J. Kato, S. Shibuya, Synlett. 2 (2001) 287-291.
【发明内容】
[0035] 本发明的目的在于提供一种ct，ct-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，所述的合成 方法简便、高效且条件温和。
[0036] 本发明所涉及的ct，ct-二氟亚甲基膦内酯具有如下通式：
[0037]
[0038] 其中成环部分为单环或螺环，取代基R1为Η或烷基，推荐为H、C^(^的烷基；R2为 Η或烷基，推荐为Η、(；-(：5的烷基；或者Rf相连为C3-(：6亚烷基；X为Br或C1。
[0039] 本发明所合成的α，α--二氟亚甲基膦内酯包括单环或螺环结构的膦内酯，例如 实施例中制备的下列化合物：
[0040]
[0041] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0042] -种α，α_二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于：以α，α_二氟亚甲 基-β-联烯膦酸单酯（I)为原料，在卤化铜作用下发生分子内的关环反应，制备六元环 状的α，α-二氟亚甲基膦内酯（II)。
[0043] 本发明方法是以α，α-二氟亚甲基-联烯膦酸单酯I为原料，通过卤化铜参 与的分子内的关环反应高位置选择性地制备六元环状的膦内酯。反应过程如下式表示：
[0044]
[0045] 所述的α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸单酯具有如式I所示结构，取代基R1和 R2如前所述。其制备可参见文献[11'2° ]。
[0046] 所述的卤化铜为CuBr2SCuCl2。
[0047] 优选地，所述的方法中，联烯膦酸单酯与卤化铜的摩尔比为1:1-1:4,优选1:4 ;反 应优选在80°C进行。
[0048] 所述的关环反应在惰性气体气氛中进行。
[0049] 本发明方法合成的α，α-二氟亚甲基膦内酯可进一步采用柱层析的方法纯化。
[0050] 由于含有α，α-二氟亚甲基膦内酯是天然环磷酸酯的模拟物，许多具有生物活 性的分子中都含有环磷酸酯的结构单元，因此合成α，α-二氟亚甲基膦内酯具有重要的 现实意义。对于氯化铜参与的环化反应，以往用较弱的亲电试剂(：1 2或NCS得不到相应的 环化产物。另外产物分子中所含有的烯基溴和氯的结构可进一步发生金属催化下的偶联反 应，或发生脱乙基生成环膦酸单酯，通过这两个反应可将这一结构引入到其它活性分子中。 如申请人已经成功地将含氟膦内酯脱去乙基并将其与尿嘧啶核苷对接，所以利用本方法合 成的膦内酯有望成为一类重要的酶抑制剂。由于所用的原料为联烯膦酸单酯，因此从 理论上可能有五元环状和六元环状的产物生成，但本发明方法关环反应表现出良好的区域 的选择性，通过氟谱和TLC跟踪，反应过程中均没有五元环状的产物生成，只选择性地生成 六元环，且在成环过程中，环中的二氟亚甲基中的氟并未受到影响而脱去。而申请人尝试所 述的联烯在金属钯催化下的分子内的环化反应均有不同程度的脱氟，导致目标产率很低。 而直接用昂贵或毒性大的氟化试剂对六元环状的膦内酯进行选择性氟化得到α，α-二氟 亚甲基膦内酯是非常困难的。
[0051] 本发明提供一个高效、简单的合成α，α--二氟亚甲基膦内酯的方法，该方法简 便、条件温和、选择性好，产率高，目标物膦内酯的收率一般可达到41% -84%。
[0052] 下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施 方式为限，而是由权利要求加以限定。
【附图说明】
[0053] 图1为实施例1合成的化合物的氢谱。
[0054] 图2为实施例1合成的化合物的碳谱。
【具体实施方式】
[0055] 下面通过具体实施例对本发明所述的技术方案给予进一步详细的说明，但有必要 指出以下实施例只用于对
【发明内容】
的描述，并不构成对本发明保护范围的限制。
[0056] 根据本发明的α，α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，以α，α-二氟亚甲 基-联烯膦酸单酯为原料，在卤化铜参与下发生分子内的关环反应，制备六元环状的 α，α-二氟亚甲基膦内酯。所述的环化反应在惰性气体气氛中进行，如在N2SAr气保护 下，在反应瓶中加入α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸单乙酯，卤化铜（CuBr2SCuCl2)和溶 剂（如DMA)。联烯膦酸单乙酯与卤化亚铜的摩尔比为1:4,反应在80°C进行，薄层色谱（Thin LayerChromatography，TLC)跟踪反应；反应结束后加溶剂稀释，洗涤，干燥，过滤，旋转蒸 发除去溶剂后得粗品膦内酯，粗品可采用柱层析的方法精制得纯品。如采用柱层析，可用硅 胶作为固定相，所采用的展开剂为非极性溶剂和极性溶剂的混合溶剂，如石油醚-乙酸乙 酯，正己烷-乙酸乙酯等混合溶剂。其体积比为极性溶剂和非极性溶剂1:4-10，如：乙酸乙 酯：石油醚=1: 6。
