一种用直接转化法制备18α-H甘草次酸的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药原料技术领域，具体涉及ISa-H甘草次酸的一种制备方法。
【背景技术】
[0002]甘草是一种常用中药。对它的提取及深加工中，甘草次酸是它的系列产品之一。甘草的提取及深加工产品广泛应用于医药、烟草、食品等领域。其主要成分甘草酸具有促肾上腺皮质激素样作用，可用于解毒、抗炎、镇咳、抗肿瘤等。甘草次酸是甘草酸的苷元。在人体中，甘草酸经胃酸水解或经肝中β-葡萄糖醛酸酶分解就形成了甘草次酸。甘草酸的药理作用主要是甘草次酸的作用。近年来的药理研究发现，甘草酸和甘草次酸的衍生物具有抗炎、抗溃疡、抗过敏、抗病毒、降血脂、镇咳、平喘、祛痰等作用，还可用于防治病毒性肝炎、高血脂症和癌症等疾病。有研究表明，不仅18β_Η甘草次酸有上述的药理作用，而且ISa-H甘草次酸也有很好的药理作用，有人已经将ISa-H甘草酸二铵盐制成了抗肝炎药物。
[0003]中国专利CN201310274413.4公开了 18α-Η甘草次酸的纯化方法，但它是以18α-Η甘草酸二铵盐为原料，经过加入矿酸，水解便可以得到ISa-H甘草次酸。用该方法的原料就受到很大限制，因为ISa-H甘草酸的生产和纯化是比较复杂和麻烦的过程;生产过程中常常需要耐压容器，反应温度也比较高，对设备也有一定的特出要求;水解条件如果控制不好，很容易发生甘草次酸的异构化反应。例如，文献报道水解后检出了 ISa-H甘草次酸、18β_Η甘草次酸甲酯、甘草次酸脱水产物及其甲酯等。另外，用甘草酸钾盐或铵盐水解制备甘草次酸，原料成本较高。人们多采用氯仿溶解粗甘草次酸，经过设备和技术要求较高的氧化铝或聚酰胺吸附柱层析分离，才能制得纯甘草次酸，工艺技术复杂，生产量也受到限制。
[0004]中国专利ZL201010183738.8公开了生产高纯度18β-Η甘草次酸的工艺。该工艺大幅度的降低了 18β_Η甘草次酸生产成本;为用18β_Η甘草次酸直接生产ISa-H甘草次酸创造了很好的条件。
[0005]我国是甘草的主要生产和出口国，开展甘草的深加工和综合利用，具有重要意义。
【发明内容】
[0006]本发明提供一种原料易得、工艺技术简化、过程容易控制、成本低廉的ISa-H甘草次酸的制备方法。
[0007]为实现上述目的，本发明采取的技术方案为:
一种用直接转化法制备18α-Η甘草次酸的方法，用纯度2 98%的18β_Η甘草次酸作为原料，用强碱作为催化剂，在反应用极性有机溶剂中反应，常压下，加热回流，使得18β_Η甘草次酸的18位碳的构型转化，再经中和、静置、结晶、分离、用洗涤用极性有机溶剂热洗涤两次，再在反应用极性有机溶剂中重结晶，干燥后即可得到纯度2 98 %的180-!1甘草次酸。
[0008]其具体步骤为:
(I)用0.1mol的98%的18β-甘草次酸在200ml?500ml的反应用极性有机溶剂中，催化剂用0.5?2.0mol强碱，在加热回流的状态下，搅拌至样品溶解，继续回流反应5?28小时，停止加热，自然冷却至室温后，在不断搅拌下缓缓加入浓盐酸至反应液pH为2?5，此时得到混悬液，再继续搅拌降至室温后，抽滤，所得滤饼加纯水洗涤，洗涤至PH为6?7、抽干得到粗产品;
(2)将所述粗产品加入300ml反应用极性有机溶剂中，加热回流0.5?1.5小时，然后降温、抽滤，用用洗涤用极性有机溶剂冲洗滤饼，抽干溶剂;重复上述操作，干燥后可得白色粉状产物18α-甘草次酸，纯度可达2 98 %。
[0009]上述白色粉状产物用600ml?2000ml反应用极性有机溶剂重结晶，得到纯度之99%的18α-Η甘草次酸。
[0010]进一步的:
所述的强碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。
[0011]所述反应用极性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇或二甘醇。
[0012]所述洗涤用极性有机溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、丁醇或异丁醇。
[0013]本发明直接用成本较低的高纯度的18β-Η甘草次酸(纯度298%，HPLC)作为原料制得的18α-Η甘草次酸，纯度可达>98%(HPLC)，总收率达到>68%，其中18β_Η甘草次酸的转化率为? 73%。该产物再在极性有机溶剂中重结晶，得到纯度可达>99%的18α-Η甘草次酸(HPLC)0
[0014]本发明是原料易得、工艺技术简化、过程容易控制、成本低廉的ISa-H甘草次酸的制备方法。
[0015]【具体实施方式】:
实施例1:
在500ml反应瓶中，把47.0g(0.1mo I) 18β_Η甘草次酸(98% HPLC)加入到200ml正丁醇的氢氧化钠溶液(44.0g氢氧化钠及35ml水配制的碱液混入正丁醇)中，加热，搅拌至反应液完全透明后，继续回流反应11小时，停止加热，自然冷却至室温后，在不断搅拌下缓缓加入浓盐酸至反应液pH - 3，此时得到白色混悬液，再继续搅拌降至室温后，抽滤，所得滤饼加纯水洗涤，至洗涤液PH ? 6后抽干备用。
[0016]将上述抽干后的滤饼加300ml 95%乙醇在500ml反应瓶中加热回流0.5?1.5小时，然后降温至40 °C后抽滤，用50ml 95%乙醇冲洗滤饼，抽干溶剂。所得产物重复再用300ml95%乙醇加热回流30分钟，再降温至50°C后抽滤，50ml 95%乙醇冲洗滤饼，抽干溶剂，经干燥可得白色粉状产物18<1-!1甘草次酸32.18，纯度2 98%(即1^0，收率>68%，熔点为310.7?312.2Γ。
[0017]再将所得白色粉状产物用600ml95%乙醇重结晶，该晶体经干燥后可得白色晶体状产物18α-Η甘草次酸21.1g纯度2 99.5%(HPLC)。另外，将上述两次95%乙醇热洗液蒸干后，还可得甘草次酸混合物共9.8g，其中18α-Η甘草次酸26.5%，18β_Η甘草次酸52%。
[0018]实施例2:
在500ml反应瓶中，把47.0g(0.1mo I) 18β_Η甘草次酸(98% HPLC)加入到200ml乙醇的碱液56g氢氧化钾(91%)及30ml水配制的碱液混入乙醇中，加热，搅拌至反应液完全透明后，继续回流反应16小时，停止加热，自然冷却至室温后，在不断搅拌下缓缓加入浓硫酸至反应液P