包有覆层的离子交换基体及形成方法

专利名称：包有覆层的离子交换基体及形成方法
发明的
背景技术：
本发明涉及一种适用于色谱介质、包有覆层的离子交换基体及其形成方法。
在一种类型的液相色谱法中，色谱柱一般填充具有官能活性表面的离散有机聚合物小粒或者颗粒介质。离散颗粒的优选形状是表面规则的球形。进行液相色谱法所用的材料是已知的，这种材料中只有薄薄的色谱载体材料外表面才可用来同液体介质进行有效的离子交换。举例来说，Small等人的美国专利U.S.4,101,460记述了一种离子交换组合物，该组合物包括组分A和组分B，组分A在不溶性合成树脂基体中，该基体的有效表面上具有离子交换位点，组分B上通过静电力不可逆地附着有细分散的不溶性物质。组分B一般从胶乳中沉积到组分A上。
胶乳涂布法的缺点是，制造最优化填充柱需要相当可观的周期，例如数日乃至数周。这样的程序，一般需要在色谱柱被充填之后施加覆层，与填充前可提供最终产品的合成方法相比，这增加了制造时间和劳动力。这是因为填充可更高效地大批量进行而不是逐柱进行。并且，胶乳合成一般限于水不溶性单体，这大大限制了可用单体的选择。
Barretto的美国专利US 5,532,279中记载了另外一种有离子交换分层颗粒不可逆地与载体颗粒外表面结合的颗粒床材料。在一种实施方式中，Barretto记述了通过使适宜分散剂与单体在不溶解该单体的水溶液中接触而形成配合物。在相宜的悬浮聚合条件下，该单体会聚合生成树脂载体颗粒，该颗粒上不可逆地附着了分散剂。细小的合成分层颗粒与载体颗粒结合。许多其他不同的实施方案都公开了不可逆附着。
另一种形式的色层分离介质，其制备方法是，在夺氢条件下，用饱和碳链主链中含离去基团的预聚物溶液，将预聚物粘结到存在自由基催化剂的基体上，自由基催化剂从碳链上除去离去基团形成共价键，以此形成覆层。参见Srinivasan的美国专利US 6,074,541。据公开，这种覆层用于包括导管内壁或者填充床的颗粒在内的多种基体上。
关于阴离子分析，对氢氧根稳定的阴离子交换相存在着需要，该交换相能从氯离子中充分分离溴酸根而仍然获得氯酸根在溴酸根和硝酸根中良好的分辨率。在水质分析方面，溴酸根备受关注，因为溴酸根被认为是致癌的，并且是次氯酸盐生产中可能的副产物，次氯酸盐常常用来消毒饮用水，且臭氧化作用也用来消毒饮用水。
发明概述及目的根据本发明的一个实施方案，提供了一种在基体上制造离子交换覆层的方法，该方法包括的步骤为(a)在基体存在下，使至少含有选自氨、伯胺和仲胺的氨基的第一胺化合物与至少具有至少两个能与所述氨基反应的官能部分的第一多官能化合物发生反应，生成第一缩聚物反应产物，使所述基体上不可逆地附着至少所述第一氨基或者多官能化合物官能部分的第一未反应的剩余物，以及(b)使至少含有选自氨、伯胺和仲胺的氨基的第二胺化合物或者至少第二多官能化合物与第一缩聚物反应产物中未反应的剩余物发生反应，生成第二缩聚物反应产物。
本发明的另一个实施方案是一种包覆过的离子交换基体，其中所述覆层包括至少第一和第二缩聚物反应产物，所述第一反应产物附着于所述载体上，而且还包括至少含有选自氨、伯胺和仲胺的氨基的第一胺化合物与至少具有至少两个能与所述氨基反应的官能部分的第一多官能化合物的第一缩聚物反应产物，并且所述第二缩聚物反应产物含有所述至少第一胺化合物或者所述至少第一多官能化合物与至少第二胺化合物或者第二多官能化合物的反应产物。


图1～5为举例说明使用本发明包有覆层的离子交换基体作分离介质的色谱图。
优选实施方式详述根据本发明，在用于色谱用途的基体上形成离子交换覆层。该方法包括的步骤是，(a)在基体存在下，使至少含有选自由氨、伯胺和仲胺的氨基的胺化合物的第一胺化合物与至少具有至少两个能与所述氨基反应的官能部分的第一多官能化合物发生反应，生成第一缩聚物反应产物(“CPRP”)，使所述基体上不可逆地附着至少所述第一胺化合物或者第一多官能化合物的剩余物，第一CPRP包括第一胺官能部分，以及(b)使至少含有选自氨、伯胺和仲胺的氨基的第二胺化合物或者至少第二多官能化合物与第一缩聚物反应产物中剩余的第一胺化合物或者第一多官能化合物反应，生成权利要求1中所述的第二CPRP。本文中，这些步骤将被分别称作步骤(a)和步骤(b)。
步骤(a)中，使第一胺化合物与具有至少两个能与所述氨基起反应的官能部分的第一多官能化合物进行反应。在基体存在下，使第一胺化合物和第一多官能化合物同时进行反应，生成与基体不可逆结合的第一CPRP。进行该反应可在第一CPRP中提供过剩未反应的(因此反应性的)第一胺化合物或者第一多官能化合物。“未反应的”意指，氨基或者多官能化合物中的一个或多个多官能部分未发生反应(因此具有反应性)。调整反应剂的摩尔比、反应剂的浓度、反应温度或者反应时间，就可实现这种“未反应的”。步骤(a)中的第一CPRP将被称为“基层”，因为它附着在基体上。
