一种(s)-3-羟基四氢呋喃的制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明设及医药中间体领域，特别是设及一种(S)-3-径基四氨巧喃的制备方法。
【背景技术】：
[0002] 构成生命基础物质的核巧酸、氨基酸和单糖均具有手性特征，由它们构成的生物 大分子核酸、蛋白质和糖类均具有特征性空间结构，运种特性奠定了生命生成和进化的基 础，也要定了手性物质在药物科学中的重要地位。目前，手性药物W其独特的性质已经成为 制药行业发展的一大趋势，合成单一旋光性药物已经成为手性药物研究的重要目标和手 段。例如，（5)-3-?基四氨巧喃是合成治疗艾滋病药物-安普那韦的重要的中间体，在农药 方面，在引入了（5)-3-?基四氨巧喃基团后，可明显提高二苯酸类除草剂的除草活性和选 择性。
[0003] 目前，（5)-3-?基四氨巧喃的制备方法主要有两种：（1)苹果酸的还原-分子内酸 化合成，利用k苹果酸为起始原料，运种方法的主要缺陷是需要用昂贵的氨化侣裡来还原 苹果酸二醋，制备成本较高，而且副产物较多，产率不是很理想；（2) W(S)-3-^基下酸乙醋 为原料，用四氨巧喃-棚氨化钢体系还原，再在酸性条件下脱去氯化氨环化合成(5)-3-?基 四氨巧喃，操作简单，路线较短，不过也存在缺陷：还原产物中含有径基，水溶性较大，萃取 分离的难度较大，降低了产量。
[0004]
【发明内容】
：
[0005] 本发明要解要的技术问题是提供一种(5)-3-?基四氨巧喃的制备方法，中间产物 易于分离，收率较高。
[0006] 为解要上述技术问题，本发明的技术方案是：
[0007] -种(S)-3-径基四氨巧喃的制备方法，其步骤如下：
[000引（1)将（S)-4-氯-3-径基下酸乙醋、碳酸钟、氯化节W及DMF加入S口瓶中，揽拌回 流5小时，减压蒸除DMF，静置1天后用冰水洗涂后干燥，加入300ml无水乙醇重结晶，得到 (S)-4-氯-3-节氧基下酸乙醋；
[0009] (2)将四氨巧喃、棚氨化钢加入四口瓶中，该四口瓶安装有揽拌器、溫度计W及冷 凝回流装置，45°C下揽拌25分钟，保溫条件下滴加（S)-4-氯-3-节氧基下酸乙醋，滴加完毕 后继续揽拌5小时，旋蒸浓缩去除四氨巧喃，降溫至(TC后加入100mL浓盐酸和250ml水，揽拌 I小时后用氨氧化钢水溶液中和至地值为7,用500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸浓缩去除乙酸乙醋 后精馈，得到(S) -4-氯-3-节氧基-1 -下醇；
[0010] (3)将(S)-4-氯-3-节氧基-1-下醇、水、浓盐酸加入S口瓶中，开启揽拌，加热至90 °C后保溫反应15小时，用氨氧化钢水溶液中和至地值为7,用500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸浓缩 去除乙酸乙醋后蒸馈，得到(S)-3-节氧基四氨巧喃；
[0011] (4)将(S)-3-节氧基四氨巧喃溶于四氨巧喃中，再加入质量分数为10%的钮碳，常 溫常压条件下通入氨气，保持氨气压力为0.1 MPa,室溫下揽拌反应12小时，过滤去除钮碳， 减压浓缩去除四氨巧喃，加入100mL水重结晶，冰浴冷却1小时后过滤，滤饼置于真空干燥箱 中干燥20小时，得到(5)-3-?基四氨巧喃。
[0012] 优选地，本发明所述步骤（1)中，（S)-4-氯-3-径基下酸乙醋、碳酸钟、氯化节W及 DMF的重量比为(85-90): (80-85): (60-65): (350-356)。
[0013] 优选地，本发明所述步骤(1)中，S 口瓶的容量为1L。
