五元杂环（或酰胺）-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及用于治疗细菌感染的五元杂环(或酰 胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元辄联物和用途，特别是涉及五元杂环(或酰胺)-黄酮类化合 物-苦参碱三元辄联物在制备抗菌药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 20世纪后半期，随着抗生素的广泛使用，人类对致病菌的控制水平得到了极大的 改善;随之而来的细菌耐药问题，也日渐凸显。耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万 古霉素肠球菌(VRE)和全耐药的鲍曼不动杆菌(Ab)给感染类疾病的临床治疗带来了极大的 挑战，细菌耐药正在严重威胁着人类治疗医院和社区普通感染的能力。
[0003]目前新型抗生素的发现速度明显下降，而开发难度和成本日益增加，因此急需开 创一种新的抗菌药物发现模式，从天然产物及其衍生物中寻找先导物不失为抗菌药物研发 的一条快捷途径。苦参碱是一种喹诺里西啶类天然生物碱，来源于豆科植物苦参的干燥根、 植株、果实以及山豆根的地上部分，苦参碱及其衍生物13-甲氧基苦参碱对金黄色葡萄球 菌、绿脓杆菌、大肠杆菌和白色念珠菌具有一定的抑制作用 [1]，以甘草查尔酮A为代表的黄 酮类化合物的抗菌活性亦早已得到证实[2]，但它们的抗菌活性总体较弱，不适合作为抗菌 药物直接使用。五元杂环(或酰胺)是药物化学研究中经常使用的连接基团，其中1，2,3_三 唑类化合物作为药效团，可耐受体内的酸、碱、氧化还原等苛刻条件 [3]，提升药效，改变药物 的代谢动力学性质，实现离子调节的功能等[4]，已引起人们足够的重视。
[0004] 本发明提供一种化学合成的五元杂环（或酰胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元辄联 物和用途。实验证明，该三元辄联物体系对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、大肠杆菌 (E.coli)、鲍曼不动杆菌(Ab)、绿脓杆菌(P.aeruginosa)的最低抑菌浓度MIC达到微摩水 平，其抗菌效果不仅明显优于苦参碱和查尔酮配伍使用，而且强于我们前期研究的苦参碱-查尔酮二元杂合物，因此本发明的五元杂环(或酰胺)_黄酮类化合物-苦参碱三元辄联物作 为抗菌药物用于临床抗感染治疗领域具有重大的潜在价值。
[0005] 参考文献
[0006] [1]张爱君，张彩芳，王秀青，等.苦参碱和氧化苦参碱体外抑菌浓度研究[J].宁夏 医科大学学报，2011,33(9):855-856.
[0007] [2]SinghP,AnandA,KumarV.Recentdevelopmentsinbiological activitiesofchalcones:Aminireview[J].EurJMedChem,2014,85:758-777.
[0008] [3]HaiderS,AlamMS,HamidH.1,2,3-Triazoles:scaffoldwithmedicinal significance!!J]·InflammationandCellSignaling,2014,1:1-12.
[0009][4]AgalaveSG,MaujanSR,PoreVS.Clickchemistry:1,2,3-triazolesas pharmacophores[J].ChemAsianJ,2011,6(10):2696-2718.
【发明内容】
[0010]本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有高效抗菌活性的五元杂环 (或酰胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元辄联物。
[0011]本发明的第二个目的是提供一种五元杂环(或酰胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元 辄联物作为抗菌药物的用途。
[0012] 本发明的目的主要通过以下技术方案实现：
[0013] -种五元杂环(或酰胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元辄联物具有下述结构：
[0014]
[0015] 其中，R为羟基、烷氧基、氨基、硝基、6个碳原子以下直链或支链烃基中的一种;X为
内酰亚胺? ^ 1，2,3-三唑? 四氢1，3-噁唑习酰胺 -'
.，
基团中的一种;Υ为〇，S，N原子中的一种;η= 1-3。
[0016] -种五元杂环(或酰胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元辄联物在制备抗菌药物中的 应用。
