一种mer/flt3双重抑制剂中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种MER/FLT3双重抑制剂中间体，即反式4?(5?溴?2?氯?7H?吡咯[2,3?d]嘧啶?7?基)?环己醇的制备方法，它以化合物II为原料，在锌粉和醋酸的存在下，选择性脱氯生成化合物III，化合物III再与NBS溴代反应生成化合物IV，化合物IV与化合物V在偶氮类试剂和三苯基膦的存在下反应生成化合物VI，化合物VI再与对甲苯磺酸反应生成化合物VII，化合物VII与硼氢化钠反应还原得到反式4?(5?溴?2?氯?7H?吡咯[2,3?d]嘧啶?7?基)?环己醇。与现有技术相比，本发明制备工艺简单，反应条件温和且成本较低。同时，本发明制备工艺的总收率可达46.4％。
【专利说明】
一种MER/FLT3双重抑制剂中间体的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种MER/FLT3双重抑制剂中间体的制备方 法。
【背景技术】
[0002] MER属于酪氨酸激酶家族，其异常的表达和激活与多种肿瘤发生相关，包括急性淋 巴细胞白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，非小细胞肺癌，黑色素瘤和恶性胶质瘤等。Mer 的功能是提高肿瘤生存率，从而促进肿瘤的发生和增加药物抗性。近年来，MER被确认为白 血病和其它几类实体肿瘤的潜在治疗靶标。在30%的成人AML患者，以及15%的儿童AML患 者中，可以检测到FLT3突变，这一突变被认为是经典的肿瘤发生驱动因素。由于MER在ALL中 异常表达，并且在无 FLT3突变的AML中广泛表达，因此设计合成一种MER/FLT3的双重抑制剂 既可以抑制MER，又可以提高对肿瘤发生驱动因素 FLT3突变的抑制作用。
[0003] 反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2,3-(1]嘧啶-7-基)-环己醇是腿1?/^1^3双重抑制剂 的关键中间体，关于反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-环己醇的前体化合物 XIV的合成，文献J .Med. Chem. 2014，57，7031-7041报道的合成方法如下：
[0005] 原料和试剂：（3)卜？〇仙1丨-?"!1，0°(：，收率：99%;(13)三甲基硅基乙炔，？(1 (PPh3)2Cl2，PPh3，CuI，TEA，甲苯，60°C，2·5h，收率：57% ;(c)TBAF，THF，65°C，5h，收率： 77% ;(d)TBSCl，咪唑，DMF，rt，收率:89% ;(〇)陬5,01^，竹，收率87%。
[0006]此合成方法反应规模小，需要使用手性原料反式4-氨基-环己醇和钯催化剂，市场 价格昂贵，从化合物XIV合成化合物I还需一步脱TBS保护，总收率较低，为33.6%，不适宜工 业化放大生产。
【发明内容】
[0007] 本发明要解决的技术问题是提供一种MER/FLT3双重抑制剂中间体，即反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2,3-d]啼啶-7-基)-环己醇（I)的制备方法，以解决现有技术存在的成本 较高，收率较低等问题。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
[0009] 一种MER/FLT3双重抑制剂中间体，即反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-环己醇（I)的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
[0010] (1)将化合物II和乙酸溶于溶液中，将锌粉分批加入前述的混合溶液中，25~80°C 下反应3~20h后，将反应所得混合体系冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩并重结晶后再次抽 滤，取滤饼水洗、干燥后，即得化合物III;
[0012] (2)将步骤（1)中制备得到的化合物III溶于溶剂中，将N-溴代琥珀酰亚胺加至上 述的溶液中，〇~25°c下反应3~24h后，将反应所得混合体系经重结晶后抽滤，取滤饼水洗、 干燥后，即得化合物IV;
[0014] (3)将步骤(2)中制备得到的化合物IV、化合物V、偶氮类试剂和三苯基膦溶于溶剂 中，0~60°C下反应4~24h后，将反应所得混合体系减压蒸馏后，取固体部分分散于甲醇后 抽滤，滤饼经洗涤、干燥后，即得化合物VI;