[0057] 实施例1 :
[0058]N2保护下在反应管中加入CuCl2(1. 2mmol)，0·3mmol4, 4-二甲基-1，1-二氟亚甲 基-2, 3-联烯膦酸单乙酯，3mLDMA，搅拌升温至80°C，TLC监测至反应结束，加入10mL水 淬灭反应，乙酸乙酯萃取（5mLX3)，合并有机相后，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓 缩，石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂柱层析分离得产物，其结构式如下式；收率84%。
[0059]
[0060] 5-chlor〇-2-ethoxy-3, 3-difluoro-6, 6-dimethyl-3, 6-dihydr〇-2H-l, 2-〇xapho sphinine 2-〇xide
[0061] 白色固体；1H-NMR(400MHz，CDC13) :δ6. 14-6. 05(m，1H)，4. 42-4. 34(m，2H)，1. 76( s，3H)，1.69(s，3H)，1.43(t，J= 7.2Hz，3H) ;19F-NMR(376MHz，CDCl3):S-l〇3.1(Abdd，JFF =317. 3Hz，JPF= 94. 0Hz，JHF= 9. 8, 9. 4, 8. 3Hz) ; 31P-NMR(162MHz，CDC13) :δ-2. 26t〇-3 ? 48(m) ;13C-NMR(100MHz，CDC13) :δ146. 8(td，JcP= 3. 6Hz，JcF= 12. 4Hz)，120. 2(td，JcP =12.4Hz，JCF= 27.5Hz) ,111.0 (td，JCP= 200.6Hz，JCF= 252.6Hz) ,87.4 (d，JCP = 8. 3Hz), 65. 8(d,JcP= 6. 0Hz), 27. 8, 27. 7, 16. 4 (d,JcP= 6.0Hz) ；IR(KBr) 3045, 2996, 16 44, 1301, 1055, 1005, 759, 731cmSHRMScalcdforC8H12ClF203PNa(M+Na+) 283. 0073,Found 283.0069。
[0062] 实施例2 :
[0063]N2保护下在反应管中加入CuBr2 (1. 2mmol)，0·3mmol4, 4-二甲基-1, 1-二氟亚甲 基-2, 3-联烯膦酸单乙酯，3mLDMA，搅拌升温至80°C，TLC监测至反应结束，加入10mL水 淬灭反应，乙酸乙酯萃取（5mLX3)，合并有机相后，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓 缩，石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂柱层析分离分离得产物，其结构式如下式；收率69%。
[0064]
[0065] 5-brom〇-2-ethoxy-3, 3-difluoro-6, 6-dimethyl-3, 6-dihydr〇-2H-l, 2-〇xaphos phinine 2-〇xide
[0066]黄色油状液体；1!1-匪1?(4001抱，〇)(：13):5 6.36-6.25(111，1!1)，4.41-4.32(111，2!1)，1· 78 (s，3H)，L70 (s，3H)，L40 (t，J= 7. 2Hz，3H) ;19F-NMR(376MHz，CDC13) :δ-104. 52 (ABdd， JFF= 316. 6Hz，JpF= 93. 0Hz，JHF= 10. 7, 9. 2, 8. 2, 7. 6Hz)。
[0067] 实施例3:
[0068]N2保护下在反应管中加入CuCl2(1. 2mmol)，0·3mmol3-亚环己基-1，1-二氟亚甲 基-2, 3-联烯膦酸单乙酯，3mLDMA，搅拌升温至80°C，TLC监测至反应结束，加入10mL水 淬灭反应，乙酸乙酯萃取（5mLX3)，合并有机相后，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓 缩，石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂柱层析分离得产物，其结构式如下式；收率85%。
