环丙烷化的制作方法
【专利摘要】制备具有环丙烷环的式I的化合物的方法，其中R1和R2独立地选自任选取代的C1?C10烷基，或R1和R2与连接它们至环丙烷环的键一起形成单环或双环环系，其可以包含至少一个杂原子，该方法包括使式II的化合物，其中R1和R2具有上文所定义的含义，与式III的化合物在金属催化剂配合物的存在下反应，其中X选自离核体，该离核体选自卤化物和拟卤化物，且Y是选自硼烷和硼酸盐的离电体，所述金属催化剂配合物选自用于催化环丙烷化的那些和用于催化赫克偶合的那些。该方法特别地提供便利和无害的环丙烷化方法。
【专利说明】环丙烷化
[0001 ] 产生本发明的工作接受来自欧盟第屯框架计划化uropean Union Seventh Framework Programme) (FP7/2007-2013)的资金（拨款协议号PIEF-GA-2010-275400)和瑞 i国家科学基金会（Swiss化tional Science Foundation)的资金（拨款号200020_ 137505)。
[0002] 本公开设及环丙烷化和用于其中的化合物。
[0003] 碳-碳双键转化成环丙烷环的环丙烷化是常用于合成尤其在药物、农药和香料和 香精工业中的有机化学化合物的化学转化。实验室规模的环丙烷化通常借助于用于亚甲基 化反应的重氮基化合物例如重氮甲烧和典型地包含铜或锭配合物的过渡金属催化剂来进 行。各种适合的催化剂描述在Dzhemilev等人的综述(Russian Qiemical Bulletin, 1989， 38(8),1707-1714)中。
[0004] 在设及生产商业化-大量环丙烷化化合物的较大制备规模时，重氮基化合物因与 其在爆炸方面的不稳定性相关的安全性问题和一些重氮基化合物的最佳化学前体的致癌 性而被避免使用。
[000引一种被广泛利用的环丙烷化反应是Simmons-Smith反应（J. Am.畑em. Soc. 1958， 80，5323，1959，81，4256)。它具有在商业化规模上有效的主要优势，且可W得到良好至极佳 的收率。然而，它产生超过化学计算量的含锋的废物，且还典型地需要昂贵和有潜在危险性 的试剂的二舰甲烧。
[0006] 目前已经发现，能够通过一种避免现有技术的缺陷的方法使碳-碳双键环丙烷化。 因此，提供制备具有环丙烷环的式I的化合物的方法，
[0007]
[000引其中Ri和R2独立地选自任选取代的Ci-Cio烷基，或Ri和R2与连接它们至环丙烷环的 键一起形成单环或双环环系，其可W包含至少一个杂原子，该方法包括使式II的化合物，
[0009] r1-CH=CH-r3 II
[0010] 其中Ri和R2具有上文所定义的含义，与式HI的化合物在金属催化剂配合物的存在 下反应，
[0011] X-CH2-Y III
[0012] 其中X选自离核体，该离核体选自面化物和拟面化物，且Y是选自棚烧和棚酸盐的 离电体，所述金属催化剂配合物选自用于催化环丙烷化的那些和用于催化赫克化eck)偶合 的那些。
[0013] 特别预料不到的是式HI的化合物可W在运些条件下执行运种功能。
[0014] 式I和II上的部分Ri和R2可W选自 [001引（a)任选取代的打-Cio烷基；
[0016] (b)Ri和R2与连接它们至环丙烷环的键一起形成单环或双环环系，其可W包含至少 一个杂原子。
[0017] 情况(a)的具体实例包括4-苯基-1-下締和苯乙締。
[001引情况(b)的具体实例包括(下面左至右)降冰片締和顺式-环辛締。
[0019]
[0020] 在式III的情况中，术语"离核体"和"离电体"具有其通常的含义，即，它们分别是 保留来自其预先键合的电子键合对的离去基和不保留键合对的离去基。
[0021] 离核体X的典型实例包括面素和拟面素（即仅部分为面素或完全不含面素的化合 物）。它们的实例包括舰和漠。拟面素的具体实例包括乙酸盐。
[0022] 离电体Y的典型实例包括碱金属例如钢和钟的=氣棚酸盐和频哪醇棚烧(4,4,5， 5-四甲基-1，3，2-二氧杂棚杂环戊烧）。
[0023] 所述催化剂可W选自已知用于締控类环丙烷化或用于赫克反应的任意适合的催 化剂（参见Zapf等人，Topics in Ca化lysis，2002，19，101-109)。
[0024] 具体实例是元素周期表的0或+2氧化态的第10族金属(儀、钮、销）的那些配合物。 具体实例是钮。
[0025] 催化剂的具体实例是赫尔曼化errmann)催化剂。该催化剂反式-双（乙酸））双[邻- (二-邻-甲苯基麟基)苄基]二钮(II)具有下式且易于商购：
[0026]
[0027](参见Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995，34，1844-1848)。
[00%]各种条件和反应剂是可能的。典型的溶剂是二甲基甲酯胺(DMF)和二甲基乙酷胺 (DMA),任选地添加水和/或甲醇。还发现，在一些情况中四氨巧喃起作用。在一些情况中，添 加碱可W是有用的，例如碳酸盐或氣化物盐。然而，本领域技术人员在每种情况中通过简单 的非创造性的实验易于提供使用适合的条件和反应剂的适合的方法。
[0029] 该方法提供相对便利的使締键环丙烷化的方法。尤其有效地使环内的締键环丙烷 化，运允许预备合成相当数量的有意义的化合物，它们之前仅使用困难的方法制备。运类化 合物用作其它化学过程中的中间体，或作为终产物，且它们用于广泛的化学领域，例如药 物、染料、香料和香精。
