一种乙氧黄酮药物中间体3,4-二羟基苯乙酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种乙氧黄酮药物中间体3,4_二羟基苯乙酮的合成方法。
【背景技术】
[0002] 乙氧黄酮的功效是多方面的，是一种很强的抗氧剂，可有效清除体内的氧自由基， 可以抑制油脂性过氧化物的全阶段溢出，这种阻止氧化的能力是维生素E的十倍以上，这种 抗氧化作用可以阻止细胞的退化、衰老，也可阻止癌症的发生。可以改善血液循环，可以降 低胆固醇，含有一种PAF抗凝因子，这些作用大大降低了心脑血管疾病的发病率，也可改善 心脑血管疾病的症状。在动物实验中被证明可以降低26%的血糖和39%的三元脂肪酸丙 酯，这种降低血糖的功效是很神奇的，但更重要的是它对稳定胶原质的作用，因此它对糖尿 病引起的视网膜病及毛细血管脆化有很好的作用。可以抑制炎性生物酶的渗出，可以增进 伤口愈合和止痛，栎素由于具有强抗组织胺性，可以用于各类敏感症。服用或者注射黄酮 后，肝脏中微量的黄酮能在一定程度上抑制药物代谢酶的活性。但是高浓度的黄酮能诱导 很多药物代谢酶的表达，使药物代谢酶增多。3，4_二羟基苯乙酮作为乙氧黄酮药物中间体， 其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种乙氧黄酮药物中间体3,4_二羟基苯乙酮的合成方法， 包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入二甲胺 380一390ml，氯化亚铜1.lmol，邻苯二酸(2)0.34mol，控制搅拌速度130-160rpm,搅拌时间 60-90min，升高溶液温度至60-70°C，反应2-3h，缓慢加入乙酰胺（3)0.35-0.37mol，回 流反应3-4h，z蒸出二甲胺，升高溶液温度至150-160°C，反应3-4h，趁热倒出，冷却后固 化，得棕色固体，用1.5L磷酸溶液溶解，再用己烷提取3-6次，合并提取液，盐溶液洗涤，脱 水剂脱水，减压蒸馏，蒸出己烷，降低溶液温度至5-8°C，过滤，干燥，在乙腈中重结晶，分子 筛脱色，降低溶液温度至2-3°C，析出晶体，过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得3,4_二羟基苯乙酮 ⑴。
[0005] 步骤（i)所述的磷酸溶液的质量分数为55-60%，步骤(i)所述的己烷质量分数为 70-75%，步骤(i)所述的盐溶液为氯化钾、硝酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为 固体氢氧化钠、无水硫酸镁中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为86-89kPa， 步骤(i)所述的乙腈质量分数为85-90%，步骤(i)所述的异丙醇质量分数为65-75%。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009]下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] 一种乙氧黄酮药物中间体3,4-二羟基苯乙酮的合成方法
[0011]实例1:
[0012] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入二甲胺 380ml，氯化亚铜1.lmol，邻苯二酸0.34mol，控制搅拌速度130rpm,搅拌时间60min,升高溶 液温度至60°C，反应2h，缓慢加入乙酰胺0.35mol，回流反应3h，z蒸出二甲胺，升高溶液温度 至150°C，反应3h，趁热倒出，冷却后固化，得棕色固体，用1.5L质量分数为55 %磷酸溶液溶 解，再用质量分数为70 %己烷提取3次，合并提取液，氯化钾溶液洗涤，固体氢氧化钠脱水， 86kPa减压蒸馏，蒸出己烷，降低溶液温度至5-°C，过滤，干燥，在质量分数为85%乙腈中重 结晶，分子筛脱色，降低溶液温度至2-3°C，析出晶体，过滤，用质量分数为65%异丙醇洗涤， 干燥，得3，4-二羟基苯乙酮21.71g，收率42%。
[0013] 实例2:
[0014] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入二甲胺 385ml，氯化亚铜1.lmol，邻苯二酸0.34mol，控制搅拌速度140rpm,搅拌时间80min,升高溶 液温度至65°C，反应2h，缓慢加入乙酰胺0.36mol，回流反应3h，z蒸出二甲胺，升高溶液温度 至155°C，反应3h，趁热倒出，冷却后固化，得棕色固体，用1.5L质量分数为57 %磷酸溶液溶 解，再用质量分数为73%己烷提取5次，合并提取液，硝酸钠溶液洗涤，无水硫酸镁脱水， 87kPa减压蒸馏，蒸出己烷，降低溶液温度至6°C，过滤，干燥，在质量分数为87%乙腈中重结 晶，分子筛脱色，降低溶液温度至2°C，析出晶体，过滤，用质量分数为70%异丙醇洗涤，干 燥，得3，4-二羟基苯乙酮23.77g，收率46%。