如果用摩尔比过量的多官能化合物或者胺化合物来向CPRP中提供这些过剩的未反应的化合物，则根据希望给予最终产品的特性，摩尔比的过剩量可在宽范围内变化。因而，举例来说，用反应剂摩尔比表示的过剩量可从低至0.2∶1到高达5∶1以上。将在下文中更详细地说明一些用来选择过剩量的因素。
虽然每种CPRP一般都包括空隙或者缝隙，但本文中将各CPRP称作“层”。正如本文中所用，术语CPRP或者“缩聚物反应产物”涉及产品，其中第一胺化合物与多官能化合物的官能部分发生化学反应，生成缩聚物反应产物。CPRP中的术语“聚合物”意即经许多相同的较小分子键合而成的重复有机链，其中多官能单体之间发生链逐步增长。
第一CPRP也称基层。然而，它不必是完全覆盖或包覆其所附基体的层。每一逐次的缩聚物反应产物，给基体提供附加覆盖度。优选的是，当最后那批CPRP形成的时候，各CPRP的组合在基体外表形成覆层。
过量的未反应第一胺化合物或第一多官能化合物进入步骤(b)的反应。在该反应步骤中，使至少第二胺化合物或第二多官能化合物与第一CPRP中过量的未反应胺化合物或第一多官能化合物发生反应，生成第二CPRP。举例来说，如果第一CPRP中第一胺化合物过量，则在步骤(b)中，使第二多官能反应产物与步骤(a)中这些过量的未反应第一胺化合物发生反应，生成第二CPRP。反之，如果第一CPRP中第一多官能化合物过量，则在步骤(b)中，使第二胺化合物与过量的第一多官能化合物发生反应，生成第二CPRP。
关于步骤(a)中的反应剂，第一胺化合物含有选自氨、伯胺和仲胺的氨基。第一胺化合物可包括其他胺基，并可包括伯胺和仲胺，以及叔胺。
相宜的伯胺类氨基包括甲胺，乙胺，丙胺，异丙胺，丁胺，异丁胺，仲丁胺，叔丁胺，戊胺，叔戊胺，已胺，庚胺，辛胺，苄胺，苯乙胺，乙醇胺，3-氨基-1-丙醇，1-氨基-2-丙醇，2-氨基-1-丙醇，2-氨基-1，3-丙二醇，4-氨基-1-丁醇，以及许多其他带有或不带有其他极性取代基及/或亲水取代基的伯胺。
相宜的仲胺类氨基包括二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺、二异丁胺、二仲丁胺、二叔丁胺、二叔戊胺、二戊胺、二己胺、二乙醇胺、甲基乙醇胺、乙基乙醇胺、吗啉，以及许多其他带有或不带有其他极性取代基及/或亲水取代基的仲胺。
相宜的胺化合物包括脂族二胺，例如乙二胺、1，3-二氨基丙烷、1，2-二氨基丙烷、1，4-二氨基丁烷、1，5-二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷、1，7-二氨基庚烷、1，8-二氨基辛烷、1，9-二氨基壬烷、1，10-二氨基癸烷、1，12-二氨基十二烷、1，2-二氨基环己烷、1，4-二氨基环己烷；芳族苄二胺类，例如间二甲苯二胺、对二甲苯二胺；脂族多胺，例如二乙撑三胺、三乙烯四胺和高级聚合物型类似物，以及许多其他单个化合物中含有多个伯胺基团、仲胺基团及/或叔胺基团的结构。
正如下文中将记述的那样，伯胺和仲胺在本质上都是多官能的，因为它们都包括至少两个可与多官能团起化学反应生成CPRP的官能团。胺化合物的大小可在宽范围内变化，从例如分子量为17的简单非聚合物型化合物变到分子量为200～10,000的小型聚合物。优选的是，为获得对每个氨基的良好反应性，胺化合物中的每个氨基，应该在各氨基之间的链节中至少具有三个原子，但n-乙烯基甲酰胺水解衍生的聚合物型胺化合物如聚乙烯亚胺和聚胺也可用于本发明。
通常，多官能化合物被定义成包括至少两个能与第一胺化合物或后续胺化合物中氨基反应并生成第一、第二或更高数次CPRP层的官能部分。多官能化合物中的相宜官能部分，包括一个或多个环氧化物、烷基卤、苯甲基卤、甲苯磺酸盐、二甲硫及其混合物。
相宜的环氧化物包括丁二烯双环氧化物、乙二醇二环氧甘油醚、丁二醇二环氧甘油醚、二乙二醇二环氧甘油醚、己二醇二环氧甘油醚、甘油三环氧甘油醚，以及许多其他含有两个或多个环氧基的化合物，包括一般用于工业环氧配制品在内的环氧树脂。相宜的烷基卤包括二氯乙烷、二氯丙烷、二氯丁烷、二溴乙烷、二溴丙烷二溴丁烷，以及许多其他烷基卤。相宜的苄基卤包括α，α-二氯二甲苯和α，α-二溴二甲苯，以及许多其他苄基卤。相宜的甲苯磺酸酯包括乙二醇二甲苯磺酸酯、二乙二醇二甲苯磺酸酯，以及其他各种脂族多元醇或芳族多元醇的甲苯磺酸酯。相宜的二甲硫醚包括1，3-二(甲硫基)丙烷和1，4-二(甲硫基)丁烷，以及许多其他多二甲基硫醚。本发明多官能化合物优选包括环氧化物多官能部分，该环氧化物多官能部分定义成包括聚合物在内的化合物中分单环氧化合物部分、二环氧化合物部分及/或多环氧化物部分。
多官能化合物的大小可在宽范围内变化，从例如分子量小于87的简单非聚合物型化合物变到分子量为234～10,000的小型聚合物。该多官能化合物优选为水溶性化合物，并由多元醇的缩水甘油醚组成，或者含有与亲水聚合物如聚乙二醇或聚丙二醇结合的缩水甘油醚，或者所有三者的组合如甘油丙氧基化物三环氧甘油醚。
