化合物及其在制备药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一类新型化合物以及该新型化合物在制备药 物中的用途。
【背景技术】
[0002] 在医学上，癌是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。相对 应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。有少数恶性肿瘤不按上述原则命名，如肾母 细胞瘤、恶性畸胎瘤等。一般人们所说的"癌症"习惯上泛指所有恶性肿瘤。
[0003] 肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长 的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止 生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其 明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并 常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最 终造成患者死亡。
[0004] 肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的 第1位。非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌(鳞癌）、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞 生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约75 %的患者发现 时已处于中晚期，5年生存率很低。
[0005] Brgl基因作为一种新的抑癌基因，已在许多肿瘤的研究中发现它是一种重要的抑 癌基因，许多肿瘤的发生与其功能失活或出现基因突变、缺失有关。同时发现其与细胞有丝 分裂过程中的信号传导有关，与许多重要的抑癌基因如Rb基因、CD44等有密切的关系。
[0006] 然而，目前治疗癌症尤其是非小细胞肺癌的药物仍有待进一步研究。
【发明内容】
[0007] 本发明提出了一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体 异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学 上可接受的盐或前药：
[0009] 其中，Q表示C或N，R1表示H，
或任选被烷基、Chs烷基酯基取代的五 元含氮杂环，R6为键，Η，亚烷基，任选被亚烷基取代的五元含氮杂环，或任选被Chs 亚烷基取代的亚氨基，R7为Η，Chs烷基，或者任选被Chs烷基、Chs烷氧基、Chs亚烷基环烷 基、C1~5亚烷基环烯基、芳基、亚烷基芳基、八兀杂环、亚烷基八兀杂环、氛基、氛基亚氣基 C^5烷基取代的亚氨基或次氨基；以及1?2、1?3、1?4、1?5和1?6的每一个分别独立地为!1、卤素、羟 基、烷氧基、胺基、Chs羰基亚氨基或者亚氨基、芳基、硝基或者氰基，前提是R2、R3、R4、 R5和R6不同时为H;或者R1~R6中相邻的两个连同与其所连接的碳原子构成任选被Ci~5烷 基、芳基、任选含有氧、硫和氮至少之一的五~七元环或者稠合双环。发明人意外地发现，该 化合物能够有效地用于治疗癌症，尤其是非小细胞肺癌。
[0010] 在本发明的第二方面，本发明提出了前面所述化合物在制备药物中的用途，所述 药物用于治疗癌症。可选的，所述癌症为肺癌。可选的，所述肺癌为非小细胞肺癌。可选的， 所述非小细胞肺癌为BRG1基因缺失。
[0011] 另外，本发明还提出了一种用于治疗癌症的方法，包括为受试对象例如患者给药 前述化合物或者含有该化合物的组合物。
[0012] 进而，本发明还提出了一种用于治疗癌症的组合物，其含有前面所述化合物作为 活性成分。
[0013] 需要说明的是，前面所描述的各方面的特征和优点同样适用其他方面。
[0014] 前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的 内容将在下面作更加具体完整的描述。
【具体实施方式】
[0015]定义和一般术语
[0016] 现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本 发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明 范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于 实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料 的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所 描述的技术，等等），以本申请为准。
[0017] 应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行 了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见， 在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
[0018] 除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的 通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发 明。
[0019] 除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素 与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994 一致。此外，有机化学一般原理可 参考〃Organic Chemistry"，Thomas Sorrell,University Science Books，Sausalito : 1999，和〃March's Advanced Organic Chemistry〃by Michael B. Smith and Jerry March，John Wiley & Sons，New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。
[0020] 除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词"一"、"一个(种)" 和"所述"旨在包括"至少一个"或"一个或多个"。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或 多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，"一组分"指一个或多个组分，即可能有多于一个 的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
[0021] 本发明所使用的术语"受试对象"是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对 象，例如也指灵长类动物（例如人类，男性或女性）、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小 鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受 试对象是人。
[0022] 本发明所使用的术语"患者"是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施 方案中，"患者"是指人。
[0023] 术语"包含"为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的 内容。
[0024] "立体异构体"是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化 合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体）、几何异构体 (顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
[0025] "手性"是具有与其镜像不能重叠性质的分子;而"非手性"是指与其镜像可以重叠 的分子。
[0026] "对映异构体"是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
[0027] "非对映异构体"是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构 体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混 合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
[0028]本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hi 11 Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company ,New York；and Eliel,E.and Wilen，S·，"Stereochemistry of Organic Compounds"，John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994〇
[0029] 本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集 的形式存在，例如(R)_、（S)_或(R，S)_构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在 (R)-或（S)-构型方面具有至少50%对映体过量，至少60%对映体过量，至少70%对映体过 量，至少80 %对映体过量，至少90 %对映体过量，至少95 %对映体过量，或至少99 %对映体 过量。
[0030] 依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们 的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存 在。光学活性的(R)_或（S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆 分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷 基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
[0031] 所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成 纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶 法。
[0032] 可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员 熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产 物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映 异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques，et al ·，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel, E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；ffilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press ,Notre Dame , IN 1972)；Chiral Separation Techniques : A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,ffiley-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,ffeinheim,Germany, 2007)〇