[0016] (4)将步骤(3)中制备得到的化合物VI和对甲苯磺酸溶于溶剂中，50~90 °C下反应 12~48h后，将反应所得混合体系冷却至室温后抽滤，取滤饼水洗、干燥后，即得化合物VII;
[0018] (5)将步骤(4)中制备得到的化合物VII和硼氢化钠溶于溶剂中，-50~-10°c下反 应1~4h后，将反应所得混合体系淬灭后抽滤，滤饼经重结晶后，即得化合物I，即MER/FLT3 双重抑制剂中间体，反式4-( 5-溴-2-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)-环己醇；
[0020]步骤（1)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或丙酮，优选甲醇、 四氢呋喃或乙腈;化合物Π 、锌粉和乙酸的摩尔比为1.0:3.0~10.0:4.0~10.0。
[0021 ] 步骤(1)中，反应温度优选为60~80 °C，反应时间优选为14~18h。
[0022]步骤(2)中，所述的溶剂为N，N_二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或丙酮，优选N，N_二 甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈;化合物III和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1.0:1.0~2.0。 [0023] 步骤(2)中，反应温度优选为15~25°C，反应时间优选为13~17h。
[0024]步骤(3)中，所述的偶氮类试剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸乙酯或偶氮二 甲酸叔丁酯，优选偶氮二甲酸二异丙酯;所述的溶剂为四氢呋喃或甲苯，优选四氢呋喃;化 合物IV、化合物V、偶氮类试剂和三苯基膦的摩尔比为1.0:1.5~3.0:1.5~3.0:1.5~3.0; 其中，偶氮类试剂和三苯基膦的摩尔比优选为1.0:1.0。
[0025] 步骤(3)中，反应温度优选0~40°C，反应时间优选12~18h。
[0026] 其中，步骤(3)的优选操作方案为:将化合物IV、化合物V和三苯基膦溶于溶剂中， 混合均匀后向其中滴加偶氮类试剂，加入完毕后与〇~60°C下反应4~24h，反应所得混合体 系减压蒸馏后，取固体部分分散于甲醇后抽滤，滤饼用甲醇洗涤并干燥后，即得化合物VI。
[0027] 步骤(4)中，所述的溶剂为有机溶剂的水溶液，有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙 醇、四氢呋喃或乙腈;其中，有机溶剂的水溶液中，有机溶剂和水的体积比为1 5~1.0。
[0028] 步骤(4)中，化合物VI和对甲苯磺酸的摩尔比为1.0:0.05~1.05。
[0029] 步骤(4)中，所述的溶剂优选为丙酮的水溶液，丙酮和水的体积比为14.0:8.5。
[0030] 步骤(4)中，反应温度优选80°C，反应时间优选20~24h。
[0031] 步骤(5)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或有机溶剂的水溶液，有 机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃;其中，有机溶剂的水溶液中，有机溶剂和水的体积 比为 1.0:0.1 ~1.0。
[0032]步骤(5)中，所述的溶剂优选为甲醇或异丙醇。
[0033] 步骤(5)中，化合物VII和硼氢化钠的摩尔比为1.0:0.25~1.5。
[0034] 步骤(5)中，反应温度优选-20~-10 °C ;反应时间优选为2.5~3h。
[0035]其中，步骤(5)的优选操作方案为:将化合物VII溶于溶剂中，将硼氢化钠分批加入 前述的混合溶液中，-50~_10°C下反应0.5~5h后，将反应所得混合体系用用饱和氯化铵水 溶液淬灭后抽滤，滤饼用二氯甲烷与石油醚的混合液(体积比2:1)重结晶后，即得化合物I， 即MER/FLT3双重抑制剂中间体，反式4- (5-溴-2-氯-7H-吡咯[2，3-d ]嘧啶-7-基)-环己醇。 [0036] 本发明反应式如下：
[0038] 有益效果：
[0039] 与现有技术相比，本发明制备工艺简单，反应条件温和且成本较低。同时，本发明 制备工艺的总收率可达46.4 %。
【具体实施方式】
[0040] 根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实 施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本 发明。
