专利名称：具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其代谢物。本发明也涉及这类抗癌药物的合成以及使用这类化合物治疗癌症的方法。
背景技术：
多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是一类新的抗癌药物。目前，大多数抗癌药都是通过损坏癌细胞中的DNA而杀死癌细胞的，但癌细胞可以通过多聚(ADP-核糖)聚合酶对受到损坏的DNA链进行修复而再生。因此，抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶就可以抑制癌细胞中受损DNA链的修复，从而帮助标准治疗(化疗或放疗)杀死癌细胞(Ossovskayaet al.US 20090149397 ；Sherman et al.US 20090131529 and 20090123419)。有趣的是，卤代硝基和亚硝基雌激素化合物可用于治疗癌症，尤其是乳腺癌；更有趣的是，结构简单的芳香卤代硝基和亚硝基化合物也被发现具有很高的抗肿瘤活性，尤其针对乳腺癌，这一类化合物被证明是多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(Kun et al.US5464871)。实际上，芳香硝基化合物在体内先转化成芳香亚硝基化合物，而后者才是抑制肿瘤生长的活性化合物。由于芳香亚硝基化合物在生理pH值的水溶性相对较差，稳定性又有限，因此难以预见这些化合物是否能到达癌细胞，而芳香硝基化合物则没有这些问题，所以它们是芳香亚硝基化合物理想的前药。在多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂中处于最前沿的药物是Sanof1-Aventis的Iniparib (BS1-201),它就是一个芳香硝基化合物,是一个非常有希望的抗癌药物。Iniparib在二期临床中对已扩散了的，呈三重阴性的乳腺癌(mTNBC)表现出了良好的治疗效果(O，Shaughnessy et al.NEJM, 2011, 364 (3), 205);前不久，Sanof1-Aventis报道了该药治疗mTNBC的简要的三期临床结果——若癌症病人先前没有用过其它抗癌药，则Iniparib不能延长这些病人的生命或减缓癌症的进程，但如癌症病人以前已经用过一种或两种抗癌药，则Iniparib所表现出的疗效与二期临床结果一致。目前,Iniparib治疗乳腺癌，肺癌和其它癌症的临床试验继续进行。Iniparib的化学结构是4_碘-3-硝基苯甲酰胺，与Iniparib的抗癌活性相比，一类新的苯甲酰胺衍生物已被发现具有更强的抗癌活性(中国专利申请号:CN201010532658.9)。 本发明提供一类新的苯甲酰脲衍生物，这一类化合物也是比Iniparib更有效的抗癌药物。
发明内容
本发明的目的之一在于公开了一类新的抗癌药物一苯甲酰脲衍生物或其药学上适用的盐。本发明所述的化合物可用式⑴表示:
权利要求
1.(I)所表示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药:
2.按权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2和R3独立地选自氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基#和R2也可以环合起来形成取代或未取代的五、六或七元环；R2和R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、五、六或七元环。
3.按权利要求2所述的化合物，其中，R1、R2和R3独立地选自氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基。
4.按权利要求3所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或戊基，优选氢、甲基、乙基、丙基或正丁基。
5.以上任一项权利要求所述的化合物，其中R4为硝基。
6.以上任一项权利要求所述的化合物，其中R5为碘。
7.按权利要求1 5中任一项所述的化合物，其中R5为乙炔基。
8.按权利要求1所述的化合物，其中所述的取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基是烯基的双键及炔基的三键不与脲的N原子直接相连。
9.按权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物式(I)选自: 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3- 二甲基脲(1-1) 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)脲(1-2) 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基脲(1-3) 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-乙基脲(1-4) 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-丙基脲(1-5) 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3- 丁基脲(1-6) 1- (4-碘3-硝基苯甲酰基)-3-戊基脲(1-7) 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-异丙基脲(1-8)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-异丁基脲(1-9)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-3-乙基脲(1-1O)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1，3- 二甲基脲(1-11)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3- 二乙基脲(1-12)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3- 二丙基脲(1-13)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-2-咪唑啉酮(1-14)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-2-咪唑啉酮(1-15)N-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-1-基甲酰胺(1-16)N-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-氮杂环己烷-1-甲酰胺(1-17)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1,3, 3-三甲基脲(1-18)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3，3-二甲基脲(1-19)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-丙基-3，3- 