其他能同多官能胺或者多官能环氧化物生成缩聚物的多官能试剂，也可和适于与胺反应的材料或者适于与环氧化物反应的材料一起使用，或者代替适于与胺反应的材料或者适于与环氧化物反应的材料来使用。可与多官能胺进行反应的另一种可供选择的相宜多官能试剂包括2-甲基-2-硝基-1，3-丙二醇、二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)、氰尿酰氯，以及多官能酰基氯如己二酰亚胺二甲酯二盐酸化物。可与多官能环氧化物反应的另一种可供选择的相宜多官能试剂，包括诸如多官能硫醇之类的化合物。为便于进行水基合成法，优选相宜的试剂也是水溶性的。
用于步骤(a)的化合物，可包括作为唯一胺化合物的第一胺化合物及作为唯一多官能化合物的第一多官能化合物。或者，它也可包括第一胺化合物与一种或多种其他胺化合物的混合物。此外，它可包括单独的第一多官能化合物与第一或者其他胺化合物，或者可包括由第一多官能化合物与一种或多种其他多官能化合物组成的混合物。这样，可以调节各缩聚物的反应产物以便包含所需功能。
另外，各胺化合物中的氨基和多官能化合物中的两个官能部分，彼此可相同或不同。举例来说，第一胺化合物可含有至少仅只一个伯胺基团、仅只一个仲胺基团、一个或多个伯胺及/或仲胺基团等等。同样，第一多官能化合物可含有能与同类或不同类氨基反应的至少两个官能部分，并且还可含有两个以上的官能部分。
关于步骤(b)，所述至少第二胺化合物或第二多官能化合物，可用类似于对第一胺化合物和第一多官能化合物表征的方式来表述其特征。因而，第二胺化合物可与一种或多种其他胺化合物混合，而且第二胺化合物中可含有一种或多种伯胺基团及/或仲胺基团。举例来说，假定步骤(b)中的反应使用第二多官能化合物，则该反应也可使用第二多官能化合物与其他多官能化合物的混合物，而且可含有两个或多个能与胺基反应的官能部分。步骤(b)中，术语“第二胺化合物”和“第二多官能化合物”用来表明步骤(b)发生在步骤(a)以后。然而，术语“第二胺化合物”的含义包括相同或不同于第一胺化合物的胺化合物。同样，术语“第二多官能化合物”的含义包括相同或不同于第一多官能化合物的多官能化合物。
步骤(b)之后，重复该步骤，交替过量胺化合物或多官能化合物，使得在各相邻层中，这两种化合物中相对的一种与前一层中的剩余物发生反应形成另一层CPRP，相继形成各CPRP。例如，在步骤(b)之后，可进行步骤(c)，在该步骤中，使至少第三胺化合物或第三多官能化合物与第二CPRP中过剩的附加化合物发生反应。于是，第三胺化合物或第三多官能化合物与第二CPRP中的第二胺化合物或第二多官能化合物的剩余物发生反应，形成第三CPRP。正如以上所讨论的，该过程可依照要求重复多次，以便达到所需的成品特性，一般为基体完整覆层的形式。
在一种实施方式中，所述基体的表面含有有机聚合物。术语“表面”既包括化学成分与基体其余部分相同的基体表面，又包括不同化学成分的载体表面上的表层。例如，有机聚合物表面可包括整个基体，或者仅仅包括可由另一种材料如由无机氧化物构成的基体上表面。或者，基体还可包括其表面上的无机材料如由无机氧化物构成的材料，例如硅胶、氧化铝、二氧化钛、氧化锆以及熔凝硅石。
相宜的基体可包括许多市售色层分离介质如色谱颗粒的填充床，而且也包括许多其他规格的基体，其中包括业经适当衍生化处理的管子以及经简单碱水解处理使表面活化之后即可使用的熔凝硅石毛细管。因此，除另行说明外，术语“基体”包括一种或多种基体。另外，以平面材料为基本结构的产品如通常用于生物检测的芯片和阵列(arrays)也可用作基体。在后一种情形下，表面可包覆上述多层予以改性，或者可将一层或多层凝胶形成剂(gel forming reagent)混合物覆于表面，形成生物分子结合位点。
在本发明的一个优选实施方案中，基体包括其表面上的阴离子官能部分。如此，不可逆附着系由第一CPRP上的氨基和基体表面上的阴离子官能部分之间的静电结合所致。这些阴离子官能部分可包括任何阳离子交换材料，包括Small等人的美国专利US 4,101,460记叙的那些，该专利中记述了细分散的不溶性物质借助静电引力与具有离子交换位点的基体颗粒结合。
此外，尽管通过静电引力附着在阴离子型表面上是本发明的优选实施方案，但是附着也可通过使用化学改性的基体来实现。举例来说，使用含有伯胺、仲胺或叔胺官能团的单体，可使含有相宜表面接枝位点的聚合物基体进行常规自由基接枝。在此情况下，缩聚物就与基体表面直接共价键合。此外，基体表面可予以衍生化处理，以便引入氨基官能团。先前提到的缩聚物反应物随后被光照射，又会产生共价键合的缩聚物表面接枝。
使用上述方法，形成了包有覆层的离子交换基体，在该基体上，覆层含有至少第一和第二CPRP。第一CPRP不可逆地与承载基体的表面结合，并含有至少上述类型的第一胺化合物和至少具有至少两个能与第一胺化合物中氨基反应的第一多官能化合物。形成的第二CPRP含有第一胺化合物或者第一多官能化合物与第二胺化合物或者第二多官能化合物的反应产物。该产物包括至少第一和第二CPRP，另外，还包括第三或任何随后与上述第二CPRP相继反应形成的CPRP。