[0041 ] 实施例1 [0042]化合物III的合成：
[0044]将锌粉(3480·Og，53·2mo 1，4·Oeq·)于室温(25°C)下分批加至化合物II(2500·Og， 13 · 3mo 1，1 · Oeq ·)的冰乙酸（5 · 0L，79 · 8mo 1，6 · Oeq ·)与甲醇（30 · 0L)的混合液中，加完升温 至70 °C反应3小时，TLC监测反应完全。
[0045]将反应液降温至25°C，抽滤，滤液减压浓缩后加至30L冰水中，析出大量粉色固体， 抽滤，滤饼用水洗(5L X 3)，烘干，得类白色固体1304.0g。收率:63.86%。
[0046]化合物IV的合成：
[0048] 将N-溴代琥珀酰亚胺（6256.(^，35.22111〇1，1.169.)于15°(：下分批加至化合物111 (49〇7.(^，31.91111〇1，1.(^.)的1^二甲基甲酰胺（ 3〇〇溶液中，加毕，于室温（2〇°(：)反应2 小时，监测反应完全。
[0049] 将反应液缓慢加至100L冰水中，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗(50LX3)，烘干， 得类白色固体6800.(^。收率：91.55%。 1!1-匪1?(40冊!^，0150-(16)5(??111)12.78(1^8，1!1) ; 8.85(s，lH);7.89(s，lH)〇
[0050] 化合物VI的合成：
[0052] 将偶氮二甲酸二乙酯（4869.28,27.96!11〇1，2.〇69.)于15°(：以下滴加至化合物￥ (4423.48,27.96111〇1，2.069.)、化合物1￥(3250.(^，13.98111〇1，1.069.)、三苯基膦（7333.8 8， 27.96mol，2. Oeq.)的THF(30L)溶液中，加毕，室温(28°C)反应4小时，监测反应完全。
[0053]反应液减压蒸除溶剂，残渣加至25L甲醇中搅拌15分钟，抽滤，滤饼用甲醇洗涤 (10LX 2)，滤饼烘干，得类白色固体4150.0g。收率:76.15%。
[0054]化合物VII的合成：
[0056]将化合物VI(4150.0g，ll · 14mol，1 .Oeq.)、对甲苯磺酸（95.88g，0.56mol， 0.05eq.)，H20(8.5L)，THF(17.0L)置于50L反应釜中，50°C反应12小时，监测反应完全。
[0057] 反应液冷却至室温(20 °C )，析出大量类白色固体，抽滤，滤饼用水洗(5L X 2 )，烘干 得类白色固体3587.0g。收率:98.02%。
[0058]化合物I的合成：
[0060] 将硼氢化钠(85.2g，2.25mo 1，0.5eq.)于-10°C以下分批加至化合物VII(1480.0g， 4.51mol，1. Oeq.)的甲醇（12.0L)溶液中。加完于该温度下反应5小时，监测反应完全。
[0061] 反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，抽滤，滤饼用二氯甲烷与石油醚(2/1)重结晶， 得白色粉末 l〇31.5g。收率AgJT^c/H-MffiHOOMHzjMSO-dsKppnOS.SSbdHhS.OWs， 1H)；4.73-4.72(m,lH)；4.59-4.52(m,lH)；3.56-3.49(ι?,1Η)；1.96-1.88(m,6H)；1.44-1.40 (m，2H)〇
[0062] 实施例2
[0063] 化合物III的合成：
[0065]将锌粉(2610.(^，39.9111〇1，3.069.)于室温(25°(：)下分批加至化合物11(2500.08， 13 · 3mo 1，1 · Oeq ·)的冰乙酸（8 · 3L，133mo 1，10 · Oeq ·)与四氢呋喃（30 · 0L)的混合液中，加完 升温至60 °C反应20小时，TLC监测反应完全。
[0066]将反应液降温至25°C，抽滤，滤液减压浓缩后加至30L冰水中，析出大量粉色固体， 抽滤，滤饼用水洗(5L X 3)，烘干，得类白色固体1340.0g。收率:68.55%。
[0067]化合物IV的合成：
[0069] 将N-溴代琥珀酰亚胺（5687.38,32.02111〇1，1.06卩.）于0°(：下分批加至化合物111 (4907.(^，31.91111〇1，1.(^.)的四氢呋喃（30〇溶液中，加毕，于15°(：反应24小时，监测反应 完全。
[0070] 将反应液浓缩后，缓慢加至100L冰水中，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗(50L X 3)，烘干，得类白色固体6965.(^。收率：93.77%。1!1-匪1?(40冊泡，0150-(16)5( ??111)12.78 (brs，lH);8.85(s，lH);7.89(s，lH)〇
