聚合物膜的制作方法
【专利说明】聚合物膜
[0001] 相关专利申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年9月19日提交的美国临时专利申请号61/880,029的权益，所述 专利申请的全部公开内容通过引用并入本文中。
[0003]
[0004] 描述了用于防止手术后组织粘连和/或用于递送治疗剂的可生物降解的聚合物 膜。
[0005] 懸
[0006] 本文广泛描述了可生物降解的交联膜。该膜可W是可生物降解的。该膜可用于防 止手术后污染和/或用于递送治疗剂。
[0007] 还可在手术期间或手术后使用运些膜，来覆盖创伤/擦伤、密封容器等。运些膜可 W是聚合的，且包含一种或多种单体和对化学水解或酶促作用敏感的交联剂且/或由一种 或多种单体和对化学水解或酶促作用敏感的交联剂形成。聚合物膜可用于防止手术后粘连 和/或递送治疗剂。
[000引膜可包含运样的聚合物，所述聚合物包括至少一种单体和至少一种交联剂的反应 产物;其中所述聚合物容易通过化学水解或酶促作用而被降解。本文所述的膜的厚度可因 具体用途而异，但通常在约如m和约1200μηι之间。
[0009] 还描述了制造本文所述聚合物膜的方法。运些方法包括:制备水基预聚合物溶液， 所述溶液包含至少一种单体、至少一种容易通过化学水解或酶促作用而被降解的交联剂、 和引发剂;并分散水基预聚合物溶液，从而通过聚合形成聚合物膜。
[0010] 其它方法可包括使预聚合物溶液反应W形成聚合物膜的步骤。预聚合物溶液可包 含至少一种含至少一个官能团的单体、至少一种对降解敏感的交联剂、和引发剂。
[0011] 用于形成聚合物膜的交联剂可赋予膜可生物降解性。例如，交联剂可包含至少一 种容易通过化学水解或酶促作用而被降解的连接键。交联剂可W基于缩水甘油基、缩水甘 油基氨基或蛋白质。基于缩水甘油基的交联剂可W是双缩水甘油基氨基醇。基于蛋白质的 交联剂可W是双官能甲基丙締酷基-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-甲基丙締酸醋。
[0012] 胜图
[0013] 示出不同聚合物膜的各种特征的图表。
[0014] 图2是示出不同聚合物膜的降解进程的图表。
[0015] 图3是示出不同聚合物膜完全降解的时间的图表。
[001 y 详细说明
[0017] 本文广泛描述了聚合物膜，其由下述聚合物材料形成或包含下述聚合物材料，所 述聚合物材料包含一种或多种单体和交联剂的反应产物。本文所述的聚合物膜可容易通过 水解、氧化或还原而裂解;通过酶促或非酶促手段被裂解。该膜也可W是可压缩的和/或可 生物降解的，W方便使用。
[0018] 聚合物或聚合物膜可由预聚合物混合物或溶液形成。预聚合物溶液可包含：（i) 一 种或多种单体，所述单体包含单个服从聚合的官能团和（ii) 一种或多种交联剂。在一些实 施方式中，可利用聚合引发剂。
[0019] 在一些实施方式中，如果单体和/或交联剂之一是固体，则在膜制备中可利用溶 剂。如果利用液态单体和交联剂，则可W不需要溶剂。在一些实施方式中，即使使用液态单 体和交联剂，仍然可使用溶剂。溶剂可包括能够溶解或实质上溶解单体、单体混合物和/或 交联剂的任何液体。可W使用溶解期望的单体、交联剂和/或聚合引发剂的任何水性或有机 溶剂。在一个实施方式中，溶剂可W是水。此外，可向溶剂中加入溶质(例如，氯化钢）W提高 聚合速率。
[0020] 预聚合物溶液中的溶剂浓度可W为溶液的约10%重量/重量(w/w)、约20%w/w、约 30%w/w、约 40%w/w、约 50%w/w、约 60%w/w、约 70%w/w、约 80%w/w、约 90%w/w、约 20%w/w 到约 80 % w/w、约 50 % w/w 到约 80 % w/w 或约 30 % w/w 到约 60 % w/w。
[0021] 可利用任何类型的交联化学来制备所述的聚合物膜。在一些实施方式中，可使用 例如交联化学，例如但不限于亲核物质/N-径基班巧酷亚胺醋、亲核物质/面化物、乙締基 讽/丙締酸醋或马来酷亚胺/丙締酸醋。在一个示例性实施方式中，可利用自由基聚合。照 此，当应用自由基聚合时，可使用具有单个締属不饱和基团的单体，例如丙締酸醋、丙締酷 胺、甲基丙締酸醋、甲基丙締酷胺和乙締基类化合物。