如上所述，反应步骤(c)可重复任何所需次数。上述过程中的任何时候，缩聚物反应产物的表层都具有胺基的阳离子官能度。在一个优选实施方案中，该反应的产物不需进一步改性，即可以此方式直接使用。在此情况下，该反应的产物会既含有强碱阴离子交换位点又含有弱碱性阴离子交换位点，这些位点能有利于某些分离。在另一个优选实施方案中，可通过与含有叔胺基团的封端化合物进行反应经由封端将强碱性阴离子交换位点引入缩聚物的表层。以此方式，使反应完成或者终止，从而离子交换覆层包括了数目大增的、通常用于阴离子分离的季铵，正如当基体以阴离子交换填充物形式用作色谱柱等的时候那样。
在另一个实施方案中，使包覆过的基体外表面上的过量胺反应性官能团与含胺阳离子官能化合物反应，将基体转化成阳离子交换基体，籍此可将包有覆层的离子交换基体转变成阳离子交换基体。如上所述，在一个优选实施方案中，基体包括多个颗粒状基体，而包有覆层的颗粒包括离子交换填充物颗粒，例如用于色谱分离的填充物颗粒。相宜的含胺阳离子官能团包括磺酸、膦酸和羧酸或其组合。优选的是，相宜的含胺阳离子官能化合物包括两个或多个阳离子官能团，因此阳离子官能团的总数超过先前形成的阴离子交换位点数目。相宜的化合物包括γ-羧基谷氨酸、次氮基三乙酸、3，3′，3″-次氮基三丙酸、N-(2-羧乙基)亚氨基二乙酸、N-(膦酰基甲基)甘氨酸、2-氨基-3-膦酰基丙酸、亚氨基二(甲基膦酸)、2-氨基乙基膦酸、哌嗪-1，4-二(2-乙磺酸)、高半胱胺氨酸和2-氨基-3-磺基丙酸，此外还包括许多其他含胺阳离子官能化合物。
在另一个实施方案中，使包覆过的基体外表面上的过量胺官能团与阳离子官能化合物反应，将基体转化成阳离子交换基体，籍此可将包有覆层的离子交换基体转变成阳离子交换基体。如上所述，在一个优选实施方案中，基体包括多个颗粒状基体，而包有覆层的颗粒包括离子交换填充物颗粒，例如用于色谱分离的填充物颗粒。相宜的阳离子官能团包括磺酸、膦酸和羧酸。相宜的阳离子官能化合物包括氯乙酸、溴乙酸、氯丙酸、溴丙酸、2-氯代乙烷磺酸钠、2-溴代乙烷磺酸钠或者1，4-丁烷磺内酯。使用相宜的反应剂如五氯化磷或者三溴氧化磷继而水解，可引入膦酸阳离子官能团。
在一个实施方案中，一个或多个所述缩聚物官能团是支链及/或交联的。举例来说，通过适当选择反应剂，以及通过选择反应剂并通过调整反应剂的比例及胺化合物和多官能化合物中一者或另一者的过剩量，如下文所述，可使第二、第三或者更高数序的CPRP为支链和交联的。
在一个优选实施方案中，步骤(a)中的“基层”用多官能胺和多官能环氧化物的混合物来制备。调整这一层的组成，以使混合物在包覆该“基层”的条件下不产生凝胶。例如，甲胺(一种能与总共三个环氧基反应的三官能胺，形成季离子交换位点)优选同水溶性二环氧化合物(双官能环氧化物)化合，在一个优选实施方案中，甲胺与丁二醇二环氧甘油醚化合。如果这两种配料以2摩尔甲胺与3摩尔丁二醇二环氧甘油醚的比例进行化合，则由于它们以化学计量的官能度全量结合在一起，因而趋于形成交联凝胶。这样一种以树脂淤浆形式或者流通“填充柱”形式的反应混合物可能是不希望的，因为在前一种情况下，凝胶化作用会产生不适用于液相色谱法的悬浮在稳定性凝胶中的树脂颗粒，而在后一种情形下，则会导致极度高压的发展，阻碍用泵作试剂输送工具，使材料不适用于液相色谱法。如果不是那样，就得调整两种试剂的比例，不使凝胶形成(优选使用接近于凝胶化的成分而不使用能凝胶化的成分)，使溶液不经受表征凝胶化的高压就能通过“填充柱”。另外，随着这种溶液通过色谱柱，覆层厚度将会继续增加。
在一个优选实施方案中，在磺酸酯基体存在下，采用1∶1摩尔比的优选试剂，令试剂在65℃下反应1小时即能制得有用的“基层”覆层。使用这一成分，使基体表面上能形成大体上线型的CPRP。用这一成分生成的缩聚物含有很多反应性胺位点，因为在这些条件下，相对试剂的官能度而言，胺反应剂是过量的。因此，当使甲胺(三官能试剂)和丁二醇二环氧甘油醚(二官能反应剂)以1∶1的比例化合时，便会生成平均每个甲胺反应剂连有两个丁二醇二环氧甘油醚反应剂的聚合物，生成大体上线型的聚合物，所得聚合物主要是一种交替聚合体，在聚合体链中，胺基团和丁二醇二环氧甘油醚基团交替排列。“基层”制备步骤结束时，如此生成的全都胺基中的大多数是叔胺基，尽管此时一些胺基会是季胺基，一些胺基会是仲胺基。这些叔胺基团(以及仲胺基团)仍可用于进一步反应，在每个反应位点形成季位点。因此，该“基层”便于用多官能环氧化物进行后续处理。
在一个优选实施方案中，接着使已覆以“基层”的基体与大大过量(例如，50至200％)的多官能环氧化物，优选丁二醇二环氧甘油醚进行反应，以使反应剂附着于“基层”上。通过利用大大过量的多官能环氧化物，使“基层”饰以未反应的环氧侧基。继用大大过量(例如50至200％)的多官能环氧化物处理之后，立刻用大大过量的多官能胺，优选甲胺来处理基体。这使得表面饰以含有胺官能度、具有两个剩余反应位点的侧基。
