使用酰胺基羰基化反应制备氨基酸的方法

专利名称：使用酰胺基羰基化反应制备氨基酸的方法
技术领域：
本发明涉及使用酰胺基羰基化反应制备氨基酸，例如α-氨基酸，特别是甲硫氨酸的一系列过程。在该方法中，在酰胺基羰基化反应中使用催化剂合成N-酰基氨基酸，接着将该N-酰基氨基酸水解成所需氨基酸，同时由此形成的羧酸通过与氨反应，接着脱水再转变成相应的羧酸酰胺。然后该羧酸酰胺可以作为原料再次加入到起始的酰胺基羰基化反应步骤中。根据本发明，第一反应步骤期间使用的催化剂可以回收并循环到第一反应器中。该合成可以间歇、半间歇或者优选以连续方式进行。
氨基酸是重要产品并且相应地用于许多种领域，例如人药、制药工业以及许多精细化学品和活性成分的合成。特别是它们以对映异构体纯的形式，而且也以外消旋体的形式作为添加剂用于许多牲畜的饲料中。
利用几种方法以工业规模制备氨基酸，例如生物工艺方法，如发酵方法和蛋白质的水解。也使用化学合成来生产氨基酸。一种可能是Strecker反应或其变体，例如Bucherer-Bergs反应。而且，也已知使用酰胺基羰基化反应来制备氨基酸。
Wakamatsu等人在1971年发现了酰胺基羰基化反应并将其公开于德国专利申请DE-A-2115985。该反应由各种过渡金属化合物催化并且是羧酸酰胺、醛和一氧化碳之间的三组分反应，它们或者为纯态或者为与氢的混合物(合成气体)(参见方案1)。

方案1现有技术的常规反应方案应注意到，与氨基酸或其变体的传统Strecker合成相比，由于该酰胺基羰基化反应需要一氧化碳代替氰化氢作为其必不可少的原料之一，因此利用酰胺基羰基化反应被认为是有益的。由于氰化氢的价格较高，特别是由于毒性高，因此这是相当有益的。
酰胺基羰基化反应的产物是N-酰基氨基酸，具有通式R1-CH(NH-CO-R2)COOHR1是氢，具有1-10个碳原子，特别是1-7个碳原子的直链、枝链或环状烷基，或者具有1-10，特别是1-6个碳原子并含有取代基的直链或枝链烷基，所述取代基是酰胺基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单烷基酰胺基、二烷基酰胺基、烷氧基、烷硫基、羟基、硫羟基、羧酸或羧酸烷基酯基团、或1H-咪唑-、苯基-或3′-吲哚基-、对-羟苯基或对-烷氧苯基，其中所述烷基(烷氧基)具有1-3个碳原子，最优选R1是具有1-10个，特别是1-6个碳原子并且含有取代基的直链或枝链烷基，所述取代基是酰胺基、烷氧基、烷硫基或苯基或对-烷氧苯基，其中所述烷基具有1-3个碳原子。
R2是氢或者具有1-10个碳原子的直链、枝链或环状烷基，或者具有1-10个碳原子并含有取代基的直链、枝链或环状烷基，所述取代基是酰胺基、单烷基酰胺基、二烷基酰胺基、羟基、烷氧基、硫代烷氧基，或者取代或未取代的芳基或苄基，其中取代基是羟基、烷氧基、氟、氯、溴或三烷基氨基，其中所述烷基具有1-3个碳原子。
所述N-酰基氨基酸优选是如下α-氨基酸的原料天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸，最优选是丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸的原料。
也可以制备取代的乙内酰脲代替N-酰基氨基酸。在这种情况下，使用脲作为原料，例如欧洲专利申请EP1 048 656 A2中公开的。
欧洲专利申请EP338330A1和德国专利申请DE19629717还公开了通过酰胺基羰基化反应合成各种N-酰基氨基酸。DE4415712和DE195456416也论述了该反应，例如在工业制备肌氨酸盐的情况下。