[0015] 实例3:
[0016] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入二甲胺 390ml，氯化亚铜1.lmol，邻苯二酸0.34mol，控制搅拌速度160rpm,搅拌时间90min,升高溶 液温度至70°C，反应3h，缓慢加入乙酰胺0.37mol，回流反应4h，z蒸出二甲胺，升高溶液温度 至160°C，反应4h，趁热倒出，冷却后固化，得棕色固体，用1.5L质量分数为60%磷酸溶液溶 解，再用质量分数为75 %己烷提取6次，合并提取液，氯化钾溶液洗涤，固体氢氧化钠脱水， 89kPa减压蒸馏，蒸出己烷，降低溶液温度至8°C，过滤，干燥，在质量分数为90%乙腈中重结 晶，分子筛脱色，降低溶液温度至3°C，析出晶体，过滤，用质量分数为75%异丙醇洗涤，干 燥，得3，4-二羟基苯乙酮26.36g，收率51 %。
【主权项】
1. 一种乙氧黄酮药物中间体3,4_二羟基苯乙酮的合成方法，其特征在于，包括如下步 骤： (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入二甲胺380- 390ml，氯化亚铜1.lmol，邻苯二酸(2)0.34mol，控制搅拌速度130-160rpm,搅拌时间60- 90min，升高溶液温度至60-70°C，反应2-3h，缓慢加入乙酰胺（3)0.35-0.37mol，回流反 应3-4h，z蒸出二甲胺，升高溶液温度至150-160°C，反应3-4h，趁热倒出，冷却后固化，得 棕色固体，用1.5L磷酸溶液溶解，再用己烷提取3-6次，合并提取液，盐溶液洗涤，脱水剂脱 水，减压蒸馏，蒸出己烷，降低溶液温度至5-8°C，过滤，干燥，在乙腈中重结晶，分子筛脱 色，降低溶液温度至2_3°C，析出晶体，过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得3,4_二羟基苯乙酮（1); 其中，步骤（i)所述的磷酸溶液的质量分数为55-60%，步骤（i)所述的己烷质量分数为 70-75%，步骤(i)所述的盐溶液为氯化钾、硝酸钠中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种乙氧黄酮药物中间体3,4_二羟基苯乙酮的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的脱水剂为固体氢氧化钠、无水硫酸镁中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种乙氧黄酮药物中间体3,4_二羟基苯乙酮的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为86-89kPa。4. 根据权利要求1所述一种乙氧黄酮药物中间体3,4_二羟基苯乙酮的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的乙腈质量分数为85-90%。5. 根据权利要求1所述一种乙氧黄酮药物中间体3,4_二羟基苯乙酮的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的异丙醇质量分数为65-75%。
【专利摘要】一种乙氧黄酮药物中间体3,4-二羟基苯乙酮的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入二甲胺380—390ml,氯化亚铜1.1mol,邻苯二酚0.34mol,控制搅拌速度130—160rpm,搅拌时间60—90min,升高溶液温度至60--70℃，反应2—3h,缓慢加入乙酰胺0.35—0.37mol,回流反应3—4h,z蒸出二甲胺，升高溶液温度至150—160℃,反应3—4h,趁热倒出，冷却后固化，得棕色固体，用1.5L磷酸溶液溶解，再用己烷提取3—6次，合并提取液，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，蒸出己烷，降低溶液温度至5--8℃，过滤，干燥，在乙腈中重结晶，分子筛脱色，降低溶液温度至2-3℃，析出晶体，过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得3,4-二羟基苯乙酮。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C45/78, C07C45/81, C07C49/825, C07C45/45
【公开号】CN105461527
【申请号】CN201510981950
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月24日