使用大大过量的多官能环氧化物，继而使用大大过量的多官能胺，重复该循环会在每个在分支点上具有季位点的胺上产生分支点。理论上，利用丁二醇二环氧甘油醚和甲胺，并使之交替反应，会在每层上产生双倍数目的支链。利用这种方法，经重复该循环相宜次数(，例如，至少3、4、5、6、7、8次或更多次)可获得很高容量。实际上，情况比这复杂得多，因为随着支化增加，支链交联在一起的可能性也增加。因此，随着循环次数增加(假定至少一种所用反应剂的官能度＞2)，使用该优选实施方案制造的材料会倾向于交联量增加。然而，如果各层是使用双官能胺和双官能环氧化物两者交替产生的，则链增长可能主要是线型的，而交联副反应将会大大减少。
在这种反应化学过程中，另外一种可能的复杂情况是，环氧化物倾向经历碱催化聚合。由于使用这种合成方略产生的缩聚物可能为氢氧化物形式，它们可在某些条件下促使多官能环氧单体在没有任何胺的情况下发生聚合反应。最后的缩聚物有可能含有一小部分聚环氧化物，这一小部分聚环氧化物通过这种聚合副反应生成，它们也修饰表面。这种附加反应路径的存在，并不自然而然地限制本方法的实用性，正如在附着包覆实施例中所证实的。改变不同的组合，包括改变每层中胺或环氧化物的性质或者同时改变两者的性质，或者利用每层中胺或环氧化物的组合，可产生可用的组成。
尽管多官能环氧单体和多官能胺的给定混合物导致凝胶形成所需的恰当浓度、温度和时间的确切条件会不同，但有一种简单的根据经验的实验方法适用于“基层”制备最佳条件的确定，以防在此步骤中形成凝胶。首先，从1∶1摩尔化学计量开始，制备两种反应剂溶于所推荐反应溶剂形成的溶液。在推荐的温度下，令这些反应剂按推荐的反应时间进行反应，注意凝胶形成或不形成。如果观察到凝胶形成，则减少环氧单体的量，重复该过程，直至在形成凝胶的条件和无形成凝胶的条件之间建立界限。或者，如果观察不到凝胶形成，则增加配方中的环氧单体的量，直至观察到凝胶形成。然后，选择不导致凝胶形成的最高环氧单体浓度。这将会提供良好的“基层”初始配方。为了使接枝能力及/或交联最佳化，在实际接枝条件下，仍需进一步进行优化。如果添加了足够的附加环氧单体，则在不形成凝胶的条件下，也能获得反应剂配方的第二个范围。但是，由于环氧单体在碱性条件下有聚合的倾向，所以这一浓度范围通常需要极端的环氧单体对胺单体的比例。一般，当利用静电结合时，优选在“基层”富具剩余胺反应位点之处实施，因为这提供了对表面的良好附着。当在“基层”用化学计量过量的环氧单体制备的情况下实施时，优选在上面详述的环氧-胺循环之前，从胺处理步骤开始。在一个优选实施方案中，用环氧单体来制备氢氧根选择性材料。对于氢氧根的选择性，需要羟基官能团位于靠近每个阴离子交换点的季位中心处。环氧单体提供了这种作为环氧化物与胺的反应副产物的羟基。因此，这种缩聚物可特别用来制造氢氧化物选择性阴离子交换相。然而，这不限制本发明对环氧单体和胺的应用。事实上，类似的缩聚物也可例如用多官能烷基卤和多官能胺一起来制备。该缩聚物不会是氢氧根选择性的，但仍可用来制备阴离子交换相。
尽管如上所述，一般须防止凝胶形成的条件，尤其在淤浆接枝的情况下，但是实用的合成方法包括使用各种组合，该组合通过简单减少树脂和反应混合物的接触时间，使接触时间小于反应混合物的胶凝时间，最终导致凝胶形成。在本发明的一个有用的实施方案中，使这样一种溶液通过树脂填充床，不仅产生树脂表面的接枝，而且附着在填充柱中单个颗粒上，形成以颗粒为基本组成部分的整料。通过选择适当的条件，所得到的整料可以从色谱柱本体中取出，所述整料形成于色谱柱本体内。由于随着聚合反应的进行，聚合物一般总要收缩，因此色谱柱内容物因收缩而与柱壁分离，使该整料可从色谱柱制品中取出。当充分水合时，所得到的整料一般是柔性的。通过使整料干燥并将之再插入相宜尺寸的色谱柱制品，所得到的整料可应用于色谱分离。
同样，按照本发明，大量颗粒可填充于柱床中，并在大型流通柱中包覆，然后大量取出，供应给较小的填充分析柱。
虽然优选实施方案使用甲胺，但如上所述的多种可供选择的多官能胺也适用于发明，包括简单的二胺、三胺以及更高级的多胺。聚合物增长步骤的发展，需要胺至少含有两个可利用的反应位点。终止聚合物增长，可用含叔胺的化合物进行最后反应步骤来完成，或者不经终止反应而结束反应。
本发明的一个优点是，当缩聚物用于装有基体的色谱柱时，可以中断包覆过程，以便评估色谱柱，然后该过程可以重新开始。然而，由于环氧化物在碱性条件下易水解，一般优选在用多官能含胺反应剂之后中断反应，而不是紧接在用多官能含环氧反应剂之后中断反应。同样，虽然优选的多官能环氧化物是丁二醇二环氧甘油醚，但是多种多官能环氧化物也可用于本发明。理想的是，多官能环氧化物应该是水溶性的，这样便于在含水条件下形成该缩聚物，但是许多有效的多官能环氧化物中的任何一中都可用于此目的。另外，多种不易得到的聚缩水甘油基反应剂可用标准合成方法容易地合成。
