的，其中每一个环体系包含3-7个原 子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语"芳基"可以和术语"芳香 环"交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基，茚基，萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选 地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该 基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该 变量的马库什基团定义列举了"芳基"，则应该理解，该"芳基"代表连接的亚芳基基团。
[0047] 本发明所使用的术语"前药"，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。 这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发 明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族 (CH4)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个 化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括 磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨 论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，J.Rautio et al·，Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery ,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates，Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345〇
[0048] "代谢产物"是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化 合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描 述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水 解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物 的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
[0049] 本发明所使用的"药学上可接受的盐"是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药 学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.，describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences, 1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基 团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸 盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载 的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗 坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺 酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡 庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸 盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺 酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味 酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过 适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和Ν+(&-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何 所包含Ν的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作 用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适 当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸 化物，磷酸化物，硝酸化物，CP8磺酸化物和芳香磺酸化物。
[0050] 本发明的"溶剂化物"是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合 物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙 酸和氨基乙醇。术语"水合物"是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
[0051] 如本发明所使用的术语"治疗"任何疾病或病症，在其中一些实施方案中，"治疗" 指改善疾病或病症（即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展）。在另一些实 施方案中，"治疗"指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。 在另一些实施方案中，"治疗"指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定 身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，"治疗"指预防或延迟疾 病或病症的发作、发生或恶化。
[0052] 术语"癌症"是指或描述患者中通常以失控的细胞生长为特征的生理学病症。"肿 瘤"包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、 肉瘤和白血病，或恶性淋巴增殖性疾病（lymphoid malignancies)。此类癌症的更具体的实 例包括鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌）、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺 腺癌和肺鳞状癌）、腹膜癌、肝细胞癌（hepatocellular cancer)、胃癌（gastric or stomach cancer)(包括胃肠癌）、胰腺癌、恶性胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌（liver cancer)、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma )、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或 子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌(kidney or renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺 癌、肝脏癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴莖癌以及头颈癌。
[0053]本发明化合物的描述
[0054]本发明提出了一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体 异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学 上可接受的盐或前药：
[0056] 其中，Q表示C或N，R1表示H，
或任选被烷基、烷基酯基取代的五 元含氮杂环，R6为键，Η，亚烷基，任选被亚烷基取代的五元含氮杂环，或任选被CH5 亚烷基取代的亚氨基，R7为Η，Chs烷基，或者任选被Chs烷基、Chs烷氧基、Chs亚烷基环烷 基、C1~5亚烷基环烯基、芳基、亚烷基芳基、八兀杂环、亚烷基八兀杂环、氛基、氛基亚氣基 C^5烷基取代的亚氨基或次氨基；以及1?2、1?3、1?4、1?5和1?6的每一个分别独立地为!1、卤素、羟 基、烷氧基、胺基、Chs羰基亚氨基或者亚氨基、芳基、硝基或者氰基，前提是R2、R3、R4、 R5和R6不同时为H;或者R1~R6中相邻的两个连同与其所连接的碳原子构成任选被Ci~5烷 基、芳基、任选含有氧、硫和氮至少之一的五~七元环或者稠合双环。发明人意外地发现，该 化合物能够有效地用于治疗癌症，尤其是非小细胞肺癌。
[0057] 可选的，R1为任选取代的亚氨基羰基、次氨基羰基或者五元含氮杂环。可选的，所 述卤素为F或者C1。可选的，R1和R2连同与其所连接的碳原子构成任选被烷基、芳基、任 选含有氧、硫和氮至少之一的五~七元环或者稠合双环，或者R2和R3连同与其所连接的碳 原子构成任选被Ch5烷基、芳基、任选含有氧、硫和氮至少之一的五~七元环或者稠合双环。 可选的，R1和R2连同与其所连接的碳原子构成任选取代的含有1~3个氮原子的五~七元环 或者稠合双环，任选地所述五~七元环或者稠合双环的环上形成有至少一个羰基。可选的， 所述化合物为如下式所示的化合物或下式所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异 构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
[0068] 在本发明的第二方面，本发明提出了前面所述化合物在制备药物中的用途，所述 药物用于治疗癌症。可选的，所述癌症为肺癌。可选的，所述肺癌为非小细胞肺癌。可选的， 所述非小细胞肺癌为BRG1基因缺失。
[0069] 另外，本发明还提出了一种用于治疗癌症的方法，包括为受试对象例如患者给药 前述化合物或者含有该化合物的组合物。
[0070] 进而，本发明还提出了一种用于治疗癌症的组合物，其含有前面所述化合物作为 活性成分。
[0071] 需要说明的是，前面所描述的各方面的特征和优点同样适用其他方面。
[0072] 除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构 体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体，盐和药学上可接受的前药都 属于本发明的范围。
[0073] 具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语"药学上可接受的"包括物质或组合物必 须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
[0074] 本发明的化合物的盐，还包括用于制备或纯化式（I)所示化合物的中间体或式(I) 所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
