的结论如下： 1. 初始特征部分地得到验证，尽管区别的排名已改变 2. 当将样本分成相等规模的训练/试验集时，SCD220可以97%-100%之间的精确度用于 预测出样本。
[0127] 表4:对于所考虑抗原的差异表达的P值_ 在初始筛选实验中，鉴定第二生物标志物(SCD295)，其看来好像是用于分化的合理的 候选物。将该生物标志物添加至SCD220,这将帮助甚至进一步增加该试验的精确度和灵敏 度。
[0128] 预测响应IFN的能力已吸引了许多对于可靠的且临床上可接受的生物标志物的研 究。显然，IFN的生产商迄今还未成功。
[0129] 本文鉴定的生物标志物(特别是SCD220)是令人惊喜的，因为它们不是基于目前的 免疫路径的科学知识用于预测的明显的候选物。
[0130] 参考 乙型肝炎病毒感染的自然历史和临床结果（Natural History and Clinical Consequences of Hepatitis B Virus Infection). C. Pan and J. Zhang, International Journal of Medical Sciences, 2005，2: 36-40; 乙型肝炎病毒流行病学、疾病负担、治疗，以及目前和新兴预防和控制测量(Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures). D. Lavanchy (WHO)，Journal of Viral Hepatitis, 2004, 11: 97-107; 慢性乙型肝炎的途断和治疗（〇138110818 311(1奸63加61^0：[>(3111'011；!_。116口3七；^18 8)· R. D'Souza and G. Foster， Journal of Royal Society of Medicine， 2004， 97:318-321; 在乙型肝炎病毒感染过程中的免疫应答(The immune response during hepatitis B virus infection). A. Bertoletti and A. Gehring， Journal of General Virology, 2006， 87: 1439-1449; 乙型肝炎（Hepatitis B)，世界卫生组织（World Health Organisation)，WHO/CDS/ CSR/LYO 2002.2; 慢性乙型肝炎的肝病研究的实践指南美国联合会(American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) practice guidelines for Chronic Hepatitis B). A. Lok and B. McMahon, 2003; 使用HBsAg和HBV DNA水平早期治疗预测HBeAg阴性慢性乙型肝炎对聚乙二醇化干扰 素 a_2a的口向应（Early on-treatment prediction of response to peginterferon alfa-2a for HBeAg-negative chronic hepatitis B using HBsAg and HBV DNA levels). Rijckborst V et al. Hepatology, 2010, 52(2):454-61; 早期血清HBsAg下降：在HBeAg阴性患者中对聚乙二醇化干扰素 ct-2a持续病毒学应答 的强预测物（Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa_2a in HBeAg-negative patients). Moucari R et al. Hepatology, 2009, 49(4):1151-7; a-1抗胰岛素是乙型肝炎的潜在的生物标志物（Alpha-1 antitrypsin is a potential biomarker for hepatitis B). Tan et al. Virology Journal, 2011，8: 274; 在慢性乙型肝炎患者中对转化生长因子β?、金属蛋白酶-1的阻止抑制剂和金属蛋白 酶-1 的血楽水平用lamivudine处理的效果（Effect of lamivudine treatment on plasma levels of transforming growth factor β 1 , tissue inhibitor of metalloproteinases-1 and metalloproteinase-1 in patients with chronic hepatitis B). Flisiak R et al. World Journal of Gastroenterology 2004， 10 (18):2661-2665; 确定基因型CHBeAg阴性携带者的临床病程的HBsAg定量预测值(Predictive value of HBsAg quantification for determining the clinical course of genotype C HBeAg-negative carriers). Park, H et al. Liver International, 2011〇