[0071] 化合物VI的合成：
[0073] 将偶氮二甲酸二叔丁酯（4828 · 6g，20 · 97mol，1 · 5eq ·)于0°C以下滴加至化合物V (3317.58,20.97111〇1，1.569.)、化合物1￥(3250.(^，13.98111〇1，1.069.)、三苯基膦（5500.3 8， 20.97mol，1.5eq.)的THF(30L)溶液中，加毕，升温至60°C反应24小时，监测反应完全。
[0074]反应液减压蒸除溶剂，残渣加至25L甲醇中搅拌15分钟，抽滤，滤饼用甲醇洗涤 (10L X 2)，滤饼烘干，得类白色固体4565 · 8g。收率:76 · 15 %。
[0075]化合物VII的合成：
[0077] 将化合物VI(4150.0g，ll · 14mol，1 .Oeq.)、对甲苯磺酸（2013.5g，11.76mol， 1.0569.)，出0(8.5〇，丙酮（14.0〇置于501^反应釜中回流(80°(：)反应20小时，监测反应完 全。
[0078] 反应液冷却至室温(20°C)，析出大量类白色固体，抽滤，滤饼用水洗(5LX2)，烘干 得类白色固体3625.4g。收率:99.07%。
[0079] 化合物I的合成：
[0081 ] 将硼氢化钠（42.6g，l · 125mol，0.25eq.)于_25°C以下分批加至化合物VII (1480.0 g，4.51mol，1. Oeq.)的乙醇（12.0L)溶液中。加完于该温度下反应0.5小时，监测反 应完全。
[0082] 反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，抽滤，滤饼用二氯甲烷与石油醚重结晶，得白色 粉末943.0g。收率:69.27%。咕-匪1?(4001抱，015〇-(16)(口口111)8.83(8，1!〇 ;8.09(8，1!〇;4.73-4.72(m，1H);4.59-4.52(m，lH);3.56-3.49(m，lH);1.96-1.88(m，6H);1.44-1.40(m，2H)。
[0083] 实施例3
[0084] 化合物III的合成：
[0086]将锌粉(8700·Og，133mol，10 ·Oeq·)于室温（25°C)下分批加至化合物II(2500·Og， 13 · 3mo 1，1 · Oeq ·)的冰乙酸（3 · 3L，53 · 2mo 1，4 · Oeq ·)与乙腈（30 · 0L)的混合液中，加完升温 至80 °C反应14小时，TLC监测反应完全。
[0087]将反应液降温至25°C，抽滤，滤液减压浓缩后加至30L冰水中，析出大量粉色固体， 抽滤，滤饼用水洗(5L X 3)，烘干，得类白色固体1501.7g。收率:73.54%。
[0088]化合物IV的合成：
[0090] 将N-溴代琥珀酰亚胺（11374·5g，64·04mo 1，2·Oeq·)于15°C下分批加至化合物III (4907.(^，31.91111〇1，1.(^.)的乙腈（30〇溶液中，加毕，于室温（25°(：)反应17小时，监测反 应完全。
[0091] 将反应液缓慢加至100L冰水中，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗(50L X 3)，烘干， 得类白色固体7117.28。收率：95.82%。1!1-匪1?(40冊!^，0150-(16) 5(??111)12.78(1^8，1!1); 8.85(s，lH);7.89(s，lH)〇
[0092] 化合物VI的合成：
[0094] 将偶氮二甲酸二异丙酯（8480 · 8g，41 · 94mol，3 · Oeq ·)于10°C以下滴加至化合物V (6635. lg，41.94mol，3.0eq.)、化合物IV(3250.0g，13.98mol，1 .Oeq.)、三苯基膦 (11000 · 7g，41 · 94mol，3 · Oeq ·)的THF(30L)溶液中，加毕，升温至40°C反应16小时，监测反应 完全。
[0095]反应液减压蒸除溶剂，残渣加至25L甲醇中搅拌15分钟，抽滤，滤饼用甲醇洗涤 (10L X 2)，滤饼烘干，得类白色固体4810 · 5g。收率:88 · 27 %。
[0096]化合物VII的合成：
[0098]将化合物VI (4150 · 0g，11 · 14mol，1 · Oeq ·)、对甲苯磺酸（958 · 8g，5 · 6mol，0 · 5eq ·)， H20(8.5L)，乙腈(8.5L)置于50L反应釜中，90 °C反应48小时，监测反应完全。
