一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，具体涉及一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体 或其盐的方法。二芳基硫代乙内酰脲衍生物具有雄激素受体拮抗活性，可用于治疗过度增 生性疾病相关的治疗剂，本发明涉及该类化合物关键中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 乙内酰脲属于一种五元杂环化合物，乙内酰脲类化合物通过多种机制发挥抗肿瘤 作用。研究发现，5-苯亚甲基-乙内酰脲化合物能够抑制表皮生长因子受体络氨酸激酶的 活性，使细胞积聚在细胞周期的S期，还能导致DNA损伤、DNA突变，同时，还能增强P53、P21 蛋白表达从而发挥抗肿瘤作用[Molecular cancer therapeutics, 7 (2) ,361-370, 2008]〇
[0003] 苯基-亚甲基-乙内酰脲化合物能够通过增加细胞与细胞之间的粘附作用，抑 制降钙素对交联化合物的降解，明显降低前列腺原位癌的生长，并且能抑制在裸鼠远处 器官形成微小转移，对自发肿瘤也有抑制生长的作用[Molecular cancer therapeuti cs, 8(3), 509-520, 2009] 〇
[0004] 在对淋巴瘤细胞、结肠癌细胞等的多项研究中显示：乙内酰脲通过抑制药物输出 栗系统，减少有效药物被排出，协同其他抗肿瘤药物发挥抗肿瘤作用[Anticancer Resear ch，30(12)，4867-4872, 2010]。
[0005] 乙内酰脲化合物还通过细胞毒作用发挥抗肿瘤作用，乙内酰脲化合物的细胞毒 作用在人白血病细胞中具有时间和剂量依赖性，并能抑制DNA复制，使细胞处于G1期，促 使白血病细胞凋亡。乙内酰脲类化合物还具有抗宫颈癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤的作用 [Biochemical Pharmacology, 77(3)，348-363, 2009]。
[0006] 二芳基硫代乙内酰脲衍生物具有雄激素受体拮抗活性，可用于治疗过度增生性疾 病相关的治疗剂。CN201310325467公开了一系列具有雄激素受体拮抗活性的新型的二芳基 硫代乙内酰脲衍生物及制备方法。其中典型的制备方法如下述流程1所示：
[0007] 流稈 1
[0010] 流程1的制备方法以醛为起始原料，首先经过魏悌希（wittig)反应，形成含稀键 卤化物；再经过氢化还原反应及取代反应形成结构式（I )所示的关键中间体化合物（以 下简称式（I)化合物）。
[0011]
[0012] 式（I )化合物是制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物的关键中间体。在该反应方案 中，需要使用魏悌希试剂三苯基溴化磷衍生物，价格昂贵；另外，在烯键化合物经过氢化还 原反应过程中，有时会发生碳卤键的断裂，产生结构式（VI)所示的副产物，导致产品质量 不稳定，
[0013]
[0014] 因为该副产物难以通过常规工业生产中应用的纯化方法，如重结晶等法去除，需 要利用硅胶色谱等纯化方法去除该副产物，生产工艺趋向复杂，并大大增加了工业化生产 的成本。因此，需要开发更适合工业化生产的制备方法。
[0015] 发明详述
[0016] 本发明涉及一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法，具体地说， 涉及制备由结构式（I)表示的化合物或其盐的方法
[0017]
[0018] 其中，
[0019] RjP R 2彼此相同或不同，各自表不氛原子、C i 4烷基或C 3 6环烷基；
[0020] r3表示氢原子或氟原子；
[0021] 心和1?5彼此相同或不同，各自表示氢原子、氟原子或_C( = 4烷基）；和
[0022] m是1或2 ;所述方法包括：
[0023] a)由结构式（II )表示的化合物
[0024]
[0025] 其中X代表离去基团，选自氯原子、溴原子或碘原子，优选氯原子，
[0026] 与结构式（III)表示的化合物进行Heck反应，
[0027]
[0028] 其中，PG为氨基保护基团，选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、 三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、邻苯二甲酰亚胺基和苄 基，优选苄氧羰基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄基和苄基。
[0029] 形成结构式（IV )表示的化合物；
[0030]
[0031] b)还原结构式（IV )表示的化合物，形成结构式（V )表示的化合物；和
[0032]
[0033] c)除去式（V )化合物中的氨基保护基团PG，形成式（I )表示的化合物
[0034] 式II、III、IV和V中&、1?2、1?3、1? 4、1?5和111的定义同式（1)化合物的定义；