二甲基脲(1-20)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1- 丁基-3，3- 二甲基脲(1-21)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基-3，3-二乙基脲(1-22) 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基_3，3-二丙基脲(1-23)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3，3-二丙基脲(1-24)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1,3,3-三丙基脲(1-25)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1- 丁基-3，3- 二丙基脲(1-26)1- (4-乙块基_3_硝基苯甲酸基)-3,3- 二乙基服(1-27)1- (4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-戊基脲(1-28)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-3-乙基脲(1-29)1-(4-乙块基-3-硝基苯甲酸基)-3, 3_ 二丙基服(1-30)1- (4-乙块基-3-硝基苯甲酸基)-3,3- 二丁基服(1-31)N-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-1-基甲酰胺(1-32)N-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-氮杂环己烷-1-甲酰胺(1-33)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二甲基脲(1-34)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)脲(1-35)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基脲(1-36)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-乙基脲(1-37)1- (4-乙块基-3-硝基苯甲酸基)-3-丙基服(1-38)1- (4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3- 丁基脲(1-39)1- (4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-异丙基脲(1-40)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-异丁基脲(1-41)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1，3-二甲基脲(1-42)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1，3，3-三甲基脲(1-43)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3，3-二甲基脲(1-44)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-丙基-3，3-二甲基脲(1-45)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-丁基-3，3-二甲基脲(1-46)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基-3，3-二乙基脲(1-47)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基_3，3-二丙基脲(1-48) 1- (4-乙块基_3_硝基苯甲酸基)-1-乙基-3, 3- 二丙基服(1-49) 1- (4-乙块基_3_硝基苯甲酸基)-1,3,3- 二丙基服(1-50) 1- (4-乙块基_3_硝基苯甲酸基)-1- 丁基-3, 3_ 二丙基服(1_51) 1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-2-咪唑啉酮(1-52) 1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-2-咪唑啉酮(1-53)。
10.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括:将式II所示的化合物与式VII所示的脲反应得到:
11.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括:将式III所示的化合物与R1X反应得到:
12.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括:式IV所示的化合物与式VIII所式的胺反应得到:
13.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括:式V所示的化合物脱娃基得到:
14.物组合物，其中包括有效剂量的权利要求1 9中任一项的式(I)化合物或它们药学上可接受的盐或其前药。
15.按权利要求1 9中任一项所述的化合物在制备用于治疗与多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂相关的疾病的药物中的应用。
16.按权利要求15所述的应用，其中所述的与多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂相关的疾病选自癌症、中风、心肌梗死、神经变性疾病。
17.按权利要求1 9中任一项所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
18.按权利要求17所述的应用，其中所述癌症包括结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、急性白血病、慢性白血病、前列腺癌、人子宫癌、胰腺癌、肝癌、脑癌、CNS肿瘤、膀胱癌、肾癌、皮肤癌、颈癌、肌肉瘤、淋巴癌、骨癌以及其它类型的癌症。
全文摘要
本发明涉及具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物。本发明也涉及到这类化合物的制备以及这类化合物在制备治疗癌症的药物上的用途。本发明在某些方面体现为，多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其代谢物是由式(I)所表示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，其中，R1、R2、R3、R4和R5的定义见说明书。
文档编号A61P25/28GK103086925SQ20111034442
公开日2013年5月8日 申请日期2011年11月4日 优先权日2011年11月4日
发明者白骅, 赵旭阳, 龚永祥, 钟金清, 朱齐凤, 刘晓宇, 刘礼飞, 林海鸣 申请人:浙江海正药业股份有限公司