[0099] 反应液冷却至室温(20°C)，析出大量类白色固体，抽滤，滤饼用水洗(5LX2)，烘干 得类白色固体3562.5g。收率:97.35%。
[0100]化合物I的合成：
[0102] 将硼氢化钠（255 · 6g，6 · 75mol，1 · 5eq ·)于-50 °C以下分批加至化合物VII (1480.(^，4.51111〇1，1.〇69.)的异丙醇（12.(^)溶液中。加完于该温度下反应3小时，监测反 应完全。
[0103]反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，抽滤，滤饼用二氯甲烷与石油醚(2/1)重结晶， 得白色粉末 1120.9g。收率AgJT^c/H-MffiHOOMHzJMSO-dsKppnOS.SSbdHhS.OWs， 1H)；4.73-4.72(m,lH)；4.59-4.52(m,lH)；3.56-3.49(ι?,1Η)；1.96-1.88(m,6H)；1.44-1.40 (m，2H)〇
【主权项】
1. 一种MER/FLT3双重抑制剂中间体，即反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)-环己醇（I)的制备方法，其特征在于，它以化合物II为原料，按如下工艺路线进行制备：其中，所述的偶氮类试剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸乙酯或偶氮二甲酸叔丁 酯。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物II制备化合物III的步骤中， 溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或丙酮。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物II制备化合物III的步骤中， 化合物II、锌粉和乙酸的摩尔比为1.0:3.0~10.0:4.0~10.0。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物II制备化合物III的步骤中， 反应温度为25~80 °C。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物III制备化合物IV的步骤中， 溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或丙酮;化合物III和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔 比为1.0:1.0~2.0;反应温度为0~25°C。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物IV和化合物V制备化合物VI 的步骤中，溶剂为四氢呋喃或甲苯;化合物IV、化合物V、偶氮类试剂和三苯基膦的摩尔比为 1 · 0:1 · 5~3 · 0:1 · 5~3 · 0:1 · 5~3 · 0;反应温度为0~60°C。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，偶氮类试剂和三苯基膦的摩尔比为 1.0:1.0ο8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物VI制备化合物VII的步骤中， 化合物VI和对甲苯磺酸的摩尔比为1.0:0.05~1.05;溶剂为有机溶剂的水溶液，有机溶剂 为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈;反应温度为50~90°C。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物VII制备化合物I的步骤中， 溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或有机溶剂的水溶液，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇 或四氢呋喃。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物VII制备化合物I步骤中，化
【文档编号】C07D487/04GK105949196SQ201610328979
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月18日
【发明人】荣亮, 李进, 李辉, 揭元萍, 吴希罕, 杨民民
【申请人】南京富润凯德生物医药有限公司