然而，现有技术没有提出氨基酸，特别是甲硫氨酸的制备方法，包括方便取出用过的催化剂的酰胺基羰基化反应，将形成的N-酰基氨基酸水解，并在水解成羧酸酰胺期间将形成的副产物羧酸转化。
对此应注意的是，从经济的角度，酰胺基羰基化中所用的贵重过渡金属催化剂的催化剂循环方面也是重要目标，即避免获得新催化剂和处理废催化剂涉及的高成本。而且由于过渡金属及其相关的化合物通常具有高毒性，因此就环境原因而言，催化剂的循环也是有益的。
在欧洲专利EP779 102 B1中例如描述了一种回收羰基钴催化剂的方法。
根据该现有技术，反应之后活性催化剂最初被氧化成更稳定的钴(II)形式，然后萃取到水溶液中，以氢氧化物沉淀，接着转变成由氢氧化物和N-酰基氨基衍生物组成的熔融物，该熔融物可用于在合成气气氛中的活性催化剂的再生。
然而，根据该现有技术，存在与上述相同的缺陷。例如，在氢氧化钴的沉淀和干燥期间存在操作问题。而且，如果该方法以连续方式进行，费用较高。总之，由于特别是对含有硫的氨基酸，例如甲硫氨酸，存在多种操作问题，因此该现有技术中提出的在酰胺基羰基化反应期间回收催化剂的方法不适合大规模工业合成氨基酸，特别是甲硫氨酸。
然而，迫切需要找到一种循环在经酰胺基羰基化合成氨基酸期间使用的催化剂的方法。该羰基催化剂可以使用一氧化碳作为原料，而这比氰化氢更容易操作，并且应用更广。
本发明的目的是提供一种生产氨基酸的酰胺基羰基化反应，提供一种再生和循环在酰胺基羰基化反应中使用的催化剂的方法，从而提高酰胺基羰基化反应的效率并限制有害排放物和环境破坏。
这些目的已通过本专利权利要求书中公开的方法解决。该方法还适用于制备含硫氨基酸，例如甲硫氨酸，预料它可能引起过渡金属催化剂的问题。
催化剂循环优选是指特别是从反应混合物中取出产物之后再生催化剂，并将再生的催化剂重新使用。根据本发明的一个方面，从反应溶液中再生催化剂是通过化学转变成中间体进行的，由此随后可以根据需要在另一单独步骤中将该活性催化剂再生，并重新利用。根据本发明，将催化剂分离，再生，接着重新利用。
根据一个优选实施方案，以连续方式制备氨基酸。一个特别优选的方法针对甲硫氨酸的制备。
本发明的方法包括下面步骤a)在有Co-催化剂、一氧化碳和氢存在的情况下用羧酸酰胺将醛进行酰胺基羰基化，得到N-酰基氨基酸，b)在反应a)结束之后将含氧气体加入到该热反应混合物中并将用过的催化剂转变成中间体Co(N-酰基-氨基酸)2，该中间体从溶液中沉淀出来，优选通过使用合成气的转化而由所述中间体再生该催化剂，从而得到所述羰基钴催化剂；c)将步骤a)获得的N-酰基氨基酸水解获得后来的氨基酸，和d)在一个优选情况下，优选用氨转化步骤c)获得的羧酸，使得步骤a)中使用的羧酸酰胺再生，同时从反应溶液中取出步骤a)中使用的催化剂并如步骤b)中所示将其再生，并加入到步骤a)的反应介质中用于另一酰胺基羰基化反应。


图1对于甲硫氨酸合成的优选情形描述了整个过程。由图1显而易见，所需原料是醛(就图1所示的甲硫氨酸合成而言，是3-(甲硫基)丙醛)、一氧化碳和氨。氨以步骤a)中使用的乙酰胺的形式运输到反应中并且具有氮载体的功能。水解步骤期间形成的乙酸通过与氨反应接着脱水再次转变成乙酰胺。
步骤c)中进行的水解对本领域技术人员为已知，并且例如公开在专利申请WO 02/14260中。酰胺的再生反应步骤的细节可以从EP 919539 A1获得。