[0022] 可使用允许具有期望性质的期望的最终膜的任意量的单体。预聚合物溶液中溶剂 中的单体浓度可W为约1 % w/w、约2 % w/w、约3 % w/w、约4 % w/w、约5 % w/w、约10 % w/w、约 15%w/w、约 20%w/w、约 30%w/w、约 40%w/w、约 50%w/w、约 60%w/w、约 70%w/w、约 80%w/ W、约 90 % w/w、约 100 % w/w、约 1 % w/w到约 100 % w/w、约 40 % w/w到约 60 % w/w、约 50 % w/w到 约 60 % w/w 或约 40 % w/w 到约 50 % w/w。
[0023] 单体可基于赋予聚合物膜期望的化学和/或机械性质来选择。如果期望，可向膜中 引入不带电荷的反应性片段。例如，可利用向单体中加入2-径乙基丙締酸醋、2-径基甲基丙 締酸醋、其衍生物或其组合来将径基引入膜中。或者，可向膜中引入不带电荷的相对不反应 性片段。例如，可加入丙締酷胺、甲基丙締酷胺、甲基丙締酸甲醋、其衍生物或其组合。
[0024] 在一个实施方式中，可由具有单个适合聚合的官能团的单体制备膜。官能团可包 括适合自由基聚合的那些，例如丙締酸醋、丙締酷胺、甲基丙締酸醋和甲基丙締酷胺。其它 聚合方案可包括但不限于亲核物质/N-径基班巧酷亚胺醋、亲核物质/面化物、乙締基讽/丙 締酸醋或马来酷亚胺/丙締酸醋。单体的选择取决于产生的膜所期望的机械性质，并使降解 产物的生物效应最小化。
[0025] 在一些实施方式中，单体可额外包含碱性的可电离官能团（例如，胺、其衍生物或 其组合）。胺基团可在低于胺的地a的pH下被质子化，并在高于胺的地a的pH下被去质子化。 在其它实施方式中，单体可额外包含酸性的可电离官能团（例如，簇酸、横酸、其衍生物或其 组合）。酸基团可在高于酸的地a的抑下被去质子化，并在低于酸的地a的抑下被质子化。
[0026] 如果期望结合带正电荷的药物，则可将具有带负电荷的片段(例如簇酸或其它酸 性片段)的单体聚合到膜中。酸性的可电离的締属不饱和单体可包括但不限于丙締酸、甲基 丙締酸、3-横丙基丙締酸醋、3-横丙基甲基丙締酸醋、其衍生物、其组合和其盐。另一方面， 如果期望结合带负电荷的药物，则可包含具有带正电荷的片段(例如胺或其它碱性片段)的 单体。碱性的可电离的締属不饱和单体可包括但不限于氨乙基甲基丙締酸醋、氨丙基甲基 丙締酸醋、其衍生物、其组合和其盐。
[0027] 单体选择中的一个额外因素可W是期望引起宿主微不足道的反应的膜降解产物。 在其它实施方式中，可W是期望实质上不引起宿主反应的膜降解产物。
[0028] 交联剂可包含一种或多种可聚合基团，可将单体链连在一起，并允许膜的形成。可 通过利用下述交联剂来赋予膜生物降解性，所述交联剂具有在生理环境中容易降解的连接 键。在活体内，经过一段时间，连接键可断裂且聚合物链可能不再结合在一起。明智选择单 体允许水溶性降解产物的形成，所述水溶性降解产物扩散出治疗区域并被宿主清除。生物 可降解膜中可使用对水解敏感的连接键，例如醋、硫醋、氨基甲酸醋和碳酸醋，或被酶降解 的肤。
[0029] 在一个实施方式中，一种或多种交联剂可包含至少两种适合聚合的官能团和至少 一种容易断裂的连接键W赋予膜生物降解性。在生理环境中或者活体内容易断裂的连接键 可包括但不限于对水解敏感的那些(包括醋、硫醋、氨基甲酸醋和碳酸醋）和对酶促作用敏 感的那些(包括被基质金属蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶裂解的肤）。在一些实 施方式中，可利用多种交联剂来控制降解速率，运种方式在利用仅一种交联剂时是不可能 的。在一个实施方式中，至少一种交联剂对水解敏感且至少一种交联剂对酶促降解敏感。
[0030] 在一些实施方式中，至少一种连接键是可被基质金属蛋白酶裂解的肤、可被基质 胶原酶裂解的肤、可被基质弹性蛋白酶裂解的肤、可被基质组织蛋白酶裂解的肤或其组合。
[0031] 在一些实施方式中，用于形成膜的聚合物可包括第二交联剂，所述第二交联剂包 含选自醋、硫醋、碳酸醋、氨基甲酸醋、可被基质金属蛋白酶裂解的肤、可被基质胶原酶裂解 的肤、可被基质弹性蛋白酶裂解的肤和可被基质组织蛋白酶裂解的肤的第二连接键。
[0032] 在其它实施方式中，用于形成膜的聚合物可包括第Ξ交联剂、第四交联剂、第五交 联剂或更多交联剂，其中每种包含相同或不同的连接键。
[0033] 交联剂可包