[0014] 优选地，本发明所述步骤(2)中，四氨巧喃、棚氨化钢、（S)-4-氯-3-节氧基下酸乙 醋的重量比为(444-450): (34-35): (110-115)。
[0015] 优选地，本发明所述步骤(2)中，四口瓶的容量为1L。
[0016] 优选地，本发明所述步骤(3)中，（S)-4-氯-3-节氧基-1-下醇、水、浓盐酸的重量比 为（100-105):(290-300):(11.5-12)。
[0017] 优选地，本发明所述步骤(3)中，S 口瓶的容量为1L。
[0018] 优选地，本发明所述步骤(3)中，（S)-3-节氧基四氨巧喃、四氨巧喃、钮碳的重量比 为（0.9-1):(72-73):(0.6-0.8)。
[0019] 优选地，本发明所述步骤(4)中，真空干燥箱的干燥溫度为80°C。
[0020] 与与有技术与比，本发明具有W下有益效果：
[0021] 本发明通过苄基对径基进行了保护，生成的（S)-4-氯-3-节氧基下酸乙醋很容易 从反应液中分离出来，而且苄基的脱保护反应比较彻底，脱保护程度比较高，因此整个制备 方法的总收率较高。
【具体实施方式】：
[0022] 下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例W及说明 用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
[0023] 实施例1
[0024] (S)-3-径基四氨巧喃的制备方法，其步骤如下：
[00巧](1)将重量比为85:80:60:350的（5)-4-氯-3-径基下酸乙醋、碳酸钟、氯化节^及 DMF加入IL的=口瓶中，揽拌回流5小时，减压蒸除DMF，静置1天后用冰水洗涂后干燥，加入 300ml无水乙醇重结晶，得到(S)-4-氯-3-节氧基下酸乙醋；
[0026] (2)将四氨巧喃、棚氨化钢加入IL的四口瓶中，该四口瓶安装有揽拌器、溫度计W 及冷凝回流装置，45°C下揽拌25分钟，保溫条件下滴加（S)-4-氯-3-节氧基下酸乙醋，四氨 巧喃、棚氨化钢、（S)-4-氯-3-节氧基下酸乙醋的重量比为444:34:110,滴加完毕后继续揽 拌5小时，旋蒸浓缩去除四氨巧喃，降溫至(TC后加入100mL浓盐酸和250ml水，揽拌1小时后 用氨氧化钢水溶液中和至地值为7,用500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸浓缩去除乙酸乙醋后精馈， 得到(S) -4-氯-3-节氧基-I -下醇；
[0027] (3)将重量比为100: 290:11.5的（S)-4-氯-3-节氧基-1-下醇、水、浓盐酸加入IL的 立口瓶中，开启揽拌，加热至90°C后保溫反应15小时，用氨氧化钢水溶液中和至曲值为7,用 500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸浓缩去除乙酸乙醋后蒸馈，得到(S)-3-节氧基四氨巧喃；
[0028] (4)将（S)-3-节氧基四氨巧喃溶于四氨巧喃中，再加入质量分数为10%的钮碳， (S)-3-节氧基四氨巧喃、四氨巧喃、钮碳的重量比为0.9:72:0.6,常溫常压条件下通入氨 气，保持氨气压力为0.1 MPa,室溫下揽拌反应12小时，过滤去除钮碳，减压浓缩去除四氨巧 喃，加入100mL水重结晶，冰浴冷却1小时后过滤，滤饼置于真空干燥箱中80°C下干燥20小 时，得到(5)-3-?基四氨巧喃。
[0029] 实施例2
[0030] (S)-3-径基四氨巧喃的制备方法，其步骤如下：
[0031] (1)将重量比为86:81:61:351的（S)-4-氯-3-径基下酸乙醋、碳酸钟、氯化节W及 DMF加入IL的=口瓶中，揽拌回流5小时，减压蒸除DMF，静置1天后用冰水洗涂后干燥，加入 300ml无水乙醇重结晶，得到(S)-4-氯-3-节氧基下酸乙醋；