在第一步中，在惰性气氛中将醛和酰胺混合于溶剂中。醛与酰胺的摩尔比可以在1∶1-1∶5的范围内，优选在1∶1-1∶1.5的范围内。
合适且优选的溶剂是偶极的且质子惰性的。它们的实例有砜类，例如二甲亚砜；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；酮类，例如丙酮或甲基异丁基酮；醚类，例如四氢呋喃、二烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚；酰胺类，例如二甲基乙酰胺、DMF和N-甲基吡咯烷；芳香族化合物，例如甲苯；腈类，例如乙腈和羧酸类。
催化剂优选在单独反应容器中由所需钴前体与一氧化碳和氢预形成。以反应的醛为基础，催化剂的优选量在0.1mol％-5mol％的范围内，特别优选使用在1-2mol％的范围内的钴的羰基化合物。当催化剂中使用钴作为金属时，在原料醛中有杂原子，特别是硫存在，对产物的产率没有负面影响。
将酰胺和醛的溶液放入耐压容器中，并且该容器用合成气加压。
将合成气的压力调整为20-200bar(20,000-200,000hPa)，特别优选80-130bar(80,000-130,000hPa)。
可以使用H2/CO比为1∶1-1∶9的合成气，其中优选1∶8-1∶9的比例。反应期间压力保持恒定。
加压结束之后，将容器加热至40℃-150℃，优选60℃-120℃，更优选60℃-80℃的范围内的温度。
整个反应期间将反应溶液搅动，优选通过搅拌，使得溶液中最大地吸收气体。
根据本发明方法的一个优选实施方案，将原料酰胺和催化剂的溶液加入到压力容器中的有机溶剂中。加压至上述压力并加热至上述温度之后，反应期间通过泵以恒定线性或更优选非线性速度将醛原料加入到压力容器中。以这种方式可以提高反应的选择性，并且可以减少不希望的副产物的量。
在20分钟-6小时的反应时间之后，或者，如果连续进行该过程，在相同的平均停留时间之后，将反应溶液冷却至10℃-40℃，优选20℃-30℃。然后将合成气环境释放，接着用空气将容器再加压至8-12bar(8,000-12,000hPa)。在该压力下搅拌该溶液。气体向溶液中分散使得产率最佳化。约2-3小时之后，在真空中溶液的体积优选降低约25％。
然后在有含氧气体，特别是使空气通过它鼓泡的同时，将剩余溶液加热至优选60℃-80℃。粉红色Co(N-酰基-氨基酸)2沉淀并经过滤取出。
然后使用已知步骤，通过在合成气气氛中将Co(N-酰基-氨基酸)2在优选极性非质子溶剂中的溶液或浆液加热可以实现将分离的Co(N-酰基-氨基酸)2转变成活性羰基催化剂(EP-B-0 946 298)。
然后将除去Co(N-酰基-氨基酸)2之后获得的滤液冷却至优选5℃-20℃并且在适当时间之后，可以过滤分离结晶产物N-酰基氨基酸。
干燥除去最后的痕量的有机溶剂之后，将产物N-酰基氨基酸转移到装有水的耐压反应容器中。N-酰基氨基酸在水中的浓度在0.1molar-5molar的范围内。然后将反应溶液加热至120℃-180℃，优选140℃-160℃范围内的温度。这种水解过程的进一步的细节对本领域技术人员为已知，并且例如描述于WO 02/14260。4-6小时的平均停留时间之后将溶液冷却至10℃-40℃范围内的温度，由此产物氨基酸沉淀。过滤并干燥之后，获得所需产物氨基酸。
