一种甾体11位酮基氧化合成新工艺的制作方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种留体11位酮基氧化合成的新工艺。
【背景技术】：
[0002] 在甾体结构中c-ll存在含氧功能团较为重要，是抗炎作用和糖代谢作用所必不 可缺的。泼尼松、可的松、甲泼尼松等都含有C-11位酮基。目前报道的高效皮质激素类药物 几乎无一例外地含有11 β -羟基。在留体化合物分子中引入11 β -羟基的一个重要方法是 通过微生物法引入11 Ct -羟基，然后将其氧化为11-酮基，11-酮基继而被还原为11 β -羟 基。因此，留体11位酮基的合成在留体合成中占有重要地位。
[0003] 目前工业上主要是利用含铬（6价）氧化剂氧化11位羟基得到11-酮，而Cr6+本 身具有较强的氧化性，对留体其他位置上的双键、羟基均会造成一定的影响，产生较多的杂 质，同时该物质及其反应后的产物Cr 2+都会造成一定的环保问题，所以近年来研究人员一 直寻找更环保、更具有选择性的的氧化剂。CN200910302305等文献报道了利用Swern氧化 反应，具体是以DMS0为氧化剂和有机碱在低温下与三氟乙酸酐、草酰氯、二氯磷酸苯酯等 酸酐或酰氯类化合物协同反应制备11-酮基-留体化合物。但是Swern氧化反应的突出缺 点是反应温度很低，反应时间长，不利于工业化，例如CN200910302305报道的两个实施例 分别在-l〇°C和-20°C下进行，我们在试验中发现随着反应温度的升高，副产物增多，收率 下降，例如在0 °时最终产品的收率只有5 %左右。CN201110101279等文献报道了使用哌啶 类氮氧自由基，例如TEMPO,作为氧化催化剂，使用正价卤化物作为氧化剂制备甾体11位 酮基的新工艺。我们在试验中发现利用哌啶类氮氧自由基与正价卤化物组成的氧化反应体 系，对11位羟基进行氧化，所得到的11-酮基-留体化合物纯度较低，大部分产物不是目标 产品，而且不易重复。
[0004] 因此，寻找一种条件温和、绿色环保、适合工业化的氧化合成留体11位酮基的新 工艺尤为重要。
【发明内容】
[0005] 本发明涉及一种留体11位酮基氧化合成的新工艺。
[0006] 本发明涉及一种式1化合物的制备方法，其特征在于在非质子性有机溶剂中，以 DMS0为氧化剂和有机碱、二氯磷酸苯酯及哌啶类氮氧自由基存在条件下，式2化合物发生 氧化反应生成式1化合物，反应温度为-l〇°C至溶剂回流温度，所述哌啶类氮氧自由基选自 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲 酰氧基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰氨基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自 由基中至少一种：
[0007]
[0008] R1、R2、R3、R4彼此独立地选择且其中：
[0009] R1 = !1、1、8广(：1或0〇)1?5，1?5为六个碳以内的烷基；
[0010] R2 = Η、a -OH或a -0C0R6, R6为六个碳以内的烷基；
[0011 ] R3 = H、ct -甲某、β -甲某：
[0012] 或者R2, R3 =单键或环氧，即16, 17位之间为双键或通过氧桥相连，
[0013] 或者R2和R3可一起形成具有式I的部分：
[0014]
[0015] 其中X和Υ独立地选自氢或烷基，条件是当X或Υ之一是氢时，另一个是烷基；R4 =H、F、或甲基，
[0016] 1，2位激代表单键或双键。
[0017] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于
[0018] 其中
[0019] R1 = H 或 0C0CH3，
[0020] R2 = Η、a -OH 或 a -0C0CH3，
[0021] R3 = Η 或 α -甲基，
[0022] 或者R2, R3 =单键或环氧，即16, 17位之间为双键或通过氧桥相连，
[0023] R4 = Η,
[0024] 1，2位典%代表单键或双键。
[0025] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于
[0026] 其中
[0027] R1 = Η,
[0028] R2 = α -0Η 或 a -0C0CH3,
[0029] R3 = Η,
[0030] 或者R2, R3 =单键或环氧，即16, 17位之间为双键或通过氧桥相连，
[0031] R4 = H,
[0032] 1,2位热游代表单键。
[0033] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于
[0034] 其中
[0035] R1 = H,
[0036] R2 = H,
[0037] R3 = H,
[0038] 或者R2, R3 =单键或环氧，即16, 17位之间为双键或通过氧桥相连，
[0039] R4 = H,
[0040] 1，2 代表单键。
[0041] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于
[0042] 其中
[0043] R1 = H,
[0044] R2, R3 =环氧，即16, 17位之间通过氧桥相连，
[0045] R4 = H,
[0046] 1，2似辦、、、，代表单键。
[0047] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于以摩尔比计算，式2化合物、二甲基亚 砜、二氯磷酸苯酯的投料比为1:2-20:0. 75-3。
[0048] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于以摩尔比计算，式2化合物与哌啶类氮 氧自由基的投料比为1:0.01-0. 2。
[0049] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于所述哌啶类氮氧自由基选自 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基或4-羟基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基。
[0050] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于哌啶类氮氧自由基为2, 2, 6, 6-四甲基 哌啶-1-氧自由基。
[0051] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于有机碱为叔胺。
[0052] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于有机碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三 乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种。
[0053] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于所述非质子性有机溶剂选自含有1-3 个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、烷烃、芳香烃、醚、酯中的一种或几种。
[0054] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于所述非质子性有机溶剂选自二氯甲 烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、甲苯、正己烷、氯代苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、 乙酸乙酯中的一种或几种。
[0055] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于所述非质子性有机溶剂选自二氯甲 烷、氯仿、1，2_二氯乙烷、1，1-二氯乙烷中的一种或几种。
[0056] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于所述反应温度为0-30°C。
[0057] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于所述反应温度为0-10°C。
[0058] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于在非质子性有机溶剂中，以DMS0为氧 化剂和有机碱、二氯磷酸苯酯及哌啶类氮氧自由基存在条件下，式2化合物发生氧化反应 生成式1化合物，反应温度为0-45°C，所述非质子性有机溶剂选自含有1-3个卤素的卤代烷 基、卤代芳香烃、烷烃、芳香烃、醚、酯中的一种或几种，所述有机碱为叔胺。
[0059] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于在非质子性有机溶剂中，以DMS0为氧 化剂和有机碱、二氯磷酸苯酯及哌啶类氮氧自由基存在条件下，式2化合物发生氧化反应 生成式1化合物，反应温度为0-30°C，所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二 氯乙烷、1，1-二氯乙烷、甲苯、正己烷、氯代苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、