[0033] 术语"互变异构体"或"互变异构形式"是指具有不同能量的可通过低能皇（low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的（如在溶液中），则可以达到 互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异 构体(prototropic tautomer))包括通过质子迀移来进行的互相转化，如酮-稀醇异构化和 亚胺-稀胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来 进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互 变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实 例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)_酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有 互变异构体形式都在本发明的范围之内。
[0034] 像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如 上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。 应了解"任选取代的"这个术语与"取代或非取代的"这个术语可以交换使用。一般而言，术 语"取代的"表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表 明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不 只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地 在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，硝 基，氣基，駿基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烧氣基，芳氧基，杂芳基氧 基，杂环基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基烷氧基，环烷基烷氧基，烧氣基，烧氣基 烷基，烧氣基烧氣基，环烷基氣基，环烷基烧氣基，烧硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基取代 的烷基，羟基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基 取代的烷基，烷基醜基，杂烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基 酰基，芳基，芳基烷基，芳氨基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基氨基，酰胺基，磺酰基，氨基磺酰 基等等。
[0035]另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式 "各…独立地为"与"…各自独立地为"和"…独立地为"可以互换，均应做广义理解，其既可 以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相 同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
[0036]在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特 别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语 "&_(：5烷基"或"&― 5烷基"特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、和C5烷基。
[0037]本发明使用的术语"烷基"或"烷基基团"，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或 支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所 取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子;在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子;在又一实施方案中，烷基基团 含有1-4个碳原子;还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
[0038] 烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、_CH3)，乙基(Et、_CH 2CH3)，正丙基(11_ Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基（i_Pr、-CH(CH3)2)，正丁基（n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基（i_Bu、-(：!1 2(^((：!13)2)，仲丁基（8-811、-(：!1((：!13)(：!1 2(：!13)，叔丁基（七-811、-(：((：!13)3)，正戊基（-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基（-CH( CH3) CH2CH2CH3)，3-戊基（-CH( CH2CH3) 2)，2-甲基-2-丁基（-C (CH3) 2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基（-CH( CH3) CH( CH3) 2)，3-甲基-1 -丁基（-CH2CH2CH( CH3) 2)，2-甲 S-1-TS(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，ESS(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-eS(-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C (CH3) 2CH2CH2CH3)，3-甲 基-2-戊基(-CH(CH3) CH( CH3) CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH( CH3) CH2CH( CH3) 2)，3-甲基-3-戊 基（-C(CH3) (CH2CH3) 2)，2-甲基-3-戊基（-CH(CH2CH3) CH( CH3) 2)，2，3-二甲基-2-丁基（-C (CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
[0039]术语"Cx-y烷基"是指C原子数为x-y的烷基。
[0040]术语"烷氧基"表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有 如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方 案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子;在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子;在 又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个 本发明描述的取代基所取代。
[0041 ] 烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基（Me0、-0CH3)，乙氧基（Eto、-OCH2CH3)，1-丙氧基（n-PrO、n-丙氧基、-〇CH2CH 2CH3)，2-丙氧基（i-PrO、i-丙氧基、-0CH (CH3)2)，1_丁氧基（n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2 -甲基丙氧基（i-BuO、i-丁氧 基、-OCH2CH(CH3)2)，2 -丁氧基（s-BuO、s-丁氧基、-0CH(CH3)CH2CH3)，2 -甲基丙氧基（t-1?110、1:-丁氧基、-0(](〇13)3)，1 _戊氧基（11-戊氧基、-0〇12〇12〇12〇12〇13)，2-戊氧基（ -0〇1(〇13) 〇12〇12〇13)，3-戊氧基（-0〇1(〇12〇13)2)，2 -甲基-2-丁氧基（-0〇(〇13)2〇12〇13)，3 -甲基-2-丁 氧基（-0〇1(〇13)〇1(〇1 3)2)，3-甲基-1-丁氧基（-0〇12〇12〇1(〇1 3)2)，2-甲基-1-丁氧基（-0CH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
[0042]术语"杂环基"和"杂环"在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部 分不饱和的单环、双环或三环，其中单环、双环或三环中不包含芳香环，且至少一个环原子 选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-ch 2-基团可以任选地 被-C(=0)_替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧 化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于:环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫 杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃 基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1，3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢 吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，（1-氧代)-硫代 吗啉基，（1，1-二氧代)-硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高 哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1 ]庚-5-基，四氢吡啶基。 杂环基中-CH2-基团被-c( =0)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1，3-噻 唑烷基，2-哌啶酮基，3,5_二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环 丁砜基，1，1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描 述的取代基所取代。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应 理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举 了"杂环基"，则应该理解，该"杂环基"代表连接的亚杂环基基团。
[0043]术语"稠合双环"和"稠合双环基"在此处可交换使用，是指单价或多价的饱和或部 分不饱和的桥环体系，所述桥环体系是指双环体系。术语"桥环"是指任意两个环共用两个 直接相连或不直接相连的原子。例如，像下面式a和式b所描述的，环A和环A'共用两个直接 相连的C原子，环B和环B'共用两个不直接相连的C原子。稠合双环中的每一个环要么是碳环 要么是杂环。
[0044] 术语"杂原子"是指0、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式;伯、仲、叔胺和季 铵盐的形式;或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4_二氢-2H-吡咯基中的 N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
[0045] 术语"卤素"是指氟(F)、氯(C1)、溴(Br)或碘(I)。
[0046] 术语"芳基"表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双 环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族