在本发明的一个优选实施方案中，含有在水解期间形成的羧酸以及痕量原料N-酰基氨基酸的滤液，与不能与水混溶的有机溶剂在逆流萃取柱中混合。优选的有机溶剂是环已酮、丁酮、乙酸乙酯和MIBK，特别优选MIBK(甲基异丁基酮)。将羧酸转移到有机层中并且将含有杂质和剩余原料的水溶液返回到水解反应容器中。一部分所述溶液也以清洗液的形式排放，以防止不希望的副产物聚集。含有羧酸(特别是乙酸)的有机溶剂然后加入到第二个逆流萃取柱，其中使用氨的水溶液作为逆流。反应导致在水相中形成羧酸铵，羧酸铵经过脱水反应获得羧酸酰胺。细节对本领域技术人员为已知，或者例如描述在EP 919 539 A1。从有机层中分离出有机溶剂并在干燥之后将其在第一萃取柱中循环。
优选以连接过程进行这些单一过程，这在大规模生产期间是有益的。
下面的实施例打算描述本发明，但是没有限制作用。
实施例实施例1在一100ml实验室高压釜中，将3.02g乙酰胺、5.36g3-(甲硫基)丙醛(97％纯度)和0.342g的钴催化剂前体Co2(CO)8，溶解在50ml乙酸丁酯中。用1∶1 H2/CO合成气将该反应器加压至130bar(130,000hPa)，并在搅拌下加热至70℃。将反应搅拌8小时，之后将反应容器冷却至室温并释放压力。使用HPLC分析反应混合物得到MMP转化率 100％产率(N-乙酰基甲硫氨酸)92.2％选择性(N-乙酰基甲硫氨酸) 92.2％
副产物包括约5％1，3-双(甲硫基)丙烷。
过滤产物溶液回收产物N-乙酰基甲硫氨酸。用冷乙酸乙酯洗涤该固体并在真空下干燥得到N-乙酰基甲硫氨酸白色固体。
实施例2在一100ml实验室高压釜中，将3.02g的乙酰胺和0.142g的钴催化剂前体Co2(CO)8，溶解在20ml的乙酸乙酯中。用1∶1H2/CO合成气将该反应器加压至130bar(130,000hPa)，并在搅拌下加热至80℃。5分钟之后使用HPLC泵以0.42ml/min的速度慢慢加入5.36gMMP(97％)的25ml乙酸乙酯溶液至50％添加量，以0.21ml/min的速度慢慢加入该溶液至75％添加量，以0.13ml/min的速度慢慢加入该溶液至91％添加量并以0.08ml/min的速度慢慢加入该溶液至100％添加量。接着，将5ml的乙酸乙酯加入到该反应中冲洗泵和添加管线。反应再继续2.5小时，之后将反应容器冷却至室温并释放压力。使用HPLC分析反应混合物得到MMP转化率 96％产率(N-乙酰基甲硫氨酸) 89.9％选择性(N-乙酰基甲硫氨酸) 93.6％副产物包括＜1％ N-乙酰基甲硫氨酸乙酯和约4％ 1，3-双甲硫基)丙烷。
实施例3将实施例1形成的N-乙酰基甲硫氨酸水解成甲硫氨酸并将形成的乙酸与氨反应形成乙酰胺。
将6.40g的N-乙酰基甲硫氨酸溶解在50.4g的水中。将该溶液转移到一100ml压力容器中并在搅拌下加热至165℃持续5小时，这期间压力恒定地保持在约9bar(9,000hPa)。
冷却至室温之后，将溶液过滤并将回收的甲硫氨酸在真空下干燥。
N-乙酰基甲硫氨酸转化率93％产率(甲硫氨酸)90％(60％分离的)产率(乙酸)92％在HPLC中检测到存在由两个甲硫氨酸分子形成的二肽Met-Met以及哌嗪二酮(总共＞0.5％)。
含有水解期间形成的乙酸、以及痕量的原料N-酰基氨基酸的滤液，在逆流萃取柱中与MIBK混合。
将乙酸转移到有机层中并将含有杂质和剩余原料的水溶液返回到水解反应容器中。还将一部分所述溶液以清洗液的形式排放，以防止不希望的副产物聚集。然后将含有乙酸的有机层加入到第二个逆流萃取柱中，其中使用氨的水溶液作为逆流。反应导致形成羧酸铵，如EP 919 539 A1中所述将其经过脱水反应获得乙酰胺。然后除去MIBK并在干燥之后将其在第一萃取柱中循环。