【主权项】
1.CD220作为生物标志物以预测感染乙型肝炎病毒（HBV)的患者是否将响应干扰素 (IFN)疗法的用途。2. 根据权利要求1的用途，其包括将⑶295作为另外的生物标志物。3. 根据权利要求1或权利要求2的用途，其另外包括将⑶62LXD152XDw329和/或⑶80 作为另外的生物标志物。4. 根据权利要求1至3中任一项的用途，其另外包括将⑶66a和⑶217b/r作为另外的生 物标志物。 5. CD220和⑶295作为一组特异性生物标志物以预测感染乙型肝炎病毒(HBV)的患者是 否将响应干扰素（IFN)疗法的用途。6. 根据权利要求1至5中任一项的用途，其中所述生物标志物是可溶性CD(sCD)。7. 根据权利要求1至6中任一项的用途，其中所述干扰素(IFN)疗法是α干扰素疗法。8. 根据权利要求7的用途，其中所述α干扰素疗法包括使用干扰素a_2a。9. 根据权利要求7的用途，其中所述α干扰素疗法包括使用干扰素a_2b。10. 根据权利要求7至9中任一项的用途，其中所述α干扰素疗法包括使用聚乙二醇化 的α干扰素。11. 根据权利要求7至9中任一项的用途，其中所述α干扰素疗法包括使用非聚乙二醇 化的α干扰素。12. 根据权利要求1至11中任一项的用途，其中所述感染乙型肝炎病毒(HBV)的患者为 慢性感染。13. 根据权利要求1至12中任一项的用途，其中所述感染乙型肝炎病毒(HBV)的患者为 HBVe抗原（HBeAg)阳性（e+)。14. 预测感染乙型肝炎病毒(HBV)的患者是否将响应干扰素疗法的方法，其包括： (a) 从所述患者获得试验生物样本； (b) 定量在权利要求1至5的任一项中定义的各生物标志物的量； (c) 将所述试验生物样本中的各生物标志物的量与存在于从干扰素疗法的一个或更 多个应答者获得的一个或更多个参考样本和/或从干扰素疗法的一个或更多个非应答者获 得的一个或更多个参考样本中的量相比较，以使得 (i) 与来自应答者的参考样本相比较，试验生物样本中的各生物标志物的等同水平； 或 (ii) 与来自非应答者的参考样本相比较，试验生物样本中的各生物标志物的水平差 异， 指示所述患者是否将响应干扰素治疗。15. 如权利要求14中定义的方法，其中与从干扰素疗法的一个或更多个非应答者获得 的一个或更多个参考样本相比较，试验生物样本中更高的CD220水平指示感染乙型肝炎病 毒(HBV)的患者将响应干扰素疗法。16. 如权利要求14或权利要求15中定义的方法，其另外包括使用统计算法来确定患者 是否将响应干扰素疗法的可能性。17. 如权利要求14至16的任一项中定义的方法，其中所述方法使用阳性预测值(PPV)的 至少50%，例如至少75%，特别至少90%来实施。18. 如权利要求14至17的任一项中定义的方法，其中定量通过测量各样本中的生物标 志物的浓度来进行。19. 如权利要求14至18的任一项中定义的方法，其中检测和/或定量使用免疫法来进 行。20. 如权利要求14至19的任一项中定义的方法，其中所述检测和/或定量使用生物传感 器或微量分析系统、微基因工程系统、微分离系统或免疫色谱法系统来进行。21. 如权利要求14至20的任一项中定义的方法，其中所述生物样本是全血、血清、血浆、 组织液、脑脊液(CSF)、滑液、卵泡液、精液、羊水、奶、尿、胸膜液、腹水、支气管肺泡灌洗液、 唾液、痰、眼泪、汗、淋巴液、抽出物、骨髓穿刺液和粘液，或从其中的提取物或纯化物、或其 稀释物。22. 如权利要求21中定义的方法，其中所述生物样本是全血、血清或血浆，例如血清。23. 如权利要求14至22的任一项中定义的方法，其另外包括向预测为响应干扰素疗法 的患者施用干扰素。24. 用于预测感染乙型肝炎病毒(HBV)的患者是否将响应干扰素疗法的试剂盒的用途， 其中所述试剂盒包括能够检测和/或定量如权利要求1至5的任一项中定义的各生物标志物 的试剂和/或生物传感器。25. 如权利要求24中定义的用途，其中所述试剂包括用于进行ELISA的一种或更多种组 分。26. 如权利要求24或权利要求25中定义的用途，其中所述试剂盒另外包括一瓶干扰素。
【专利摘要】本发明涉及生物标志物，其用于预测感染乙型肝炎病毒(HBV)的患者是否将响应干扰素(IFN)疗法。本发明还涉及使用所述生物标志物来预测患者是否将响应的IFN疗法的方法和试剂盒。
【IPC分类】A61K38/21, C12Q1/68
【公开号】CN105452484
【申请号】CN201480035828
【发明人】G.福斯特, P.罗杰斯, O.斯特格勒
【申请人】蛋白逻辑有限责任公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2014年4月23日
【公告号】EP2989210A1, US20160084851, WO2014174276A1