一种醋酸乌利司他关键中间体的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种醋酸乌利司他关键中间体3 ,3,20,20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，I O-环氧-19-去甲孕留-9 (11)烯的制备方法。
【背景技术】
[0002]醋酸乌利司他是一种强效的抗孕激素，合成过程中，3，3，20，20双(亚乙二氧基)_17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)烯是关键中间体，美国专利US4954490，US5929262，中国专利201110339479.8公开了醋酸乌利司他合成路线中，均先将原料合成至中间体3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾_5(10)，9(11) 二烯，然后由双氧水选择性环氧化获得3 ,3,20, 20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕甾_9
(11)烯，此环氧化过程是醋酸乌利司他的合成中重要和关键的步骤，上述专利在选择性环氧化中均采用了 50 %的双氧水作为氧化剂。50 %双氧水具有高强的氧化性、爆炸性和腐蚀性，氧化时反应强烈，生产过程安全性低。
【发明内容】
[0003]解决的技术问题:针对现有的醋酸乌利司他合成过程中使用的双氧水浓度高，存在安全隐患的缺点，本发明提供一种醋酸乌利司他关键中间体3，3，20，20双(亚乙二氧基)_17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)烯的制备方法。
[0004]技术方案:一种醋酸乌利司他关键中间体3,3,20,20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，I O-环氧-19-去甲孕甾-9 (11)烯的制备方法，该方法的步骤如下:
第一步:将3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕留_5( 10)，9( 11)二烯溶于二氯甲烷中，在吡啶条件下进行冰浴，然后加入无水硫酸镁、六氯丙酮和双氧水，在冰浴下搅拌反应1.511，得到3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17€[-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)烯，其中双氧水的浓度为30% ;
第二步:将第一步中制备得到的全部3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17€1-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕留-9(11)烯、含有五水硫代硫酸钠的冰水和二氯甲烷混合反应，然后进行分液、萃取、洗涤、干燥过滤和蒸干，即得3 ,3,20 ,20双(亚乙二氧基)-17α-轻基-5 ,10_环氧_19-去甲孕甾-9(11)烯。
[0005]上述所述的第一步中3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)二烯为1.618，二氯甲烷为1011^，吡啶为40.8211^，无水硫酸镁为2.418，六氯丙酮为151.89mL，双氧水为 2.04mL。
[0006]上述所述的第二步中含有五水硫代硫酸钠的冰水为30mL，其中含有5.96gNaS203.5出0; 二氯甲烷为40mL。
[0007]上述所述的第二步中萃取时的萃取液为二氯甲烷。
[0008]上述所述的第二步中干燥过滤时的试剂为Na2S04。
[0009]有益效果:本发明提供的一种醋酸乌利司他关键中间体3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17α_羟基-5，10-环氧-19-去甲孕留-9(11)烯的制备方法，采用的溶剂、添加剂、反应试剂均为易得的原料，采用浓度为30%的双氧水，降低了双氧水的投料浓度，冰浴条件下以无水硫酸镁脱水，保障双氧水在反应中的氧化性，降低了合成中氧化反应的剧烈程度，并且缩短了氧化反应的时间，提高了合成反应过程的安全性，收得率高达64%。
【具体实施方式】
[0010]以下实施例中使用的3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9 (11) 二烯购于成都伊诺达博医药科技有限公司。
[0011]实施例1
一种醋酸乌利司他关键中间体3,3,20,20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)烯的步骤如下:
将1.61g的3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17α-轻基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)二烯溶于1mL二氯甲烷和40.82mL吡啶中，加入2.41g的无水硫酸镁，冰浴，加入151.89mL六氯丙酮和2.04mL浓度为30%的H2O2,在冰浴下搅拌1.5h，然后加入40mL 二氯甲烷和含有5.96gNaS203.5H20的冰水30mL，搅拌30min，分液，二氯甲烷萃取一次，洗涤一次，加入Na2SO4干燥过滤，蒸干，即得1.77g的3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17α-轻基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)烯。
[0012]本实施例中制备得到的3 ,3,20,20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧_19_去甲孕留-9(11)烯的收得率为64%。
【主权项】
1.一种醋酸乌利司他关键中间体3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕留-9(11)烯的制备方法，其特征在于该方法的步骤如下: 第一步:将3，3，20,20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5( 10) ,9(11)二烯溶于二氯甲烷中，在吡啶条件下进行冰浴，然后加入无水硫酸镁、六氯丙酮和双氧水，在冰浴下搅拌反应1.511，得到3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17€[-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)烯，其中双氧水的浓度为30% ; 第二步:将第一步中制备得到的全部3 ,3,20, 20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕留-9(11)烯、含有五水硫代硫酸钠的冰水和二氯甲烷混合反应，然后进行分液、萃取、洗涤、干燥过滤和蒸干，即得3 ,3,20 ,20双(亚乙二氧基)-17α-轻基-5 ,10_环氧_19-去甲孕甾-9(11)烯。2.根据权利要求1所述的一种醋酸乌利司他关键中间体3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕留-9(11)烯的制备方法，其特征在于:所述第一步中3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)二烯为1.618，二氯甲烷为1011^，吡啶为40.82mL，无水硫酸镁为2.41g，六氯丙酮为151.89mL，双氧水为2.04mL。3.根据权利要求1所述的一种醋酸乌利司他关键中间体3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕留-9(11)烯的制备方法，其特征在于:所述第二步中含有五水硫代硫酸钠的冰水为30 mL，其中含有5.96gNaS203.5H20;二氯甲烷为40mL。4.根据权利要求1所述的一种醋酸乌利司他关键中间体3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17α_轻基_5,10-环氧-19_去甲孕留-9 (11)稀的制备方法，其特征在于:所述第二步中萃取时的萃取液为二氯甲烷。5.根据权利要求1所述的一种醋酸乌利司他关键中间体3，3，20，20双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕留-9(11)烯的制备方法，其特征在于:所述第二步中干燥过滤时的试剂为Na2SO4。
【专利摘要】本发明提供一种醋酸乌利司他关键中间体3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯的制备方法，步骤如下：将3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10）,9（11）二烯溶于二氯甲烷中，在吡啶条件下进行冰浴，加入无水硫酸镁、六氯丙酮和浓度为30％的双氧水，在冰浴下搅拌反应1.5h，得到3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯；将3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯、含有五水硫代硫酸钠的冰水和二氯甲烷混合反应，然后进行分液、萃取、洗涤、干燥过滤和蒸干，即得3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯。本发明的制备方法所用双氧水的浓度为30％，安全隐患小。
【IPC分类】C07J21/00
【公开号】CN105622702
【申请号】CN201610033185
【发明人】胡颖, 陈彦燕, 张士磊
【申请人】苏州卫生职业技术学院
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2016年1月19日