尽管缩聚物的原位色谱柱制备是快速评估不同配方的便利方式，但是色谱柱原位制备一般不如间歇合成那样有效。然而，利用淤浆接枝法或者利用优选的大型填充床反应器，可容易地将最佳的覆层化学组成和性质转用到较大规模的间歇过程中。
一般说来，环氧化物与胺按照下列反应方程式进行反应[反应方程式(1)用于伯胺，而反应方程式(2)用于叔胺] 反应方程式(1)举例说明了环氧化物与伯胺的反应。环氧化物与氨、伯胺和仲胺之间的反应生成一种反应产物，该反应产物直接适用于随后的反应，因为该反应产物处于游离碱形式。其他多官能化合物如烷基卤，生成盐形式的反应产物，要将反应产物转变到游离碱形式，需要分离步骤或者需要额外的反应剂。反应方程式(2)举例说明了环氧化物与叔胺的反应。在叔胺情况下，反应产物是季铵离子。和前面的实施例不同，这个反应还需要1摩尔的水。作为这个反应的副产物自发形成的抗衡离子是氢氧根阴离子。这种副产物有益的，因为它有助于保持碱性反应介质，该碱性反应介质对邻近胺基与额外多官能化合物随后的反应有好处。
化学方程式(3)中说明了多官能化合物(二环氧化合物)和多官能胺(伯胺)以3∶1比例(二环氧化合物∶胺)进行的假设反应。
反应方程式(3)举例说明了，当二环氧化合物相对于胺的浓度大大过量使用时，观察到的假设反应产物。最简单的可能反应产物是三官能季铵化合物。同上述实施例中一样，季离子交换位点有一个作为反应副产物的氢氧根抗衡离子。在实践中，在这些条件下生成的实际产物复杂得多。大多数情况下，产物会含有季位点和叔位点，产物分子量比化学方程式(3)中所示的高得多，而且反应产物中存在的氢氧根还倾向于催化二环氧化合物聚合，产生比所说明的要复杂得多的反应产物。
在下面的化学方程式(4)中，举例说明了二环氧化合物和伯胺以1∶1比例(二环氧化合物∶胺)进行的假设反应。
反应方程式(4)举例说明了伯胺和二环氧化合物以1∶1摩尔比化合时预期的反应产物。虽然，可能的反应副产物具有很多侧基和分支点，但是，这样一种反应的主要产物将是上述类型的线型聚合物，其中每个链段含有一个连同亲水链接的叔胺基团。聚合度取决于反应条件，但如此生成的聚合物中这种重复单元的数目(n)可从低至2或3到高达数百。理想的是，获得高程度的聚合，以提供整个表面的良好覆盖度和对表面的强结合力。
在假想的结构图(5～9)中，对于一系列相继发生的反应显示了使用以1∶1比例(二环氧化合物∶胺)的基底层的超支链聚合物结构图结构图(5)表示基底层[1∶1比例(二环氧化合物∶胺)]
正如所示，第一CPRP具有过量的胺，而基体则是尺寸适宜作色谱填充物的、表面磺化的树脂颗粒的集合。结构图(5)举例说明“基层”基本为线型结构。如前所述，该层中大部分胺基将是叔胺基，从而可用于随后的反应步骤。支化点的存在以及随之产生的季位点有助于提高“底层”(未示出)的结合力。标以(-)符号的、树脂表面上的表面阴离子电荷产生静电引力，并使树脂表面与CPRP之间产生附着作用。
正如结构图(6)中所示，形成了第二CPRP。在这种情况下，第一CPRP中过量的反应剂是胺化合物，因此第二缩合反应产物是由结构图中所示二环氧化合物形式的多官能化合物生成的。第二CPRP含有修饰表面的反应性环氧侧基。另外，此步骤通过邻近的聚合物股(strands)(未示出)之间交联，用来进一步交联“基层”，从而赋予第二CPRP交联的敷形覆层，不再需要静电吸附来维持该覆层。由于这些季位点含有氢氧根抗衡阴离子，所以悬吊(pendant)在表面上的环氧基团有遇碱水解的倾向，水解会使表面饰以乙二醇官能团。尽管这样一种反应产物可用于某些应用场合，但是它会妨碍进一步反应。优选的是，如果希望形成更多的层，则继第二CPRP形成之后，紧接着用胺化合物进行额外处理。
结构图(7)中，举例说明了第三CPRP，其中第二CPRP中过量的环氧化物与伯胺发生反应。第三CPRP包含饰以仲氨基的表面。有可能某些氨基已经与邻近环氧基发生反应，形成表面交联，但是一般这种表面基团的密度太低而无法进行表面交联。如上所述，第三CPRP的制备优选紧继第二CPRP制备完毕之后完成，以免环氧侧基水解。由于每一仲胺基团仍然是双官能化合物，所以更进一步与二环氧化合物反应会在每一侧氨基上产生支化点，直到反应被迫结束为止。
参照结构图(8)，该图举例说明理论推想了具有四种CPRP的超支链层产物。支化可以发生在胺化合物上。结构图(8)举例说明了反应已被迫结束情况下的支化。如上所述，这种支化是修饰表面的仲氨基剩余双官能度的副产物。支化发生在第四CPRP中。
