肾上腺激素调节剂的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有肾上腺激素调节特性的化合物在以应激激素水平升高和/或雄激 素水平降低为特征的疾病状态中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 肾上腺中通过高度相关和受控的细胞色素P450酶生成类固醇。抑制醛固酮合酶或 细胞色素P450 11B2(CYP11B2)酶是降低过高的醛固酮水平的一种新型药理学方法。醛固酮 是主要在肾上腺中合成的盐皮质激素，其释放到循环中控制肾上皮中的钠钾平衡因而控制 体内水平衡和血压，并在心脏和肾脏的非上皮组织中控制细胞外基质形成和器官重建。醛 固酮合酶在肾上腺中介导11-脱氧皮质酮通过ll-β-羟基化向皮质酮的末端和限速转化、皮 质酮通过18-甲基羟基化向18-羟基-皮质酮转化、和最后18-羟基-皮质酮通过18-甲基氧化 向醛固酮转化。该酶的活性和表达主要受血管紧张素II、钾和促肾上腺皮质激素调节。这些 醛固酮合酶的调节物对醛固酮的作用和生理性昼夜节律敏感，因而产生内分泌反馈环。因 血内醛固酮过少状态引起的钠损失和血压降低诱发刺激肾素活性产生血管紧张素II。在血 内醛固酮过少状况下，钾被保留以替代损失的钠。最后，因糖皮质激素水平降低和昼夜节律 导致垂体产生促肾上腺皮质激素。因此，选择性抑制醛固酮合酶和醛固酮分泌减少被肾素 刺激和血管紧张素II产生以及钾保留抵消;血管紧张素II和钾水平上升是醛固酮合酶活性 的强效刺激物，因而也是醛固酮分泌的强效刺激物。醛固酮合酶抑制后醛固酮的昼夜节律 被弱化，但促肾上腺皮质激素水平未发生显著改变，因为糖皮质激素是促肾上腺皮质激素 分泌的主要调节物。皮质醇分泌的限速酶是将11-脱氧皮质醇转化成皮质醇的肾上腺酶11-β-羟化酶或细胞色素Ρ450llBl(CYPllBl)。皮质醇水平由下丘脑-垂体-肾上腺反馈环、通 过控制促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放进行控制。促肾上腺皮质激素在肾上腺中刺激早期 和晚期类固醇生成反应，该反应导致合成皮质醇以及脱氢表雄酮和雄烯二酮(见图1，肾上 腺类固醇生成图）。产生皮质醇的CYP11B1酶在氨基酸水平与产生醛固酮的CYP11B2酶显示 出95%的高序列同源性。因此，需要测试靶向醛固酮合酶以降低醛固酮分泌过多的化合物 的酶选择性。
【发明内容】
[0004]-方面，本发明提供一种在对象中治疗疾病或失调的方法，所述疾病或失调的特 征是应激激素水平升高和/或雄激素水平降低，所述方法包括给予该对象治疗有效量的式 (I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0005]另一方面，本发明提供一种治疗心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应 激综合征、库欣综合征或代谢综合征的方法，所述方法包括给予该对象治疗有效量的式(I) 化合物或其药学上可接受的盐。
[0006]另一方面，本发明提供式（I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在对象中 治疗疾病或失调的药物组合物中的用途，所述疾病或失调的特征是应激激素水平升高和/ 或雄激素水平降低。
[0007] 另一方面，本发明提供式（I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗对象的疾病或 失调中的用途，所述疾病或失调的特征是应激激素水平升高和/或雄激素水平降低。
[0008] 另一方面，本发明提供式（I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在对象中 治疗疾病或失调的药物组合物中的用途，所述疾病或失调选自心力衰竭、恶病质、急性冠状 动脉综合征、慢性应激综合征、库欣综合征或代谢综合征。
[0009] 另一方面，本发明提供式（I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗疾病或失调中 的用途，所述疾病或失调选自心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、库 欣综合征或代谢综合征。
[0010] 发明详述
[0011] 可用于本发明的化合物用下式（I)表示，或是其药学上可接受的盐：
[0012]
[0013] 式中，η是1或3;
[0014]R是氢或-C(0)N(Ra)(Rb)，其中RjPRb独立地是-(&-C4)烷基或-(Q-C4)烷基 _(C5-C7)芳基，其中RdPRb各自任选被-(&-C4)烷氧基取代；
[0015] 心上和办独立地是氢、卤素、氰基或-(C6-C1Q)芳基，其中所述-(C6-C1Q)芳基任选被 卤素取代，条件是Rl、R2和R3中不超过一个是氢;和
[0016] R4PR5 是氢。
[0017] 在一个实施方式中，式（I)化合物是4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-5_基]-3-氟代苄腈，如下式(II)所示。
[0018]
[0019] 本文所用术语"烷基"指完全饱和的支链或非支链烃部分。烷基优选包含1-6个碳 原子，更优选1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子。烷基的代表性例 子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异 戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2_二甲基戊基、2，3_二甲基戊基、正庚基、正辛基、正 壬基、正癸基等。
[0020] 本文所用术语"烷氧基"指烷基-0-，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的代表性例 子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环 丙氧基-、环己氧基-等。本文所用术语"低级烷氧基"指具有约1-7个，优选约1-4个碳的烷氧 基。
