一种3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学技术领域，特别涉及一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法。 技术背景
[0002] 3，4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，为一种白色结晶性固体，是重要的有机合成中间 体。以该物质出发，可获得多种药物产品，如抗菌增效药甲氧苄氨嘧啶、抗焦虑药曲美托嗪、 肠胃药马来酸曲美布汀等，还可用于热敏记录材料中用作紫外吸收剂。随着化工化学行业 的不断发展，使3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯有着更广阔的市场前景，因此，能够简单高效 的生产3,4,5_三甲氧基苯甲酸甲酯有很大的社会效益。
[0003] 目前，工业上常采用的制备方法是以3,4,5，_三甲氧基苯甲酸为原料，与甲醇在硫 酸催化下酯化而得。
[0004] 合成路线如下：
以该方法具有以下缺陷：（1)该反应条件下为可逆反应，反应进行不完全，粗品中通常 会有2%以上的原料残留，这样不仅造成原料浪费，在反复精制后还降低了实际收率，收率约 为80%，间接提高了生产成本;（2)反应中要用到硫酸。硫酸有刺激性气味，腐蚀性强，使用过 程中需特别小心，危险性大。
【发明内容】
[0005] 针对上述问题，本发明的目的提供一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法， 其以氯甲烷为反应物进行酯化反应，不仅解决了传统工艺中反应不完全的问题，还大大降 低了生产操作中的危险程度。
[0006] 为实现上述目的，本发明的实施方案为:一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 方法，步骤包括： (1) 在3，4，5-三甲氧基苯甲酸中加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和缚酸剂，搅拌，降温至 l〇°C以下，通入氯甲烷气体，通毕，升温至20°C~60°C，保温反应2~5h; (2) 反应完毕后蒸馏浓缩，浓缩液加入到实验用水中，搅拌降温至室温，静置、沉淀后抽 滤，得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品； (3)将3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品投入甲醇中，搅拌升温至60~65°C，回流1小时 后降至室温。浓缩、蒸馏、抽滤、烘干后得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯纯品。
[0007] 作为优化，步骤（1)中，在反应液中还加有催化剂，所述催化剂为聚乙二醇、溴化钠 中的一种或它们的混合物，催化剂加入量为3，4，5-三甲氧基苯甲酸重量的10~20%。
[0008] 作为优化，步骤（1)中，所述3，4，5-三甲氧基苯甲酸和N，N-二甲基甲酰胺的重量体 积比为1:3~10,3,4,5_三甲氧基苯甲酸和缚酸剂的重量比为1:0.1~0.3。所述缚酸剂为为 碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。
[0009] 作为优化，步骤(2)中，所述浓缩液和实验用水的体积比为1:2~3。
[0010] 作为优化，步骤(3)中，所述3，4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品和甲醇的重量体积 比为 1:2 ~3(w/v)。
[0011] 本发明的技术路线为：
本发明克服了原有合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯工艺中原料反应不完全、收率不 理想、生产操作过程中危险性大等缺陷，具有以下积极效果： 1、酯化反应可进行完全:传统工艺中以甲醇、硫酸进行制备，为可逆反应，反应进行不 完全，粗品中会有2%以上的原料残留，造成生广浪费，间接提尚生广成本;新的合成工艺中 解决了这一问题，使反应变为单向反应，原料反应更彻底，减少了浪费。
[0012] 2、收率与传统工艺相比有一定提升:传统工艺的收率约为80%，改用新工艺后，精 制的次数减少了，降低了产品的损失，收率提升到85%左右。
[0013] 3、生产中避免使用硫酸，降低了危险系数。
[0014] 4、该反应后处理简便，产品易于分离，节省了人工物力。
[0015] 5、生产中所用有机溶剂经简单处理后可充分回收，低损耗，循环利用，降低生产成 本，废弃物少，节能环保。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合具体实施例对本发明做进一步说明：下述各实施例仅用于说明本发明而 并非对本发明的限制。本发明所使用3,4,5_三甲氧基苯甲酸是通过没食子酸按传统方法制 得，其他实验仪器及试剂均为市售产品。
[0017]实施例1: 一种3,4,5_三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，具体方法和步骤是： (1) 在三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸20g，DMF80ml、氢氧化钠4g，溴化钠2g，搅 拌、降温至l〇°C以下，通入氯甲烷气体6g。通毕，升温至45°C左右，保温反应5h; (2) 反应完毕后蒸馏浓缩，将浓缩液加入200ml实验用水中，搅拌降温至室温，静置、沉 淀后抽滤，得粗品； (3)将粗品投入80ml甲醇中，搅拌升温至60~65°C，回流1小时后降至室温。浓缩蒸馏、 抽滤、烘干后得纯品18.2g，收率约为85.4%，含量经HPLC检测为99.89%，熔点:83°C~84°C。
[0018] 实施例2:-种3,4,5_三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，具体方法和步骤是： (1) 在三口瓶中加入3,4,5_三甲氧基苯甲酸20g，DMF150ml、碳酸钠5g，溴化钠3g，搅拌、 降温至l〇°C以下，通入氯甲烷气体6g。通毕，升温至50°C左右，保温反应4h; (2) 反应完毕后蒸馏浓缩，将浓缩液加入300ml实验用水中，搅拌降温至室温，静置、沉 淀后抽滤，得粗品； (3) 将粗品投入60ml甲醇中，搅拌升温至60~65°C，回流1小时后降至室温。浓缩蒸馏、 抽滤、烘干后得纯品18.0g，收率约为84.5%，含量经HPLC检测为99.80%，熔点:82°C~83°C。
