(r)-n-叔丁氧羰基联苯丙氨醇的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及制备Boc保护的財勾型联苯丙氨醇的方法，特别设及一种(R)-N-叔下氧 幾基联苯丙氨醇的制备方法。
【背景技术】
[0002] 内源性屯、房利钢肤(ANP)，或叫做内源性屯、房利钢因子(ANF)，在哺乳动物体内具 有利尿、促尿钢排泄和血管舒张功能。体内的ANF肤容易被中性肤链内切酶(脑啡化酶，NEP) 代谢灭活，同时肥P也可将脑啡肤代谢灭活。
[0003] 在现有技术中，已知联芳基取代的麟酸衍生物可用作中性肤链内切酶(肥P)的抑 制剂，例如作为哺乳动物ANF降解酶的抑制剂，从而可通过研制ANF降解为活性较低的代谢 产物来延长和加强ANF在哺乳动物体内的利尿、尿钢排泄和血管舒张特性。因此，NEP抑制剂 可用于治疗对中性肤链内切酶的抑制有响应的情况和病症，特别是屯、血管病症如高血压、 肾机能不全，包括水肿和盐滞留、肺水肿和充血性屯、力衰竭。
[0004] (R)-N-叔下氧幾基联苯丙氨醇的结构式为
痒中B〇c =叔 下氧幾基。该(R)-N-叔下氧幾基联苯丙氨醇是中性内肤酶(肥P)抑制剂合成中的关键中间 体（见例如EP00590442和US4722810)。
[000引用于制备(R)-N-叔下氧幾基联苯丙氨醇的几种方法已见诸报道。然而，运些方法 都W使用昂贵的原材料化-酪氨酸;J.Med.Chem. 1995,38,189)为基础或依赖于相应的外消 旋醋的拆分巧P1980622)，或使用有光学活性的金属配合物来作为试剂(W02013026773A1)， 经济成本高;或合成路线繁琐，不易操作(W02015024991A1)。专利W02014032627A1使用原料 环氧氯丙烷参与格式反应，易与格式试剂进行格式试剂的交换与偶联副反应(即，易产生高 含量的反应杂质，因此反应收率低），或使用S-叔下氧基环氧乙烧作为原料来参与格式反 应，后续反应中叔下氧基不易脱保护生成目标产物，因此，需要开发一种反应条件溫和、畐U 反应少、绿色环保并且适合工业生产的方法合成(R)-N-叔下氧幾基联苯丙氨醇。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种反应条件溫和、副反应少、绿色环保的（ι?? ν-叔下氧幾基联苯丙氨醇的制备方法。
[0007] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种(R)-N-叔下氧幾基联苯丙氨醇的制备方 法，依次进行W下步骤：
[000引1)、将儀和作为溶剂的无水四氨巧喃投入到反应瓶中，在氮气保护下升溫至35~ 55°C，加入舰W及加入对漠联苯/四氨巧喃溶液制备格式试剂，对漠联苯和儀的摩尔比为1: 1~1.5(较佳为1:1~1.1 )，舰与对漠联苯的重量比为0.1 %~0.5%，反应时间为2~化； [0009] 然后降低反应溫度至-15~0°C，加入舰化亚铜，再滴加(S)-节氧甲基环氧乙烧/四 氨巧喃溶液，对漠联苯和舰化亚铜的摩尔比为1:0.1~0.5,对漠联苯和(s)-节氧甲基环氧 乙烧的摩尔比为1:1~1.5 (较佳为1:1.1~1.2 )，反应时间为2~化，得到化合物1;该化合物 1的结构式为：
[0010]
[0011]备注说明：格式试剂是制备化合物1的高活性中间体;对漠联苯，即，4-漠联苯;舰 是催化剂，也是判断反应开始的颜色指示剂;对漠联苯/四氨巧喃溶液，即，将对漠联苯溶于 四氨巧喃所得的溶液;其余W此类推；
[001引2)、将化合物1三苯基麟、R2-H和低极性溶剂混合，化合物1与立苯基麟的摩尔比 为1:1~2(较佳为1:1.1~1.2)，化合物1与R2-H的摩尔比为1:1~2(较佳为1:1.1~1.2)，在 氮气保护下控制反应溫度为-1~15°C，再加入偶氮二甲酸二醋进行保溫反应，化合物1和偶 氮二甲酸二醋的摩尔比为1:1~2,反应时间为2~化，所得反应液减压蒸发除去低极性溶 剂，得到含有化合物6的底物（底物直接用于下一步反应）；R2-H为N-(叔下氧幾基)-对甲苯 横酷胺，苄基叔下基酷亚胺二甲醋；