[0021] 术语"芳基"指单环或双环芳族烃基，其环部分中具有6-20个碳原子。芳基优选是 (C6-C1Q)芳基。非限制性例子包括苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，各自可任选被1-4个取代 基取代，所述取代基例如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(0) -〇-、 芳基-〇-、杂芳基-〇-、氛基、HS-、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氛基、駿基、烷基-〇_C(0)-、氛甲醜 基、烷基-s(0)-、磺酰基、磺酰胺基、杂环基等，其中R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基_、杂芳基_烷基 -等。
[0022] 另外，本文所用术语"芳基"指芳族取代基，它可以是单个芳环，或是稠合、共价连 接或连接到某共同基团如亚甲基或亚乙基部分的多个芳环。共同连接基团也可以是羰基 (例如苯甲酮中的羰基）、或是氧(例如二苯基醚中的氧）、或是氮(例如二苯胺中的氮）。
[0023] 本文所用术语"卤素"或"，指氟、氯、溴和碘。
[0024] 本文所用术语"药学上可接受的盐"指保留本发明化合物的生物学有效性和属性， 并且在生物学和其它性质上无不良作用的盐。在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与 其类似的基团，本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。药学上可接受的酸加成盐可以由无机 酸和有机酸形成。可生成盐的无机酸包括例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可生成盐 的有机酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒 石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接 受的碱加成盐可由无机碱和有机碱形成。可生成盐的无机碱包括例如，钠、钾、锂、铵、钙、 镁、铁、锌、铜、锰、铝等;特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可生成盐的有机碱包括例如，伯 胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然产生的取代胺），环胺，碱性离子交换树脂等，具体例如， 异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明的药学上可接受的盐可通过常规 化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。通常，此类盐可通过将这些化合物的游离酸 形式与化学计量量的合适碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或将 这些化合物的游离碱形式与化学计量量的合适酸反应制得。这类反应通常在水或有机溶剂 或二者的混合物中进行。通常，在可适用的情况下，优选非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、 异丙醇或乙腈。其它合适盐的例子可参见例如，Remington'sPharmaceuticalSciences (《雷明顿药物科学》），第20版，MackPublishingCompany(马克出版公司），宾夕法尼亚州 伊斯顿(Easton，Pa. )(1985)，通过引用将其纳入本文。
[0025] 在另一个实施方式中，式（I)化合物是4_[ (5R)_6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪 唑-5-基]-3-氟代苄腈磷酸二氢盐。
[0026] 本文所用术语"药学上可接受的载体"包括本领域普通技术人员了解的任何和所 有溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂）、等 张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味 剂、调味剂、染料、类似材料或其组合(参见例如，Remington'sPharmaceuticalSciences (《雷明顿药物科学》），第18版，MackPrintingCompany(马克印刷公司），1990,第1289-1329页，通过引用将其纳入本文）。除非与活性成分不相容，考虑将任何常规载体用于该治 疗或药物组合物。
[0027] 本文所用术语本发明化合物的"治疗有效量"指能引发对象的生物或医学反应，或 改善症状，减缓或延迟疾病进展或预防疾病等的本发明化合物的用量。在一个非限制性实 施方式中，术语"治疗有效量"指给予对象时能够有效地产生以下作用的本发明化合物的用 量：
[0028] (1)至少部分缓解、抑制、防止和/或改善病症、失调或疾病，所述病症、失调或疾病 (i)特征是应激激素水平过高和/或雄激素水平不足或（ii)与应激激素水平过高和/或雄激 素水平不足的活动相关，或(iii)特征是应激激素水平过高和/或雄激素水平不足的异常活 动;或
[0029] (2)减少或抑制应激激素水平过高的活动和/或降低或抑制间接导致雄激素水平 不足的类固醇生成酶的活性，或
[0030](3)减少或抑制过量产生的应激激素水平的合成和/或提高雄激素水平。
[0031] 在另一非限制性实施方式中，术语"治疗有效量"指给予细胞、组织或非细胞性生 物材料或介质时，能至少部分有效地减少或抑制应激激素水平过高的活动和/或提高雄激 素水平;或至少部分减少或抑制过量产生的应激激素水平的合成和/或提高雄激素水平的 本发明化合物的用量。
[0032] 本文所用术语"对象"指动物。在一个实施方式中，动物是哺乳动物。对象也指，例 如，灵长动物（如人）、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一个实施方式 中，对象是人。
[0033] 如本专利申请全文中使用的，在对象中测得的激素水平可以是从取自所述对象的 任何样品测得的。在一个实施方式中，所述水平是血液样品中测得的。在另一个实施方式 中，所述水平是血浆样品中测得的。
[0034] 本文所用术语"失调"或"疾病"指任何功能紊乱或异常;病态的身体或精神状态。 参见Dorland'sIllustratedMedicalDictionary(多兰简明医学字典），（W.B.Saunders Co· (WBS公司）第27版，1988)。
[0035] 本文所用术语对疾病或失调的"治疗"在一个实施方式中指部分或完全改善