[0035] PG为氨基保护基团。
[0036] 在本发明一个优选的实施方案中，提供一种结构式（I A)所表示的化合物或其盐 的制备方法，
[0038]其中：
[0039] 心和R 5彼此相同或不同，各自表示氢原子或_C ( = 0) -NH- (C丨4烷基）；
[0040] m 是 1 或 2。
[0041] 在一个特别优选的实施方案中，本发明的新方法尤其非常适用于制备更优选的上 述结构式（I A)所表示的化合物，其中：
[0042] (1) R4表示氢原子，且R 5表示-C ( = 0) -NH- (C i 4烷基）；
[0043] (2) R5表示氢原子，且R 4表示-C ( = 0) -NH- (C i 4烷基）。
[0044] 在上面结构式和本发明整个说明书中，术语的含义说明如下：
[0045] 本发明所用的4烷基"表示包括直链或者支链的指定长度的那些烷基，例如甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；
[0046] 本发明所用的"C36环烷基"表示环结构中的指定长度的那些环烷基，例如环丙基、 环丁基、环戊基或环己基。
[0047] 除另外指明，在上下文使用的常规术语"低级"指基团含有多达8个碳原子，尤其 多达6个碳原子的基团。
[0048] 本发明还涉及新的中间体化合物，所述中间体可用于制备式（I )化合物。本发 明新的中间体化合物包括：
[0050] 其中：
[0051] HURjPm的定义同上，且PG为氨基保护基团。
[0052] 按照本发明，可按流程2及其描述的方法制备式（I )化合物。以下反应流程中 的反应可按本领域通常已知的方法，用本文所述的合适试剂进行。可理解有典型或优选的 方法条件给出时，除另有说明，否则也可使用其它的条件方法。
[0053] 流稈 2
[0054]
[0055] 上述流程2描述的制备方法包括3个步骤，详述如下：
[0056] a)将结构式（II )所示的化合物与结构式（III)所示的化合物在溶剂中在催化剂 及碱存在条
[0057] 件下进行Heck反应，获得结构式（IV )所示的化合物；
[0058] 其中，所述的催化剂为金属钯催化剂，选自PdCl2、Pd(0Ac)2、Pd(0H) 2、 Pd (PPh3) 2C12、Pd (Ph3P) 4、Pd2 (dba) 3、PdCl2 (PCy3) 2或 PdCl 2 (PhCN) 2，优选 PdCl2、Pd (OAc) 2或 Pd(PPh3)2Cl2〇
[0059] 所述的溶剂选自N，N_二甲基甲酰胺（DMF)、乙腈、低级醇、水等，如有必要，这些溶 剂之间组成的混合物也可使用，优选DMF、乙腈和甲醇。
[0060] 所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、二乙胺、乙二胺、三乙胺、二异 丙基乙基胺、丙胺、丁胺、叔丁胺等，优选乙二胺、三乙胺和叔丁胺。
[0061] b)结构式（IV )表示的化合物在溶剂中在催化剂存在条件下进行氢化还原反应， 形成结构式
[0062] ( V )表示的化合物；
[0063] 所述的催化剂选自雷尼镍、钼、钯和铑等，优选金属钯催化剂。
[0064] 所述的溶剂选自四氢呋喃、水、低级醇类、低级烷烃或环烷烃类溶剂，优选低级醇 类溶剂，进一步优选甲醇，乙醇和异丙醇。
[0065] c)使式（V )化合物在酸性或碱性条件下脱去氨基保护基团PG，形成式（I )化 合物；
[0066] 所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸、苯磺酸等，优选盐酸和硫酸。
[0067] 所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、二乙胺、乙二胺、三乙胺、二异 丙
[0068] 基乙基胺和二甲氨基吡啶。
[0069] 溶剂选自低级醇类、甲苯、7K、氯仿、二氯甲烧、四氢呋喃、乙腈、N，N_二甲基甲酰胺 和
[0070] 乙酸乙酯等，优选二氯甲烷和乙酸乙酯。
[0071] 发明效果
[0072] 式（I )化合物作为用于制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物的关键中间体，采用本 发明的制备方法可有效提高该中间体的纯度，产品质量可控，降低生产成本，并易于操作， 该制备方法利于在工业生产中的实现。
【具体实施方式】
[0073] 下面对本发明的【具体实施方式】作进一步详细描述。
[0074] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0075] 化合物来源如无特别说明，均为市售可得。
[0076] 实施例1
[0077] 2-[3_( 丁烯基）氨基]-2-甲基-丙酸甲酯
[0078]
[0079] 将2-甲基-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐（6g)溶解在50ml乙腈中，搅拌，加入碳酸 钾（10. 8g)，室温下搅拌15min，加入4-溴丁烯（7. 9g)，碘化钾（0.