[0013] 该化合物6的结构式为：
[0014]
[0015] 3)、当R2-H为N-(叔下氧幾基）-对甲苯横酷胺时，W醇作为溶剂，将步骤2)所得全 部的含有化合物6的底物W及Mg(作为反应辅料，脱Ts基团）加热至20~70°C进行反应，反应 时间为2~15h;所述Mg与化合物1的摩尔比为4~5:1;得化合物4,该化合物4的结构式为：
[0016]
[0017] 当R2-H为苄基叔下基亚胺二甲醋时，W醇作为溶剂，将步骤2)所得的含有化合物6 的底物揽拌2~15h，所得反应液直接进行下述步骤；
[0018] 备注说明：即R2-H为苄基叔下基酷亚胺二甲醋时，化合物4是其反应的一个中间 态，只是未纯化得到，直接进行下步反应；
[0019] 4)、w醇为溶剂，利用此调节压力至0.5~3Mpa(较佳为2~3Mpa)，步骤3)所得的全 部反应液或者化合物4与Pd/C混合后进行反应;所述Pd/C中Pd的质量含量为10 % ;化合物4 与Pd/C中的Pd的摩尔比为1:0.001~0.004(较佳为1:0.003~0.004)，或者，步骤3)中的化 合物6与Pd/C中的Pd的摩尔比为1:0.006~0.008;反应溫度为25~60°C，反应时间为2~16h (较佳为12~14小时），得到化合物5;该化合物5为(R)-N-叔下氧幾基联苯丙氨醇，其结构式 为：
[0020]
[0021 ]作为本发明的(R)-N-叔下氧幾基联苯丙氨醇的制备方法的改进：
[002引所述步骤2)中，
[0023] 偶氮二甲酸二醋为偶氮二甲酸二乙醋、偶氮二甲酸二异丙醋、二叔下醋；
[0024] 低极性溶剂为四氨巧喃、乙酸、二氯甲烧、甲苯、乙酸乙醋、乙腊。
[0025] 作为本发明的(R)-N-叔下氧幾基联苯丙氨醇的制备方法的进一步改进：
[0026] 所述步骤3)和步骤4)中的醇均为甲醇或乙醇。
[0027] 作为本发明的(R)-N-叔下氧幾基联苯丙氨醇的制备方法的进一步改进：
[0028] 步骤1)中的儀为儀粉、儀屑或儀条。
[0029] 作为本发明的(R)-N-叔下氧幾基联苯丙氨醇的制备方法的进一步改进：
[0030] 步骤1)中的儀优选为儀粉(能过200目的筛）；
[0031 ]当R2-H为N-(叔下氧幾基)-对甲苯横酷胺时，步骤3)中的反应溫度为40~60°C;
[0032] 步骤4)中的反应溫度为50~6(TC。
[0033] 在本发明中，滴加一般控制在1~2小时内完成。
[0034] 本发明的（R)-N-叔下氧幾基联苯丙氨醇的制备方法，对Mitsunobu反应中的亲核 试剂进行优化筛选，得到收率更高的合成路线，流程图如图1所示。
[00对在本发明中，使用了 W下缩写:Bn =苄基，DEAD =偶氮二甲酸二乙醋，Boc =叔下氧 幾基。R2-H的名称和结构式如下表所示：
[0036]
[0037] 在本发明中，
[0038] 对步骤1)的格式反应完成后所生成的反应液，可用诸如萃取、浓缩的常规处理方 法处理反应液，或者较好的方式是将反应液调节至酸性、再水洗若干次，接着将有机相溶液 减压浓缩至干，从而得到化合物1(式1)的粗品。上述粗品可直接用于下述步骤2)的反应。也 可W将此粗品用甲苯精制，得到高纯度的化合物1;再将高纯度的化合物1用于下述步骤2) 的反应。
[0039] 在步骤1)中，优选在无水四氨巧喃中进行反应。
[0040] 对步骤2)的Mitsunobu反应完成后所生成的反应液，可用诸如萃取、浓缩的常规处 理方法处理反应液，或者较好的方式是直接浓缩至干;从而得到化合物6的粗品。上述化合 物6的粗品可直接用于下述步骤3)的反应。
[0041] 在步骤2)中，优选在甲苯中进行反应。
[0042] 对步骤3)的加热反应完成后所生成的反应液，可用诸如萃取、洗涂、浓缩的常规处 理方法处理反应液，或者较好的方式是直接浓缩至干，用甲苯重结晶，从而析出得到化合物 4的粗品。反应液、化合物4的粗品可直接用于下述步骤4)的反应。