[0032] (2)将四氨巧喃、棚氨化钢加入IL的四口瓶中，该四口瓶安装有揽拌器、溫度计W 及冷凝回流装置，45°C下揽拌25分钟，保溫条件下滴加（S)-4-氯-3-节氧基下酸乙醋，四氨 巧喃、棚氨化钢、（S)-4-氯-3-节氧基下酸乙醋的重量比为445:34.2:111，滴加完毕后继续 揽拌5小时，旋蒸浓缩去除四氨巧喃，降溫至(TC后加入100mL浓盐酸和250ml水，揽拌1小时 后用氨氧化钢水溶液中和至地值为7,用500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸浓缩去除乙酸乙醋后精 馈，得到(S)-4-氯-3-节氧基-1-下醇；
[0033] (3)将重量比为101:292:11.6的（S)-4-氯-3-节氧基-1-下醇、水、浓盐酸加入IL的 立口瓶中，开启揽拌，加热至90°C后保溫反应15小时，用氨氧化钢水溶液中和至曲值为7,用 500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸浓缩去除乙酸乙醋后蒸馈，得到(S)-3-节氧基四氨巧喃；
[0034] (4)将（S)-3-节氧基四氨巧喃溶于四氨巧喃中，再加入质量分数为10%的钮碳， (S)-3-节氧基四氨巧喃、四氨巧喃、钮碳的重量比为0.9:72:0.7,常溫常压条件下通入氨 气，保持氨气压力为0.1 MPa,室溫下揽拌反应12小时，过滤去除钮碳，减压浓缩去除四氨巧 喃，加入100mL水重结晶，冰浴冷却1小时后过滤，滤饼置于真空干燥箱中80°C下干燥20小 时，得到(5)-3-?基四氨巧喃。
[0035] 实施例3
[0036] (S)-3-径基四氨巧喃的制备方法，其步骤如下：
[0037] (1)将重量比为87:82:62:352的（5)-4-氯-3-径基下酸乙醋、碳酸钟、氯化节^及 DMF加入IL的=口瓶中，揽拌回流5小时，减压蒸除DMF，静置1天后用冰水洗涂后干燥，加入 300ml无水乙醇重结晶，得到(S)-4-氯-3-节氧基下酸乙醋；
[0038] (2)将四氨巧喃、棚氨化钢加入IL的四口瓶中，该四口瓶安装有揽拌器、溫度计W 及冷凝回流装置，45°C下揽拌25分钟，保溫条件下滴加（S)-4-氯-3-节氧基下酸乙醋，四氨 巧喃、棚氨化钢、（S)-4-氯-3-节氧基下酸乙醋的重量比为446:34.4:112,滴加完毕后继续 揽拌5小时，旋蒸浓缩去除四氨巧喃，降溫至(TC后加入100mL浓盐酸和250ml水，揽拌1小时 后用氨氧化钢水溶液中和至地值为7,用500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸浓缩去除乙酸乙醋后精 馈，得到(S)-4-氯-3-节氧基-1-下醇；
[0039] (3)将重量比为102: 294:11.7的（S)-4-氯-3-节氧基-I-下醇、水、浓盐酸加入IL的 立口瓶中，开启揽拌，加热至90°C后保溫反应15小时，用氨氧化钢水溶液中和至曲值为7,用 500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸浓缩去除乙酸乙醋后蒸馈，得到(S)-3-节氧基四氨巧喃；
[0040] (4)将（S)-3-节氧基四氨巧喃溶于四氨巧喃中，再加入质量分数为10%的钮碳， (S)-3-节氧基四氨巧喃、四氨巧喃、钮碳的重量比为1:73:0.8,常溫常压条件下通入氨气， 保持氨气压力为0.1 M化，室溫下揽拌反应12小时，过滤去除钮碳，减压浓缩去除四氨巧喃， 加入100mL水重结晶，冰浴冷却1小时后过滤，滤饼置于真空干燥箱中80°C下干燥20