实施例4甲硫氨酸的制备和通过形成Co(N-酰基氨基酸)2除去用过的用催化剂。在一51压力容器中，将261g的MMP(99％纯度)、151g的乙酰胺和17.1g的Co2(CO)8溶解在2.51的乙酸乙酯中。然后将该反应容器加热至80℃并用合成气(CO/H2之比为1∶1)加压至130bar，并将反应混合物搅拌5小时。冷却至室温之后，将反应器中的合成气压力释放并用10bar(10,000hPa)的空气再加压反应器并搅拌数小时。从压力容器中取出反应溶液接着将反应溶液浓缩至约75％之后，将剩余溶液加热至80℃并以21ml/s的速度将空气通过该溶液鼓泡直到溶液在光学上不再有任何改变。将该热溶液过滤并用温乙酸乙酯洗涤该粉红色沉淀Co(N-Ac-Met)2。将滤液部分组合并冷却至5℃，由此结晶出产物N-乙酰基甲硫氨酸并且可以将其过滤分离并水解获得甲硫氨酸。
Co(N-Ac-Met)2的产率 90％N-乙酰基甲硫氨酸的总产率80.7％
权利要求
1.一种氨基酸的制备方法，其包括下面的反应步骤a)酰胺基羰基化反应，其中在存在羰基钴催化剂的情况下将醛与酰胺、一氧化碳和氢反应得到N-酰基氨基酸，b)在反应a)结束之后将含氧气体加入到所述热反应混合物中，分离出沉淀的Co(N-酰基-氨基酸)2，和c)将剩余的溶解的N-酰基氨基酸水解获得后来的氨基酸。
2.如权利要求1的方法，其中所述N-酰基氨基酸具有通式R1-CH(NH-CO-R2)-COOH (I)其中R1是氢，具有1-10个碳原子，特别是1-7个碳原子的直链、枝链或环状烷基，或者具有1-10个，特别是1-6个碳原子并含有取代基的直链或枝链烷基，所述取代基为酰胺基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单烷基酰胺基、二烷基酰胺基、烷氧基、烷硫基、羟基、硫羟基、羧酸或羧酸烷基酯基团，或者1H-咪唑-、苯基-或3′-吲哚基-、对-羟苯基或对-烷氧苯基，其中所述烷基(烷氧基)具有1-3个碳原子，R2是氢或者具有1-10个碳原子的直链、枝链或环状烷基，或者具有1-10个碳原子并含有取代基的直链、枝链或环状烷基，所述取代基是酰胺基、单烷基酰胺基、二烷基酰胺基、羟基、烷氧基、硫代烷氧基，或者取代或未取代的芳基或苄基，其中所述取代基是羟基、烷氧基、氟、氯、溴或三烷基氨基，其中所述烷基具有1-3个碳原子。
3.如权利要求1或2的方法，其包括再生所述催化剂的反应步骤，其中所述Co(N-酰基氨基酸)2a)在适当溶剂中浆化或溶解，b)在合成气气氛中加热，和c)将所述再生的Co-羰基催化剂加入到所述酰胺基羰基化反应中。
4.如权利要求1-3的方法，其包括将步骤a)中所用的所述酰胺再生的反应步骤，其中a)分离所述氨基酸之后，萃取水解形成的羧酸并将该羧酸与氨水接触，b)将形成的羧酸铵分离，c)所述羧酸盐经过脱水反应来获得羧酸酰胺，和d)将所述酰胺加入到所述酰胺基羰基化过程中。
5.如前面权利要求中一项或多项的方法，其中由3-(甲硫基)丙醛经酰胺基羰基化制得甲硫氨酸。
6.如前面权利要求中一项或多项的方法，其中该方法以连续方式进行。
全文摘要
本发明涉及氨基酸，例如α氨基酸，特别是甲硫氨酸的制备的一系列过程，利用在有羰基钴催化剂存在的情况下的酰胺基羰基化反应并以Co(N－氨基酸)
文档编号B01J23/75GK1938263SQ200580009744
公开日2007年3月28日 申请日期2005年5月14日 优先权日2004年6月11日
发明者马丁·哈特利, 托马斯·豪斯内尔, 克里斯托夫·韦克贝克尔, 克劳斯·胡特马赫尔, 迪特尔·布斯 申请人:德古萨股份公司