乙酰左卡尼汀结晶化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种的己醜左卡尼汀水合物，特别是一水合物及 其晶型。
【背景技术】
[0002]左卡尼汀化-carnitine)，又称左旋肉碱或k肉碱，是一种促使脂肪转化为能量 的类氨基酸，主要生理功hew能是促进脂肪转化成能量，服用左卡尼汀能够在减少身体脂 肪、降低体重的同时，不减少水分和肌肉，在2003年被国际肥胖健康组织认定为最安全无 副作用的减肥营养补充品。
[0003] 己醜左卡尼汀是左卡尼汀的前体化合物，在体内可W讲解成为左卡尼汀，所W发 挥着和左卡尼汀相同的作用。此外，己醜左旋肉碱还具有神经保护与神经促进功能、增强男 性生殖功能、提高免疫等功能。己醜左卡尼汀单体是一种内盐，结构如下所示：
[0004]
[0005] 意大利Sigma-Tau公司开发的己醜左卡尼汀药物与1986年上市，用于治疗中枢神 经系统疾病、代谢性基本、痴呆等疾病。
[0006] 文献Helvetica Chimica Acta, 1987, 2085-2064, W及CN102557972A等报道了氯 化己醜左卡尼汀的H种不同晶型。
[0007] 文献己醜-L-肉毒碱的合成（沈阳化工学院学报，1995. 3,第9卷第1期，78-80) 公开了将心肉毒碱经醜化反应制得己醜左卡尼汀，然后用甲醇和丙丽进行重结晶制备己 醜左卡尼汀的方法，所得产品烙点在180~isrc。文献直接醜化法合成己醜-k肉碱（沈 阳化工学院学报，2006. 6,第20卷第2期，154-156)公开了经直接醜化制得己醜左卡尼汀， 将其兀余异丙醇，加热，然后冷却结晶得到己醜左卡尼汀的复方，所得产品烙点为180~ isrc。
[0008] 目前未见有己醜左卡尼汀内盐水合物或其晶型的报道。
【发明内容】
[0009] 在本发明的一方面，提供了己醜左卡尼汀水合物，进一步地，为己醜左卡尼汀一水 合物。
[0010] 本发明中所述己醜左卡尼汀为己醜左卡尼汀单体，即己醜左卡尼汀内盐，其结构 为：
[0011]
[0012] 本发明中所述己醜左卡尼汀水合物即为己醜左卡尼汀内盐水合物，结构式如下：
[0013]
[0014] X表示己醜左卡尼汀水合物中含水分子数。其中X为1时，所述己醜左卡尼汀水合 物是己醜左卡尼汀一水合物。
[0015] 在本发明的另一方面，提供了一种己醜左卡尼汀结晶化合物，其为己醜左卡 尼汀一水合物，所述晶型的PX畑图谱在20为11.76 + 0. 2,14. 97 + 0. 2,15. 46 + 0. 2， 18. 04 + 0. 2,20. 92 + 0. 2,23. 47 + 0. 2处有特征峰。进一步地，所述晶型的PX畑图谱还 在 20 为 10. 78 + 0. 2,11.44 + 0. 2,14. 47 + 0. 2,19. 02 + 0. 2,19. 19 + 0. 2,20. 19 + 0. 2， 21. 50 + 0. 2,22. 84 + 0. 2,23. 75 + 0. 2,25. 15 + 0. 2,26. 01 + 0. 2,26. 32, +0. 2, 29. 64 + 0. 2,31. 03 + 0. 2,32. 19 + 0. 2,33. 40 + 0. 2 处有特征峰。
[0016] 在本发明的另一方面，提供了一种己醜左卡尼汀一水合物及其晶型的制备方法， 包括将己醜左卡尼汀内盐溶于水形成一水络合物，再进行结晶得到。
[0017] 进一步地，所述制备方法包括将己醜左卡尼汀内盐溶于水，经真空浓缩，然后溶解 于良溶剂，再加入不良溶剂进行析晶，经干燥得到。
[0018] 优选地，所述己醜左卡尼汀内盐溶于水的温度在-1(TC~5(TC，更优选为0~ 40°C，进一步优选为20~35°C。
[0019] 优选地，所述真空浓缩步骤中，温度为0~IOOC，更优选为20~6(TC，进一步优 选为30~40°C。
[0020] 所述良溶剂是指易于将己醜左卡尼汀内盐溶解的溶剂，优选为醇类溶剂。所述醇 类优选为Cl~巧的醇，如甲醇、己醇、异丙醇等。更优选地，所述良溶剂为己醇。所述良溶剂 与己醜左卡尼汀的体积质量比的0.1~10:1，优选0.3~2:1，更优选0.8~1.2:1。
[0021] 所述不良溶剂是指不易溶解己醜左卡尼汀内盐的溶剂，优选为非质子溶剂。所述 非质子溶剂包括但不限于丙丽、己腊、环己焼等，最优选为内丽。所述不良溶剂的用量优选 为良溶剂体积的0. 5~200倍，优选1~50倍，更优选5~10倍。
[0022] 所述干燥优选为真空干燥，优选在20-4(TC下进行。
【附图说明】
[002引图1为实施例1制备的己醜左卡尼汀一水合物的PX畑图；
[0024] 图2为实施例1制备的己醜左卡尼汀一水合物的DSC图；
[00巧]图3为实施例1制备的己醜左卡尼汀一水合物的TG图。
【具体实施方式】
[0026] 为了使本领域技术人员可W更好地理解本发明，W下通过具体实施例对本发明技 术方案进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是 对本
【发明内容】
的限制。
[0027] 实施例1 :