[0075] 可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸 盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化 物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸 盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果 酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、 硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半 乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸 盐。
[0076] 可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
[0077]可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二 酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水 杨酸等。
[0078] 可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
[0079] 可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至ΧΠ 族的金属。在 某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜;特别适合的盐包括铵、钾、 钠、钙和镁盐。
[0080] 可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的 取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素 (benzathine)、胆碱盐（cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪 和氨丁三醇。
[0081] 本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。 一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、 Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学 计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。 一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在 例如〃Remington's Pharmaceutical Sciences〃，第20版，Mack Publishing Company, Easton, Pa. ,1985;和"药用盐手册：性质、选择和应用（Handbook of Pharmaceutical Salts :Properties , Selection and Use)''，Stahl and ffermuth(ffiley-VCH,ffeinheim, Germany ,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
[0082] 另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其 溶剂(例如乙醇、DMS0,等等）的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学 上可接受的溶剂(包括水）固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化 的和未溶剂化的形式。
[0083] 本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同 位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多 个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素 包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如 2H，3H，nC，13C，14C， 15N，170，180，18F，31P， 32P， 35S，36C1 和 1251。
[0084] 另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其 中存在放射性同位素，如3H， 14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和 13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究（使用例如2H或 3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的 单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。 18F富集的化合物对PET或 SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式（I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟 悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原 来使用过的未标记试剂来制备。
[0085] 此外，较重同位素特别是氘（即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是 由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带 来的。应当理解，本发明中的氘被看作式（I)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子 来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语"同位素富集因子"是指所指 定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘， 该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5%的氘掺入）、至少 4000(60%的氘掺入）、至少4500(67 · 5%的氘掺入），至少5000(75%的氘掺入），至少5500 (82.5 %的氘掺入）、至少6000(90 %的氘掺入）、至少6333.3(95 %的氘掺入）、至少6466.7 (97%的氘掺入）、至少6600(99%的氘掺入)或至少6633.3(99.5%的氘掺入)的同位素富集 因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D 20、丙酮_d6、 DMS〇-d6的那些溶剂化物。
[0086] 本发明化合物的药物组合物，制剂和给药
[0087] 本发明提供一种药物组合物，其包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形 剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检 测到抑制生物样本或患者体内蛋白激酶的量。
[0088] 也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当 可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施 方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或 间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
[0089] 本发明公开的药物药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全 有效量的式（I)所示的化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。或者，本发明公开的药物 组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的式（I)所 示的化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，〇.5mg至lg、 或lmg至700mg、或5mg至1 OOmg的本发明公开的化合物。
[0090] 本发明所用"药学上可接受的赋形剂"意指与给药剂型或药物组合物一致性相关 的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成 分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不 是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例 如，具有足够高的纯度。
[0091]合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组 合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的 某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形 剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到 身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药 学上可接受的赋形剂。
[0092] 合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂:稀释剂、填充剂、粘合剂、 崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫 味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定 剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种 功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在那些其他 赋形剂。
[0093] 技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适 的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受 的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括R e m i n g t ο η ' s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company ), The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)〇
[0094] 在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005， ed.D.B.Troy,Lippincott Williams & ffilkinsPhiladelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的 公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生 物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明 公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
[0095] 本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域 一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishin