考虑了在生物体内的利用的充分的机械强度，并且可以抑制由生物降解性聚合物的酸性分解产物造成的pH变化。
[0013]用于解决问题的方法
[0014]本发明人等进行了深入研究，结果发现，在配合有生物降解性的聚合物和磷酸钙的生物降解性材料中，通过将磷酸钙设为特定的粒径，就可以长时间地抑制因聚合物被分解而造成的酸性成分的扩散，可以获得具有足够的机械强度的生物降解性材料，从而完成了本发明。即，本发明具有下述构成。
[0015]本发明提供一种生物降解性材料，是含有聚酯的生物降解性材料，其特征在于，含有平均粒径为10?lOOOnm的磷酸钙粒子。此处，磷酸钙粒子的平均粒径也可以是10?500nm。另外，磷酸钙也可以是羟磷灰石。此外，磷酸钙粒子也可以是烧成体。另外，磷酸钙粒子的含量以所述材料的总质量作为基准，可以是0.1?50质量％。此外，该生物降解性材料也可以是体内留置型生物体材料用。
[0016]发明效果
[0017]可以提供如下的生物降解性材料，S卩，不仅具有还考虑了在生物体内的利用的充分的机械强度，而且可以抑制由生物降解性聚合物的酸性分解产物造成的pH变化。
【附图说明】
[0018]图1是表示实施例及比较例的膜的重量的经时变化的图。
[0019]图2是实施例及比较例的膜的表面性状的SEM照片。
[0020]图3是表示将实施例及比较例的各样品浸渍在磷酸缓冲生理盐水(PBS)中并在37°C下静置后测定出回收的PLGA膜的重均分子量的结果的图。
[0021]图4是表示将实施例及比较例的各样品浸渍在生理盐水中并在37°C下静置后测定出所得的溶液的pH的结果的图。
【具体实施方式】
[0022]本实施方式的生物降解性材料是将特定粒径的磷酸钙配合在生物降解性聚酯基材中的材料。以下，对本实施方式的生物降解性材料的构成成分、组成、物性、制造方法及用途进行详述。而且，本实施方式是一个例子，对于在技术方案的范围中记载的发明的范围内本领域技术人员可以想到的其他方式或各种变更例，也属于本发明的技术范围。
[0023]《生物降解性材料的构成成分》
[0024]对本实施方式的生物降解性材料的构成成分进行说明。本实施方式的生物降解性材料是以生物降解性聚酯作为基材、在该基材中混入了羟磷灰石粒子的材料。以下，对作为本实施方式的生物降解性材料的原材料的聚酯(聚酯基材)及磷酸钙粒子进行说明。
[0025]<聚酯基材>
[0026]本实施方式的生物降解性材料以聚酯作为基材。通过将该聚酯设为生物降解性的聚酯，在将此种材料应用于例如生物体内的情况下，随着长年在体内被分解，最终将不会残留于体内(不会作为异物残留于体内)。此处，所谓生物降解性聚酯，可以例示出以脂肪族二羧酸和脂肪族二醇作为主成分缩聚而得的脂肪族聚酯、将环状内酯类开环聚合而得的脂肪族聚酯、合成系脂肪族聚酯、在菌体内被生物合成的脂肪族聚酯等结晶性树脂等。作为脂肪族聚酯树脂，例如可以例示出聚草酸酯、聚琥珀酸酯、聚羟基丁酸、聚二乙醇酸丁二醇酯、聚己内酯、聚二氧六环酮(术y 9才年寸乂 y )、例如乳酸、苹果酸或乙醇酸等含氧酸的聚合物或它们的共聚物等羟基羧酸系脂肪族聚酯树脂等。其中，从成形性、耐热性、抗冲击性及生物降解性等方面考虑，优选羟基羧酸系脂肪族聚酯树脂(特别是聚乳酸)。
[0027]<磷酸钙粒子>
[0028]下面，对本实施方式的生物降解性材料中所用的磷酸钙粒子的种类、作为优选方式的烧成体、粒径、制造方法进行说明。
[0029](种类)
[0030]磷酸钙为由钙离子和磷酸根离子构成的盐，具体而言，可以例示出磷酸一钙、磷酸二钙、磷酸三钙U —磷酸三钙或β —磷酸三钙)、磷酸四钙、磷酸八钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、羟磷灰石(HAp)、氟磷灰石(FAp)、碳酸磷灰石(CAp)、银磷灰石(AgHAp)等。它们当中，通过将磷酸钙粒子设为羟磷灰石粒子，可以提高酸中和能力，因此特别合适。而且，此处所说的轻磷灰石(HAp:Hydroxyapatite)，是指以化学式Ca1() (P04) 6 (OH) 2表示的碱性的磷酸钙。
[0031](烧成体)
