一种合成n-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成N-取代-1，2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法，属于药物中间 体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在新药研发领域里，钯催化的Suzuki偶联反应在文献和专利中应用日益增多。其 中以哌啶类结构单元药物活性中间体也较为常见，例如I型钠氢交换剂(简称NHE-1)抑制剂 1以及脂肪酸酰胺水解酶(简称FAAH)抑制剂2等。这些化合物的合成通常都采用N-取代-1， 2,5,6_四氢吡啶-4-硼酸酯钯催化偶联后，再氢化得到所需的哌啶结构单元。
[0003]
目前，N-取代-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸酯的合成主要为:从N-取代-4-哌啶酮，超低 温下与LDA或LiHMDS以及PhNTf2反应先生成烯基三氟甲磺酸酯，柱层析分离后，接着在钯催 化下与联硼酯偶联再次柱层析后得到产品。
[0004] 上述方法存在以下缺点：需要超低温，同时采用价格较贵的金属钯进行偶联，纯化 需要柱层析，这些都限制了合成工艺的放大生产。
【发明内容】
[0005] 为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成N-取代-1，2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯 的方法。以N-取代-4-哌啶酮为原料，与P(OR) 3、X2和有机碱反应将羰基转变成烯基齒，接着 与i-PrMgCl-LiCl和烷氧基硼酸酯反应后得到粗品，混合溶剂打浆后得到N-取代-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸酯纯品，GC和核磁纯度98%以上。
[0006] -种合成N-取代-1，2，5,6_四氢吡啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步 骤： 第一步:将N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三芳酯和有机碱溶解于二氯甲烷溶剂中，控温-25 °(：至_15°(：，滴加卤素，保温搅拌反应。反应完毕后，蒸馏溶剂，随后加入冷95%乙醇搅拌后， 过滤掉固体，滤液蒸干，加入甲苯和水分层，甲苯层饱和食盐水洗涤，旋干有机溶剂溶剂得 到N-取代-1，2，5，6-四氢吡啶-4-卤； 第二步:将异丙基氯化镁-氯化锂加入无水醚类溶剂，控温-15°C至0°C，滴加 N-取代-1， 2，5，6-四氢吡啶-4-卤，加入完毕搅拌1-2小时，交换结束后，接着加入烷氧基硼酸酯，随后 保持0 °C至80 °C反应。降温，加入5-15%盐酸水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯分层，有机层饱 和食盐水洗，有机层蒸干后，加入混合溶剂打浆后得到N-取代-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸 酯纯品，GC和核磁纯度98%以上，两步收率:55-63%。
[0007] 进一步地，在上述技术方案中，第一步N-取代-4-哌啶酮中，N上取代基选自Boc、 Cbz、甲基、乙基、异丙基或苄基。
[0008] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，亚磷酸三芳酯选自亚磷酸三苯酯，亚磷 酸三(4-乙基苯)酯或亚磷酸三(4-异丙基苯)酯。
[0009] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
[0010] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，卤素选自溴素或碘。
[0011] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，第一步中，N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三 芳酯、有机碱与卤素当量比为1:1-2.5:1-5:1-2.5。
[0012] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，无水醚类溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四 氢呋喃。
[0013] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，烷氧基硼酸酯选自甲氧基硼酸频哪醇 酯、异丙氧基硼酸频哪醇酯、甲氧基硼酸新戊二醇酯或异丙氧基硼酸新戊二醇酯。
[0014] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，N-取代-1，2,5,6-四氢吡啶-4-卤、异丙 基氯化镁-氯化锂与烷氧基硼酸酯当量比为1:1-1.5:1-2。
[0015] 在上述技术方案中，在上述技术方案中，第二步中，混合溶剂选自正庚烷或正己烷 与乙醇按照不同比例混合。
[0016] 发明的有益效果 该方法原料易得，无需柱层析，操作简便，产品纯度高，避免了以往方法需要超低温和 钯催化偶联，具有潜在成本和路线优势，更适合工业化生产，有利于提高该类产品的市场竞 争力。 具体实施方案 [0017] 实施例！ N-甲某-1 .2.5 .fi-WtTPth卩隹-4-硼醅颇哪醇酯的合成，
第一步：在反应瓶内，将N-甲基-4-哌啶酮（11.3g，0 . lmo 1)、亚磷酸三苯酯（37.2g， 0 · 12mo 1)和三乙胺（15 · 2g，0 · 15mol)溶解于160mL二氯甲烷中，控温-25°C至-20 °C，滴加溴 素（19.2g，0.12mo 1)的二氯甲烷（30mL)溶液，滴加完毕，保温搅拌反应。TLC检测反应完毕 后，减压蒸馏溶剂，随后加入300mL 95%冷乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入120mL甲 苯和40mL水分层，甲苯层饱和食盐水洗涤，旋干有机溶剂溶剂得到N-甲基-1，2，5，6-四氢吡 啶-4-溴，内标标定收率为84%; 第二步：氮气保护下，将1.3M异丙基氯化镁-氯化锂(72mL，94mmol)加入反应瓶内，控 温-15°C至-10°C，滴加 N-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-溴的四氢呋喃(80mL)溶液，加入完毕 搅拌1-2小时。交换结束后，接着滴加入甲氧基硼酸频哪醇酯（15.8g，0.1mol)，随后保持室 温反应过夜。加入10%盐酸水溶液淬灭反应，调PH=4-5,加入150mL乙酸乙酯，有机层饱和食 盐水洗，有机层蒸干后，加入乙醇/庚烷40:1打浆后得到14. lg类白色固体N-甲基_1，2,5， 6-四氢吡啶-4-硼酸频那醇酯，GC: 98.3%，收率:63%。
[0018] 实施例2 N-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸新戊二醇酯的合成：
第一步：在反应瓶内，将N-苄基-4-哌啶酮（18.9g，0 . lmo 1)、亚磷酸三苯酯（37.2g， 0.12111〇1)、二异丙基乙基胺（19.48,0.15111〇1)和1601^二氯甲烷混合，控温-20°(：至-15°(：，滴 加溴素（19.2g，0.12mo 1)的二氯甲烷(30mL)溶液，滴加完毕，保温搅拌反应。TLC检测反应完 毕后，减压蒸馏溶剂，随后加入350mL 95%冷乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入130mL 甲苯和40mL水分层，甲苯层饱和食盐水洗涤，旋干有机溶剂溶剂得到N-苄基-1，2，5，6-四氢 P比啶_4_漠，内标标定收率为81%; 第二步:氮气保护下，将1.3M异丙基氯化镁-氯化锂(85mL，0.1 lmol)加入反应瓶内，控 温-15°C至-10°C，滴加 N-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-溴的四氢呋喃(80mL)溶液，完毕搅拌 1-2小时。交换结束后，接着滴加入甲氧基硼酸新戊二醇酯（15.8g，0.11mol)，随后保持室温 反应过夜。加入10%盐酸水溶液淬灭反应，