[0019] 实施例3:-种3,4,5_三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，具体方法和步骤是： (1) 在三口瓶中加入3,4,5_三甲氧基苯甲酸60g，DMF300ml、碳酸钠18g，溴化钠12g，搅 拌、降温至l〇°C以下，通入氯甲烷气体18g。通毕，升温至55°C左右，保温反应3h; (2) 反应完毕后蒸馏浓缩，将浓缩液加入700ml实验用水中，搅拌降温至室温，静置、沉 淀后抽滤，得粗品； (3) 将粗品投入220ml甲醇中，搅拌升温至60~65°C，回流1小时后降至室温。浓缩蒸馏、 抽滤、烘干后得纯品54.1 g，收率约为84.7%，含量经HPLC检测为99.63%，熔点:82°C~83°C。
[0020] 实施例4: 一种3,4,5_三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，具体方法和步骤是： (1) 在三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸100g，DMF600ml、氢氧化钠25g，搅拌、降温 至1 〇°C以下，通入氯甲烷气体30g。通毕，升温至60°C左右，保温反应2h; (2) 反应完毕后蒸馏浓缩，将浓缩液加入1500ml实验用水中，搅拌降温至室温，静置、沉 淀后抽滤，得粗品； (3) 将粗品投入300ml甲醇中，搅拌升温至60~65°C，回流1小时后降至室温。浓缩蒸馏、 抽滤、烘干后得纯品90.8g，收率约为85.3%，含量经HPLC检测为99.55%，熔点:81°082°C。
[0021] 实施例5: -种3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，具体方法和步骤是： (1) 在三口瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸10(^，01^6001111、氢氧化钠258，聚乙二醇 l〇g，搅拌、降温至l〇°C以下，通入氯甲烷气体30g。通毕，升温至35°C左右，保温反应3h; (2) 反应完毕后蒸馏浓缩，将浓缩液加入1500ml实验用水中，搅拌降温至室温，静置、沉 淀后抽滤，得粗品； (3) 将粗品投入300ml甲醇中，搅拌升温至60~65°C，回流1小时后降至室温。浓缩蒸馏、 抽滤、烘干后得纯品91.5g，收率约为85.9%，含量经HPLC检测为99.75%，熔点:83°C~84°C。
【主权项】
1. 一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤包括： (1) 在3，4，5-三甲氧基苯甲酸中加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和缚酸剂，搅拌，降温至 l〇°C以下，通入氯甲烷气体，通毕，升温至20°C~60°C，保温反应2~5h; (2) 反应完毕后蒸馏浓缩，浓缩液加入到实验用水中，搅拌降温至室温，静置、沉淀后抽 滤，得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品； (3) 将3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品投入甲醇中，搅拌升温至60~65°C，回流1小时 后降至室温;浓缩、蒸馏、抽滤、烘干后得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯纯品。2. 根据权利要求1所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤 (1)中，在反应液中还加有催化剂，所述催化剂为聚乙二醇、溴化钠中的一种或它们的混合 物，催化剂加入量为3，4，5-三甲氧基苯甲酸重量的10~20%。3. 根据权利要求1所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤 (1) 中，所述3,4,5_三甲氧基苯甲酸和N，N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1:3~10,3,4,5-三甲氧基苯甲酸和缚酸剂的重量比为1:0.1~0.3。4. 根据权利要求1所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述 缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。5. 根据权利要求1所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤 (2) 中，所述浓缩液和实验用水的体积比为1:2~3。6. 根据权利要求1所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤 (3) 中，所述3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品和甲醇的重量体积比为1:2~3。
【专利摘要】本发明公开了一种3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，与氯甲烷气体在20℃～60℃进行酯化反应，在反应过程中，以碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的任意一种无机碱性化合物为缚酸剂，视具体的反应条件决定是否加入催化剂，催化剂是聚乙二醇或溴化钠中的任意一种或他们的混合物。该方法简单易行，操作简便，高效环保，可用于商业化的大规模生产，满足不断增长的市场需求。
【IPC分类】C07C69/92, C07C67/10
【公开号】CN105566115
【申请号】CN201610063185
【发明人】杨彦明, 陈波, 王文龙, 赵国锋
【申请人】张家界久瑞生物科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年1月30日