[0043] 在步骤3)中，优选在乙醇中进行反应。
[0044] 对步骤4)的加热反应完成后所生成的反应液，可用诸如萃取、洗涂、浓缩的常规处 理方法处理反应液，或者较好的方式是直接将反应液过滤后减压蒸干，从而得到化合物5的 粗品，上述粗品再用水精制，从而得到高纯度的化合物5。
[0045] 在步骤4)中，优选在乙醇中进行反应。
[0046] 本发明中，R2-H采用N-(叔下氧幾基）-对甲苯横酷胺，苄基叔下基酷亚胺二甲醋 等，优势在于收率提高W及产物与反应副产物Ξ苯基氧憐易分离彻底。
[0047] 本发明的(R)-N-叔下氧幾基联苯丙氨醇的制备法，W对漠联苯和(S)-节氧甲基环 氧乙烧为原料，通过简单的四步反应就可制得(R)-N-叔下氧幾基联苯丙氨醇。本发明的制 备法不需要昂贵的原材料为基础或依赖于相应的外消旋醋的拆分，也不需要使用有光学活 性的金属配合物来作为试剂，不需要用到特殊试剂，且原料可直接购买得到，大大降低了生 产成本，并且本发明的制备法四步总收率可达72.8%。
[0048] 综上所述，本发明的制备法具有副反应少、反应条件溫和、收率高、可操作性强、产 品质量稳定、副产物易分离等优点，更适用于产业化生产。
【附图说明】
[0049] 下面结合附图对本发明的【具体实施方式】作进一步详细说明。
[0050] 图1为(R)-N-叔下氧幾基联苯丙氨醇的制备流程图。
【具体实施方式】
[0051 ]下述案例的步骤中所设及的滴加均是在1~2小时内完成。
[0052] 为了便于对本发明的进一步了解，下面提供实施例对其做了更详细的说明。运些 实施例仅供叙述而并非用来限制本发明的范围或实施原则。
[0053] 实施例1、一种(R)-N-叔下氧幾基联苯丙氨醇的制备方法，依次进行W下步骤：
[0054] 1)、化合物1的制备：
[0055]
[0056] 50ml四口烧瓶中加入5g儀粉(0.21111〇1)和90邑无水1'听揽拌;得儀/四氨巧喃溶液。
[0057] 另开一锅平行反应，在烧瓶中加入46g 4-漠联苯(0.20mol)和90g无水THF，揽拌， 得4-漠联苯/四氨巧喃溶液;备用。
[0058] 反应体系(儀/四氨巧喃溶液)在氮气保护下加热至54±rC。保溫条件下，向儀/四 氨巧喃溶液中，舰(0. 〇46g)和占总量1 /4的4-漠联苯/四氨巧喃溶液（即，约25ml)边揽拌边 加入，然后，剩余的（即，占总量的3/4)4-漠联苯/四氨巧喃溶液W滴加的方式加入，滴加完 之后保溫化，反应完之后降溫至-14+ rC，加入3.8g(0.020mol)舰化亚铜，然后保持溫度滴 加溶液[39g(0.24mol)(s)-节氧甲基环氧乙烧溶于30g四氨巧喃]，滴加完之后保溫化。
[0059] 所得的反应液中加入120g 4M HC1溶液，揽拌。然后，溶液分层，收集有机层(位于 上层），水层用80ml的THF洗涂，将洗涂液和有机层合并后用饱和食盐水100ml洗涂，浓缩(于 45±5°C浓缩直至不再有新的固体产生），固体过滤，滤饼用纯水洗涂，真空55-60°C干燥，最 后得到黄色粉末固体(化合物1)58.Og，收率92.7% eMS-ESI:319(M+l，100%)。
[0060] 1h-NMR(500MHz，CDCb，δ卵m): 7.59-7.57(m，4H，Ar-H)，7.41 (d，J = 9.12Hz，2H，Ar- H)，7.39(d，J=9.1細z，2H，Ar-H)，7.38-7.：M(m，3H，Ar-H)，7.32-7.29(m，3H，Ar-H)，4.52 (s，2H，ra2)，4.12-4.11(m，lH，CH)，3.58(d，J = 9.33Hz，2H，C&)，2.96(d，J = 5.5Hz，2H, CH2)，2.31(dd J = 0.6Hz，lH，0H)。
[0061] 2)、化合物6-1的制备：
[0062]
[0063] 100ml四口烧瓶中加入6.3g(0.020mol)化合物1和60g甲苯