一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法。 背景介绍
[0002] 醋酸阿比特龙，学名（3 β )-17-(3-pyridinyl)-Androsta-5, 16-dien_3-〇l Acetate,结构如（I )所示。
[0003] 醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂，它可以降低睾丸素的产生，从而阻止癌细胞 的生长，与泼尼松联用可以治疗晚期前列腺癌，延长前列腺癌患者的生命。
[0004] 美国FDA于2011年4月批准醋酸阿比特龙用于治疗晚期前列腺癌。与目前的常 规治疗方法相比，疗效更好，副作用更低，开创了抗雄激素治疗的先河。
[0005] 目前文献报道的主要方法为： (1) 以醋酸脱氢表雄酮作为初始原料，先制备它的三氟甲磺酰衍生物，然后和二乙基 (3-吡啶基）硼烷直接缩合，两步得到目标化合物醋酸阿比特龙（见专利W02006021777)。 该路线虽然路线较短，但会产生很多难分离的副产物，难放大生成。由于合成中使用了价格 昂贵的三氟甲磺酸酐和二乙基（3_吡啶基）硼烷，因而合成成本较高。
(2) 以醋酸脱氢表雄酮作为起始原料，先将酮羰基转化成腙，再经历碘代、Suzuki偶联 反应得到醋酸阿比特龙（见专利CN102816200)。该合成路线虽然副反应较少，但仍使用价 格昂贵的起始原料和二乙基（3-吡啶基）硼烷，因而合成成本还是很高。
[0006] 鉴于现有以醋酸脱氢表雄酮作为原料的合成路线合成成本较高，急需发展一种新 型的替代合成路线，满足便捷、经济和大规模生产制备醋酸阿比特龙的要求。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一条便捷、经济的制备醋酸阿比特 龙的方法。
[0008] 本发明的醋酸阿比特龙的制备方法，其包括以下步骤： (1)溴代反应：以醋酸妊娠双烯醇酮（II )作为起始原料，先发生一个溴代反应，得到 中间体（III); ⑵溴被乙酰氧基取代的反应：中间体（III)在醋酸钠的作用下得到中间体（IV); (3) Witting反应：中间体（IV )发生一个Witting反应得到中间体（V ); ⑷去保护基：中间体（V )脱去乙酰保护基，得到中间体（VI); (5) 杂D-A反应：中间体（VI)先将羟基氧化成醛羰基，接着与乙烯基乙醚发生一个杂 D-A反应，得到中间体（W); (6) 异构化反应：中间体（W)在盐酸羟胺的作用下发生异构化，得到目标化合物醋酸 阿比特龙（I )。
[0009] 步骤（1)的反应，当原料醋酸妊娠双烯醇酮完全溶于溶剂后，既可以加入溴素，直 接溴代；也可以先加入TBSOTf和Et 3N做成烯醇硅醚的形式，再加入溴代试剂进行溴代反 应。反应温度在_78°C到25°C。
[0010] 步骤（3)的Witting反应，Witting盐需加入1. 5eq_3. leq，正丁基锂需加入 1. 4eq_3. Oeq。
[0011] 步骤（4)去乙酰基的反应，可加入催化量的各种碱。
[0012] 步骤（5)中氧化反应加入的氧化剂为PCC、DMAP、二氧化锰等，并且为了提高其氧 化性可以加热回流；接着在氩气条件下发生杂D-A反应，而乙烯基乙醚的量是过量的。
[0013] 步骤（7)加入盐酸羟胺后需要加热回流，因为反应很快，所以要及时检测。
[0014] 与现有技术相比，本发明具有如下优点： (1) 本发明使用的原料都非常便宜，大大的降低了生产成本； (2) 反应过程副反应少，产率高； (3) 反应条件容易控制，操作简单，适合工业上大量生产。 具体实施方法
[0015] 下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明实施例述及 的试剂均为本技术领域常规使用的试剂。
[0016] 实施例1中间体（III) 将化合物（II ) (300mg，1. Oeq)溶于二氯甲烷中，降温后滴加 Et3N和TBSOTf，搅拌，TLC 检测，然后加入PTT搅拌数小时后，加入10 %的碳酸氢钠溶液和5 %的硫代硫酸钠溶液，用 乙醚萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩得中间体（III )，产率95%。