在最后举例说明的结构图(9)中，说明了第五CPRP，其中结构图(8)中的支链缩合反应产物是用胺化合物交联的。随着支化水平提高，邻近支链之间的交联可能性也增大。在结构图(9)中，说明了这种交联。增加反应步骤的数目，可以预计这种基团的数目会增加，但是其他参数如试剂浓度、反应时间以及反应温度也会在决定交联程度的方面起作用。例如，在形成第五CPRP过程中，使用相对低浓度的多官能胺化合物，提高侧胺基与邻近环氧基反应机会的可能性。因此，调整胺的浓度、反应温度以及反应的持续时间，就可以调节交联程度以满足特定分离选择性的要求。采用不足以驱使反应完成的反应条件，也是用来诱发交联的方式。举例来说，如果选择只有一半环氧侧基与多官能胺化合物发生反应的条件，则在过量的多官能胺化合物与CPRP脱离接触之后，在邻近的侧胺(pendant amine)和环氧化物支链之间仍会发生额外的交联反应。
本发明的特征和益处包括下列一个或多个1)可在各种表面上容易地形成对氢氧根有选择性的、水解稳定性材料。
2)缩聚物的亲水性理想地适于消毒剂副产物阴离子的分离，提供在氯离子中溴酸根优良的分辨率，以及提供在硝酸根中溴离子和氯酸根两者的优良分辨率。
3)缩聚物可用各种市售试剂来制备，以便能够制备对特定分离要求有最佳选择性的材料。
4)色谱柱填充后，可在树脂上包覆覆层，便于迅速筛选相宜的覆层化学组成和性质。
5)也可在淤浆状态下，或者在填充床中，将覆层施加到树脂上，以便提供大规模生产的相宜合成规模，将生产成本减到最低程度。
6)该包覆过程可在反应过程的任何阶段予以中断，以供测试，而不致妨碍反应过程。然后，根据中间试验数据，可以重新开始包覆过程。
7)在该优选实施方案以及由脂肪族多官能环氧化物和脂肪族多官能胺产生的密切相关的类似物的情况下，反应产物是UV透射的，如果将该物质施用在合适的UV透射基体上，这使它适用于直接检测固定相中的待分析物。
8)利用缩聚物对基体的静电附着，就有可能获得先前只有使用胶乳包覆过的基体才能获得的改进色谱性能，同时仍然提供先前只有使用接枝聚合才能获得的间歇合成的益处。实质上，这种新的缩聚物合成法结合了这两种最常用的固定相合成法的最佳特点。
为说明本发明起见，下面列举一些实施其的非限制性实施例。
实施例1.柱内所有各层的包覆用色谱填充物作基体，形成本发明包有覆层的聚合物。方法如下在填充柱(4×250mm，装有6.1μ表面磺化的22m2/g粗孔树脂)中，以0.25ml/min包覆基层(第一CPRP)-在60℃下，泵唧7.2％1，4-丁二醇二环氧甘油醚和1.12％甲胺混合物，持续60分钟-用去离子(DI)水濯洗10分钟·每层由下列以0.25ml/min进行的反应“循环”组成-泵唧10％1，4-丁二醇二环氧甘油醚10分钟-放置色谱柱30分钟-用去离子(DI)水濯洗5分钟-泵唧4％甲胺10分钟-在60℃水浴中放置色谱柱30分钟-用去离子(DI)水濯洗5分钟实施例2.重复实施例1的循环2、3和4次，在同一种色谱柱中依次形成四种不同的选择性。用Dionex公司的DX500系统和如上所述的填充柱使色谱仪运行。待分析物混合物含有氟离子、乙酸根、甲酸根、亚氯酸根、溴酸根、氯离子、亚硝酸根、氯酸根、溴离子和硝酸根。图1中，举例说明了运行的条件。图1的色谱图中说明了四种不同选择性树脂的结果。图1说明了固定相用来分离包括消毒剂副产物阴离子的上述离子的实用性。正如所料，提高循环次数引起柱容量提高。另外，包覆的附加层还提高了特定离子对的分离。注意，增加层数，就能改进亚氯酸根离子和溴酸根离子的分辨率。这是交联随覆层厚度增大而增多的直接后果，因为这两种离子的分离高度依赖交联。
实施例3.柱内连续制备本实施例中，用下列稍有不同的条件，连续制备柱内包覆填充物。
在填充柱(4×250毫米，装有6.1μ表面磺酸化的22m2/g粗孔树脂)中，在0.25ml/min和65℃下包覆基层(CPRP)。
-泵唧7.2％1，4-丁二醇二环氧甘油醚和1.12％甲胺混合物通过色谱柱，持续60分钟-用去离子(DI)水濯洗2分钟*随后包覆四层，每层包括下列在0.25ml/min和65℃下的反应“循环”-泵唧10％1，4-丁二醇二环氧甘油醚30分钟-用去离子(DI H2O)水濯洗2分钟-泵唧4％甲胺30分钟-用去离子水濯洗2分钟该实施例说明了就地制备分析上可用的覆层的能力。和“基层”先于填充进行包覆的情形不同，整个包覆过程是在色谱柱已经填充之后完成的，而未中断各反应周期用于测试。这就不需要在填充之前为确定树脂包覆“基层”的适当填充条件而进行多次填充实验。在实施例3的情况下，采用制造胶乳涂布材料所用的标准条件。不经任何填充程序优化，就能制得高效分离柱，这说明筛选实验可以轻松完成。
实施例4.用Dionex公司的DX 500系统代替本发明色谱柱作标准柱，将实施例3中的填充柱的用于色谱分离。注入含有各种阴离子混合物的标准待分析物溶液。第一标准混合物包括下列共同的阴离子氟离子、氯离子、碳酸根、硫酸根、亚硝酸根、溴离子、硝酸根和磷酸根。连同消毒剂副产物阴离子(亚氯酸根、溴酸根和氯酸根)一起，第二标准混合物含有共同的单价阴离子(氟离子、氯离子、硝酸根、溴离子和硝酸根)。连同消毒剂副产物阴离子(亚氯酸根、溴酸根和氯酸根)一起，第三标准混合物含有共同的单价阴离子(氟离子、氯离子、碳酸根、硫酸根、亚硝酸根、溴离子、硝酸根和磷酸根)。连同其他具有环境重要性的阴离子(硫代硫酸根、碘离子、硫氰酸根和高氯酸根)一起，第四标准混合物含有一些共同阴离子(氟离子、氯离子、碳酸根、硫酸根)。