[0030] 本公开还参照下列非限制性实施例描述。
[0031] 进行大量制备且结果如下表中所示。
[0032] -般方法；
[0033] 在手套箱中，给5mL的化ung Schlenk烧瓶（约lOmL总体积）配备玻璃包敷的揽拌 子。在手套箱中，将碱（1.5当量）、亚甲基化试剂（1.5当量）、締控（1当量)和催化剂(5mo 1 % ) 转入小瓶。加入极性溶剂（16mL/mmo 1底物）和R0H溶剂（2mL/mmo 1底物）的脱气的溶剂混合 物，并将封闭Schlenk烧瓶。将Schlenk烧瓶转移至手套箱外之后，将反应混合物在油浴中加 热至90°C，并揽拌16h。然后将该反应混合物在冰浴中快速地冷却至0°C。然后依次加入十一 烧（0.4当量）作为内标、Et2〇(45mL/mmol底物）和水（45mL/mmol底物）。分离各相，用Et2〇 (45mL/mmol底物)萃取水相。用盐水(45mL/mmol底物)洗涂合并的有机相，用MgS〇4干燥，通 过GC-MS分析。
[0034]用于标准化反应的方法：
[00巧]在手套箱中，给5mL的化ung Schlenk烧瓶（约lOmL总体积）配备玻璃包敷的揽拌 子。在手套箱中，将K2C03(25. lmg，0.182mmol)、KBF3CH2l(43. lmg，0.174mmol)、降冰片締 (11. Omg，0.117mmol)和赫尔曼Pdii-催化剂（2.74mg，0.00292mmol，二聚体，由此5. Omol % Pdii)转入小瓶。加入DMF(2mL)和此0(0.25mL)的脱气的混合物，并将Schlenk烧瓶封闭。将 Schlenk烧瓶转移至手套箱外之后，将反应混合物在油浴中加热至90°C，并揽拌16h。然后将 该反应混合物在冰浴中快速地冷却至〇 °C。然后依次加入^^一烧（1化L，7.4mg，0.047mmo 1) 作为内标、Et2〇(5血/mmol底物)和水(5mL/mmol底物）。分离各相，用化20(5血/mmol底物)萃 取水相。用盐水(5mL)洗涂合并的有机相，用MgS〇4干燥，通过GC-MS分析(方法:40°C，2min， 然后40°〇3001：，171111112036。[变速：15°(：/111111])。得到^环[3.2.1.0-2,4]辛烧，根据6(：- MS (标准化)测定为98 %收率。
[0036] S环[3.2.1.02，4 ]辛烧(与真实样品比较，相同的碎片化模式[GC-MS ])-保留时 间：5.8Imin，面积：20343140，校正因子：1.304/1.00^环[3.2.1.0-2，4]辛烧/十一烧;^^一 烧-保留时间：8.65min，面积：15889470。
[0037] 结果在下表中举出。表1显示使用降冰片締作为测试締控的催化剂筛选，而表2显 示溶剂、添加剂和离电体/离核体的优化。表3显示非降冰片締的締控类的结果。
[0038] 表1.用于降冰片締亚甲基化的催化剂的筛选。a
[0039] 1
[0041]
[0042] a条件:规模0.117mmo 1的1，1的浓度为0.06M。
[0043] b标准化GC-收率和1的回收率。
[0044] C使用Pd日(化aM 5mo 1 % )和IPr配体(6mo 1 % )。
[0045] 表2.使用赫尔曼(4巧阳(1*^。(*811)3)2(5)催化剂的降冰片締亚甲基化的优化。3 [004d
[0047
[00少 1 a条件:规模0.117mmo 1的1，1的浓度为0.06M。
[(K)加]b标准化GC-收率和1的回收率。
[0化1 ] C在添加1和催化剂前，使B-试剂2在9(TC预活化30min。
[0052] d使用2-(舰甲基)-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂棚杂环戊烧。
[0化3] e使用3.0当量的CsF。
[0054] 表3.使用赫尔曼催化剂4使几种富含电子的締控类亚甲基化。a
[0化5]
[0化6]
[0057 ] a 条件：规模0.113-0.117mmo 1，7 的浓度为0.06M。
[0化引 b标准化GC-收率和7的回收率。
[0059] C得到几种締控类的混合物。
【主权项】
1. 制备具有环丙烷环的式I的化合物的方法，其中R1和R2独立地选自任选取代的^-^烷基，或R1和R2与连接它们至环丙烷环的键一 起形成单环或双环环系，其可以包含至少一个杂原子，该方法包括使式II的化合物， rLq^ch-r2 II 其中R1和R2具有上文所定义的含义，与式III的化合物在金属催化剂配合物的存在下反 应， X-CH2-Y III 其中X选自离核体，该离核体选自卤化物和拟卤化物，且Y是选自硼烷和硼酸盐的离电 体，所述金属催化剂配合物选自用于催化环丙烷化的那些和用于催化赫克偶合的那些。2. 权利要求1的方法，其中所述离核体选自卤素和拟卤素。3. 权利要求1的方法，其中所述离电体选自碱金属的三氟硼酸盐和频哪醇硼烷。4. 权利要求1的方法，其中所述催化剂是赫尔曼催化剂。
【文档编号】C07C13/605GK106061926SQ201480060778
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2014年11月6日
【发明人】J·M·萨利阿托罗, P·陈, T·丹哈托格
【申请人】Eth苏黎世公司