[0017] MS (+1):435.1
[0018] NMR(400MHz, CDC13) δ ：6. 82 (dd, J = 3. 2, 1. 6Hz, 1H), 5. 39 (d, J = 5. 2Hz, 1H), 4. 64 - 4. 58 (m, 1H), 4. 14 (d, J = 2. 0Hz, 2H), 2. 42 - 2. 31 (m, 4H), 2. 15 -2. 0 7 (m, 1H) , 2. 04 (s, 3H) , 1.88 - 1. 7 2 (m, 2H) , 1.72 - 1. 5 2 (m, 6H) , 1.51 -1.46(m，3H), 1.38 - 1.35 (m, 1H), 1.05 (s，3H), 0.96 (s，3H). t NMR(100MHz，CDC13) δ :189.4 ,170. 5, 152. 2, 145. 9, 140. 3, 121. 9, 73. 8, 56. 0, 46. 57, 38. 1, 36. 8, 34. 3, 32. 7, 31. 8, 31. 5, 30. 1, 27. 7, 21. 4, 20. 6, 19. 2, 15. 6.
[0019] 实施例2中间体（IV) 将中间体（III) (80mg, 1. Oeq)溶于DMF中，加入一定量的乙酸钠室温搅拌，TLC检测，用 乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗2-3次，无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析得54. 9mg中 间体（IV)，产率72%。
[0020] MS (+1):415.2
[0021] NMR (400MHz, CDC13) δ :6.75 (dd, J = 3. 2, 1. 8Hz, 1H) , 5. 38 (d, J =5. 1Hz, 1H) , 5. 04 (d, J = 16. 1Hz, 1H) , 4. 87 (d, J = 16. 0Hz, 1H) , 4. 7 1 -4. 52 (m, 1H), 2. 49 - 2. 28 (m, 4H), 2. 17 (s, 3H), 2. 13-2. 06 (m, 1H), 2. 04 (d, J = 8. 5Hz, 4H) , 1. 91 - 1. 83 (m, 2H) , 1. 75 - 1. 54 (m, 6H) , 1. 49 - 1. 32 (m, 2H) , 1. 13 - 1. 06 (m, 1H), 1. 06 (s, 3H)，0· 95 (s, 3H) · t NMR (100MHz, CDC13) δ : 190. 5, 170. 5, 170. 4, 152. 0, 144. 0, 121. 9, 73. 8, 65. 6, 55. 9, 50. 4, 16. 7, 38. 1, 36. 9, 36. 8, 34. 4, 32. 7, 31. 5, 30. 1, 27. 7, 21. 4, 20. 6, 20. 5, 19. 2, 15. 8.
[0022] 实施例3中间体（V) 在圆底烧瓶中加入磁子以及CH3P + Ph3I -，氩气条件下加入THF搅拌，降温后逐滴加 入n-BuLi，该温度下搅拌一会儿，随后加入溶于THF的中间体（IV ) (219mg，1. Oeq)搅拌， TLC检测后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用水洗2-3次，用饱和食盐水洗2-3次，无水硫酸钠 干燥后，浓缩，柱层析得135mg中间体（V )，产率62%。
[0023] MS(+1) ：413. 3
[0024] NMR (400MHz, CDC13) δ ： 5. 76 (t, J = 2. 4Hz, 1H) , 5. 39 (d, J = 4. 8H z, lH),5.27(s, 1H),5. 14(s, lH),4.68(s,2H),4.64-4.57 (m, 1H),2.34- 2. 31 (m, 2H), 2. 20 - 2. 12 (m, 2H), 2. 09 (s, 3H), 2. 03 (s, 3H), 1. 96 - 1. 83 (m, 3H), 1. 74 - 1, 57 (m, 6H), 1. 56 - 1. 38 (m,