[0032]作为磷酸钙粒子，适合使用被烧成了的磷酸钙粒子(以下称作烧成磷酸钙粒子等。)。通过对磷酸钙粒子进行烧成(例如在800°C下1小时)，粒子的结晶性就会提高，并且多个一次粒子的凝聚体因热而熔接，成为更加牢固且稳定的粒子。而且，对于磷酸钙粒子是否被烧成，可以根据该粒子的结晶性的程度进行判断。磷酸钙粒子的结晶性的程度可以利用X射线衍射法(XRD)测定，表示各结晶面的峰的半值宽度越窄，则可以说结晶性越高。例如，在磷酸钙为羟磷灰石的情况下，本方式的所谓烧成羟磷灰石粒子，是指d = 2.814时的半值宽度为0.8以下(适合为0.5以下)的高结晶性的羟磷灰石粒子。
[0033]磷酸钙粒子因被烧成而成为更加牢固且稳定的粒子。因而，烧成磷酸钙粒子在与酸性成分的中和反应中在平稳地溶解的同时还会发挥所需的酸中和能力，并且在利用酸性成分将粒子溶解时粒子也很难崩溃，因此可以更长时间地发挥酸中和能力。
[0034](粒径)
[0035]本实施方式的生物降解性材料中所用的磷酸钙粒子的粒径为10nm以上lOOOnm以下。在将本实施方式的生物降解性材料应用于生物体内的情况下，随着聚酯基材的分解，一部分的磷酸钙粒子从聚酯基材中脱落，被向生物体内放出。此处，在使磷酸钙粒子的粒径小于10nm的情况下，向生物体内放出的磷酸钙粒子因磷酸钙粒子过小，而有可能很容易地透过生物体的血管内皮细胞间的间隙(一般认为是15?20nm。)并扩散。与之相反，通过使磷酸钙粒子的粒径为10nm以上(与存在于血管内皮细胞间的间隙的大小接近或在其以上的粒径)，则难以进行穿过血管内皮细胞间的间隙的磷酸钙粒子的扩散(换言之，磷酸钙粒子容易存留在因聚酯基材分解而产生的酸性成分的存在区域)。由此，配合存在于聚酯基材内部(或表面)的磷酸钙粒子，可以使从聚酯基材中放出的磷酸钙粒子也作为酸中和成分参与。另一方面，在使磷酸钙粒子的粒径大于lOOOnm的情况下，磷酸钙粒子在分散于聚酯基材中时，可以成为该聚酯基材中的缺陷，因此生物降解性材料的机械强度可能被大幅度降低。另外，在磷酸钙粒径过大的情况下，磷酸钙粒子容易从聚酯基材中脱落，对因聚酯基材分解而产生的酸性成分的中和能力降低(不能保持生物降解性材料整体的pH稳定性)。为了进一步提高此种效果，即，在充分地发挥磷酸钙粒子的功能的同时，防止分解性材料的机械强度的降低，磷酸钙粒子的粒径更适合为10nm以上且为500nm以下。
[0036]此外认为，在磷酸钙粒子的粒径大的情况下(例如使粒径为lOOOnm以上的情况下)，在聚合物被分解时，在全部粒子因酸的中和而被消耗前，容易保持粒子形状不变地从聚酯基材中脱落(在因酸的中和而被消耗前，从聚酯基材中脱落的粒子变多)。此外认为，在像这样粒径大的粒子从聚酯基材中脱落时，表面性状(例如裂纹或孔洞等的存在量)根据形成于该脱落部位的孔等而大幅度变化。也可以预计到，像这样，在磷酸钙粒子的粒径大的情况下，在聚合物被分解时，生物降解性材料的性状(生物降解性材料的重量、特别是生物降解性材料的表面性状等)容易变化，容易在与该生物降解性材料接触的部位的血流中产生紊流(容易扰乱血流)。
[0037]而且，本实施方式的生物降解性材料中所用的磷酸钙粒子的所谓粒径，是指利用以下的方法得到的数值。在拍摄磷酸钙粒子而得的SEM图像中，在粒子上引出其两端位于粒子的外周上的2条线段。此时，一方的线段设为其长度为最大的线段。此外，在该线段的中点，相互正交地引出另一方的线段。将像这样引出的2条线段中的短的一方的线段的长度设为短径，将长的一方的线段的长度设为长径。继而，求出从长径大的粒子中依次选择的150个粒子中的该长径的平均值，作为粒径。
[0038](制造方法)
[0039]作为本实施方式的磷酸钙粒子，只要使用以一般的磷酸钙粒子的制造方法制造的磷酸钙粒子即可。可以举出溶液法(湿式法)、干式法或热水法等，特别是在工业上大量生产时，使用溶液法(湿式法)。所谓溶液法(湿式法)，是通过在中性或碱性的水溶液中使钙离子与磷酸根离子反应而合成的方法，有借助中和反应的粒子、使钙盐与磷酸盐反应的粒子。另外，也可以对一次粒子进行烧成等，形成使粒子凝聚的粒径更大的粒子，或形成更加致