[002引将化g己醜左卡尼汀内盐溶于IL纯水中，室温揽拌IOmin后，将此溶液在4(TC下 浓缩至固体。将此固体加入到IL己醇中，室温揽拌至完全溶解，滤纸过滤掉少量不溶物后， 在剧烈揽拌下加入化丙丽。加完后揽拌均匀，静置化后，快速抽滤。抽滤得白色固体放置 于真空干燥箱内在4(TC下真空干燥，得白色晶体800g。
[002引所得白色晶体PXRD图谱如图1所示，其DSC图谱如图2所示，TG图谱如图3所示， 所得白色晶体在57.6°C~88. 38C处有8. 35%的失重，可见所得白色晶体为含一个结晶水 分子的一下卡尼汀，即所得白色晶体为己醜左卡尼汀一水合物。
[0030]HNMR点 60 (IH)，3. 85 (IH)，3. 61 (IH)，3. 20 巧H)，2. 64 (IH)，2. 51 (IH)，2. 14 (3H)。 [00引]实施例2;
[0032] 将化g己醜左卡尼汀内盐溶于1.化纯水中，室温揽拌IOmin后，将此溶液在30°C 下浓缩至固体。将此固体加入到1.化异丙醇中，室温揽拌至完全溶解，滤纸过滤掉少量不 溶物后，在剧烈揽拌下加入化己腊。加完后揽拌均匀，静置化后，快速抽滤。抽滤得白色 固体放置于真空干燥箱内在3(TC下真空干燥，得白色晶体810g。
[0033] 所得白色晶体的PX畑、DSC、TG图谱与实施例1中图谱基本一致。
[0034] 实施例3 :
[003引将化g己醜左卡尼汀内盐溶于IL纯水中，室温揽拌IOmin后，将此溶液在40°C下 浓缩至固体。将此固体加入到0.化己醇中，室温揽拌至完全溶解，滤纸过滤掉少量不溶物 后，在剧烈揽拌下加入化环己焼。加完后揽拌均匀，静置化后，快速抽滤。抽滤得白色固 体放置于真空干燥箱内在2(TC下真空干燥，得白色晶体796g。
[0036] 所得白色晶体的PX畑、DSC、TG图谱与实施例1中图谱基本一致。
【主权项】
1. 乙酰左卡尼汀水合物，所述乙酰左卡尼汀结构式如下：X表示乙酰左卡尼汀水合物中含水分子数。2. 如权利要求1所述的乙酰左卡尼汀水合物，其特征在于，其为一水合物。3. 乙酰左卡尼汀结晶化合物，其特征在于，其为结晶乙酰左卡尼汀一水合物，结构式如 下： 其中X为1。4. 如权利要求3所述的乙酰左卡尼汀结晶化合物，其特征在于，所述结晶化合物 的 PXRD 图谱在 2 Θ 为 11. 76±0· 2,14. 97±0· 2,15. 46±0· 2,18. 04±0· 2,20· 92±0· 2， 23. 47 ±0. 2处有特征峰。5. 如权利要求4所述的乙酰左卡尼汀结晶化合物，其特征在于，所述结晶化合物的 PXRD 图谱还在 2 Θ 为 10. 78±0· 2,11. 44±0· 2,14. 47±0· 2,19. 02±0· 2,19. 19±0· 2， 20. 19±0. 2,21. 50±0. 2,22. 84±0. 2,23. 75±0. 2,25. 15±0. 2,26. 01 ±0. 2,26. 32， ±0. 2,29· 64±0· 2,31· 03±0· 2,32· 19±0· 2,33· 40±0· 2 处有特征峰。6. -种权利要求1-5任一项所述的乙酰左卡尼汀结晶化合物的制备方法，包括将乙酰 左卡尼汀内盐溶于水，经真空浓缩，然后溶解于良溶剂，再加入不良溶剂进行析晶，经干燥 得到。7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述乙酰左卡尼汀内盐溶于水的温度 在-10°C~50°C，更优选为0~40°C，进一步优选为20~35°C。8. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述真空浓缩步骤中，温度为0~ l〇〇°C，更优选为20~60°C，进一步优选为30~40°C。9. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述良溶剂为醇类溶剂，优选为C1~ C5的醇，更优选为甲醇、乙醇或异丙醇；所述良溶剂与乙酰左卡尼汀的体积质量比的0. 1~ 10 : 1，优选0.3~2 : 1，更优选0.8~1.2 : 1;所述不良溶剂为非质子溶剂，优选为丙 酮、乙腈或环己烷；所述不良溶剂的用量为良溶剂体积的0. 5~200倍，优选1~50倍，更 优选5~10倍。10. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述干燥为真空干燥，在20-40°C下进 行。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及一种的乙酰左卡尼汀水合物，特别是一水合物及其晶型和制备方法。本发明所提供的乙酰左卡尼汀一水合物及其晶型，在PXRD图谱中2θ在11.76±0.2，14.97±0.2，15.46±0.2，18.04±0.2，20.92±0.2，23.47±0.2处有特征峰。
【IPC分类】C07C227/30, C07C229/22
【公开号】CN105272867
【申请号】CN201410312235
【发明人】张健, 王润卿, 曹标, 俞蒋辉
【申请人】苏州朗科生物技术有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年6月27日