[0017] 本发明所涉及的五元杂环(或酰胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元辄联物在抗菌方 面有显著的效果，可用于预防和治疗11^4，？. &虹114.(3〇1丨413等临床常见致病菌。
【附图说明】
[0018] 图1为本发明实施例1中7-羟基黄酮的制备工艺流程图。
[0019] 图2为本发明实施例2中7-炔丙氧基黄酮的制备工艺流程图。
[0020] 图3为本发明实施例3中7-炔丁氧基黄酮的制备工艺流程图。
[0021 ]图4为本发明实施例4中7-炔戊氧基黄酮的制备工艺流程图。
[0022]图5为本发明实施例5中13β_叠氮基苦参碱的制备工艺流程图。
[0023]图6为本发明实施例6中1，2,3_三唑-7-亚甲氧基黄酮-13-苦参碱三元辄联物的制 备工艺流程图。
[0024]图7为本发明实施例7中1，2，3-三唑-7-乙氧基黄酮-13-苦参碱三元辄联物的制备 工艺流程图。
[0025]图8为本发明实施例8中1，2,3_三唑-7-丙氧基黄酮-13-苦参碱三元辄联物的制备 工艺流程图。
[0026] 图9为本发明实施例9中13-氯乙酰氨基苦参碱的制备工艺流程图。
[0027] 图10为本发明实施例10中13-氯丙酰氨基苦参碱的制备工艺流程图。
[0028] 图11为本发明实施例11中13-氯丁酰氨基苦参碱的制备工艺流程图。
[0029] 图12为本发明实施例12中酰胺基-7-乙氧基黄酮-13-苦参碱三元辄联物的制备工 艺流程图。
[0030] 图13为本发明实施例13中酰胺基-7-丙氧基黄酮-13-苦参碱三元辄联物的制备工 艺流程图。
[0031] 图14为本发明实施例14中酰胺基-7-丁氧基黄酮-13-苦参碱三元辄联物的制备工 艺流程图。
[0032]图15为本发明实施例15中N_( 13-苦参碱)_顺丁烯二酰亚胺的制备工艺流程图。[0033]图16为本发明实施例16中N-(13-苦参碱)-2-羟基乙氧基-丁二酰亚胺的制备工艺 流程图。
[0034]图17为本发明实施例17中内酰亚胺-7-羟乙氧基黄酮-13-苦参碱三元辄联物的制 备工艺流程图。
[0035]图18为本发明实施例18中13_( 3_氯_2_羟基-丙氨基)_苦参喊的制备工艺流程图。
[0036]图19为本发明实施例19中氨基丙二醇-7-羟基黄酮-13-苦参碱的制备工艺流程 图。
[0037]图20为本发明实施例20中四氢1，3_恶唑-7-羟基黄酮-13-苦参碱的制备工艺流程 图。
【具体实施方式】
[0038]下面通过实施例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好的理解本发明的内容 而非限制本发明的保护范围：
[0039]实施例1 7-羟基黄酮的制备
[0040] 将2，4_二羟基苯乙酮4.5g(30mmol)，30g无水K2CO3溶于150mL丙酮中，揽摔lOmin， 滴加7mL苯甲酰氯，加热回流12h;冷却至室温，过滤，滤饼以10mL丙酮洗涤，干燥得到白色固 体;未经处理直接用于下步反应。将上述固体加入到10%乙酸水溶液500mL中，搅拌30min， 过滤，水洗滤饼，干燥，丙酮重结晶，得到2，4-二羟基-二苯甲酰甲烷8.4g，收率78 %。取2，4-二羟基-二苯甲酰甲烷5g，醋酸钠15g溶于90mL醋酸中，加热回流15h，冷却至室温，过滤，依 次用沸水、5 %NaHC03，沸水洗涤，干燥，无水乙醇重结晶，得到7-羟基黄酮3g，收率90 % (合 成路线图见图1)。
[0041]实施例2 7-炔丙氧基黄酮的制备
[0042]取7_羟基黄酮0.5g(2.lmmol)和0.53g无水K2CO3U.5eq)，加入丙酮20mL，搅拌 30min，加入3-溴丙炔261yL(1.5eq)，回流12h，冷却，过滤，滤饼以少量丙酮洗涤，减压除去 过量的3-溴丙炔和溶剂丙酮，以石油醚-乙酸乙酯重结晶得到7-炔丙氧基黄酮0.57g，收率 98% (合成路线见图2)。
[0043]实施例3 7-炔丁氧基黄酮的制备
[0044] 取3-丁炔-1-醇lg(14· 3mmol)和2 · 19mL三乙胺（1 ·leq)溶于15mL二氯甲烷，缓慢加 入3g对甲苯磺酰氯（1.leq)，搅拌30min，浓缩除去溶剂；加入乙腈15mL，7-羟基黄酮2.17g(9.lmmo1)和Cs2C031.36g(1.5eq)，回流12h，浓缩除去溶剂，以石油醚-乙酸乙酯重结晶，得 到7-炔丁氧基黄酮1.64g，收率62% (合成路线见图3)。
[0045]实施例4 7-炔戊氧基黄酮的制备
[0046] 取7-羟基黄酮0.5g(2.lmmol)和无水0.63gCs2C〇3(2eq)，加入乙腈20mL，加入5-氯 戊炔270yL(1.2eq)，回流12h，冷却，过滤，滤饼以少量乙腈洗涤，减压除去过量的5-氯戊炔 和溶剂乙腈，以石油醚-乙酸乙酯重结晶，得到7-炔戊氧基黄酮0.58g，收率91 % (合成路线 见图4)。
[0047] 实施例5 13β_叠氮基苦参碱
[0048] 将叠氮基三甲基硅烷5.9g、乙酸2.9g与甲苯20mL置于50mL单口瓶中，室温搅拌 30min，依次加入槐果碱2g和二氮杂二环(DBU)0.25g，室温搅拌36h