[0069]
[0070] 5-chlor〇-2_ethoxy-3, 3-difluor〇-l_oxa-2-phosphaspiro[5. 5]undec-4-ene 2-〇xide
[0071 ]黄色油状液体；1H-NMR(400MHz,CDC13) :δ6· 08-6. 00 (m, 1H)，4· 36-4. 30 (m, 2H)，2 ? 07-1. 60(m，10H), 1. 44(t，J= 6. 8Hz，3H) ;19F-NMR(376MHz，CDC13) :δ-102. 7(ABdd，JF-F =317. 3, 318. 1Hz，JP-F= 94. 0, 102. 1Hz，JH-F= 10. 9, 9. 8, 9. 4, 8. 3Hz) ;31P-NMR(162MHz ，CDC13) :δ-2. 29t〇-3. 49(m) ;13C-NMR(100MHz，CDC13) :δ147. 1 (td，JC-F= 12. 4Hz，JC-P =3. 6Hz)，120. 6 (td,JC-F= 28. 1Hz,JC-P= 12. 3Hz)，110. 9 (td,JC-F= 252. 0Hz,JC-P= 201. 2Hz)，89. 3 (d,JC-P= 8. 8Hz)，65. 7 (d,JC-P= 6. 3Hz)，34. 2 (d,JC-P= 7. 3Hz)，24. 1，2 0· 4, 20. 3, 16. 4 (d，JC-P= 5. 0Hz);IR(neat) 3036, 2940, 2868, 1638, 1450, 1302, 1161，809， 778, 719cm-l；HRMScalcdforCllH16ClF203PNa(M+Na+)323. 0386,Found323. 0394〇
【主权项】
1. 一种α，α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于：以α，α-二氟亚甲 基-β -联烯膦酸单酯为原料，在卤化铜作用下发生分子内的关环反应，制备六元环状的 α，α-二氟亚甲基膦内酯； 所述的α，α-二氟亚甲基膦内酯具有如下式所示结构，其中，取代基R1为H或烷基；R 2为H或烷基，或者R 1R2相连为亚烷基；X为Br或Cl。2. 根据权利要求1所述的α，α -二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于：所述的 取代基R1为H或C ^心的烷基；R 2为H或C ^C5的烷基，或者R 1R2相连为C 3-(：6亚烷基。3. 根据权利要求1所述的α，α -二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于：所述的 α，α -二氟亚甲基-β -联烯膦酸单酯具有如下式所示结构，其中，取代基R1为H或烷基；R 2为H或烷基，或者R 1R2相连为亚烷基。4. 根据权利要求1所述的α，α -二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于：所述的 卤化铜为CuBr2S CuCl 2。5. 根据权利要求1所述的α，α -二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于：所述的 方法中，联烯膦酸单酯与卤化铜的摩尔比为1:1-1: 4。6. 根据权利要求1所述的α，α -二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于：所述的 关环反应在惰性气体气氛中进行。7. 根据权利要求1所述的α，α -二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于：关环反 应制得的α，α-二氟亚甲基膦内酯进一步采用柱层析的方法纯化。
【专利摘要】本发明公开了一种α,α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于：以α,α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸单酯(Ⅰ)为原料，在卤化铜作用下发生分子内的关环反应，制备六元环状的α,α-二氟亚甲基膦内酯(Ⅱ)。本发明方法中关环反应表现出良好的区域的选择性，方法简便，条件温和，选择性好，产率高，目标物膦内酯的收率可达41％-84％。
【IPC分类】C07F9/6574
【公开号】CN105418685
【申请号】CN201510767733
【发明人】林云, 张俊松, 蔡湘
【申请人】南京师范大学
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年11月11日