图2举例说明实施例3中所制材料完成分离共同阴离子的分离能力。这样一种分离是市购材料用于离子分析色谱法的先决条件。图3举例说明，在共同的单价阴离子存在下，消毒剂副产物阴离子的分离。以前可用的氢氧根选择性阴离子交换相，显示出极其不同的选择性，氯离子中溴酸根离子分辨率非常差。同样，和所有以前氢氧根选择性材料不同，在该新固定相上氯酸根离子在溴离子之前洗提，在所述氢氧根选择性材料中，氯酸根离子在硝酸根离子附近洗提或者在某些情况下在硝酸根离子之后很久洗提，峰形非常差。图4举例说明，在共同阴离子存在下，所制物质分离消毒剂副产物阴离子的能力。图5举例说明该制品用来分离可极化阴离子如硫氰酸根离子、硫代硫酸根离子、碘离子和高氯酸根离子的实用性。第四幅色谱图举例说明了该新材料用于阴离子分离的通用性，无论它们亲水或是可极化。
权利要求
1.在基体上制备离子交换覆层的方法，包括如下步骤(a)在基体存在下，使至少含有选自氨、伯胺和仲胺的氨基的第一胺化合物与至少具有至少两个能与所述氨基反应的官能部分的第一多官能化合物发生反应，生成第一缩聚物反应产物，使所述基体上不可逆地附着至少所述第一氨基或者多官能化合物官能部分的第一未反应的剩余物，以及(b)使至少含有选自氨、伯胺和仲胺的氨基的第二胺化合物或者至少第二多官能化合物与第一缩聚物反应产物中未反应的剩余物发生反应，生成第二缩聚物反应产物。
2.权利要求1所述的方法，其中所述基体包括其表面上的阴离子官能部分，而所述附着系由所述缩聚物的氨基和所述阴离子官能部分之间的静电结合所致。
3.权利要求1所述的方法，其中所述基体的表面含有有机聚合物。
4.权利要求1所述的方法，其中所述第一和第二多官能化合物中的所述两个官能部分包括至少一个选自环氧化物、烷基卤、苯甲基卤、甲苯磺酸盐、二甲硫及其混合物的官能部分。
5.权利要求1所述的方法，其中所述第一和第二多官能化合物的所述至少两个官能部分包括环氧化物部分。
6.权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)之后，所述第二氨基或者第二多官能化合物官能部分是在所述第二缩聚物反应产物中未反应的剩余物中，所述方法还包括(c)使至少含有选自氨、伯胺和仲胺的氨基的第三胺化合物或者第三多官能化合物与所述第二缩聚物反应产物发生反应，所述第三胺化合物或者第三多官能化合物与所述第二缩聚物反应产物中未反应的剩余物反应，生成第三缩聚物反应产物。
7.权利要求6所述的方法，还包括重复步骤(c)至少一次，并使在所述重复步骤之后包有覆层的基体外表面上的胺反应性官能部分与含胺的阳离子官能化合物发生反应，将装填料转化成阳离子交换基体。
8.权利要求6所述的方法，其中所述第三缩聚物官能团是交联的。
9.权利要求6所述的方法，其中所述第三缩聚物官能团包括支化聚合物链。
10.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)和(b)是使所述第一和第二胺化合物以及第一或第二多官能化合物在流通室内依次流经所述基体而进行的。
11.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)在多个颗粒状所述基体上进行，而且所述包有覆层的基体包括离子交换装填料颗粒。
12.权利要求11所述的方法，其中步骤(a)在多个颗粒状所述基体上进行，而且其中所述包有覆层的基体包括离子交换装填料颗粒，将所述包覆颗粒从所述流通室中以适合用作色谱填充物的形式取出。
13.权利要求1所述的方法，其中所述基体包括流通整料介质。
14.权利要求1所述的方法，其中所述基体包括中空流通管的管壁。
15.权利要求1所述的方法，还包括在步骤(a)中使第三胺化合物与所述第一多官能化合物进行反应。
16.权利要求1所述的方法，还包括在步骤(a)中使第三多官能化合物与所述第一胺化合物进行反应。
17.权利要求1所述的方法，还包括在步骤(b)中使第三胺化合物或者第三多官能化合物与所述剩余的第一胺化合物或者第一多官能化合物进行反应。
18.用权利要求1所述方法形成的制品。
19.用权利要求6所述方法形成的制品。
20.一种包有覆层的离子交换基体，其中所述覆层包括至少第一和第二缩聚物反应产物，所述第一反应产物附着于所述载体上并包括含有选自氨、伯胺和仲胺的氨基的至少第一胺化合物和至少具有至少两个能与所述氨基反应的官能部分的第一多官能化合物的第一缩聚物反应产物，并且所述第二缩聚物反应产物含有所述至少第一胺化合物或者所述至少第一多官能化合物与至少第二胺化合物或者第二多官能化合物的反应产物。
21.权利要求20所述的包有覆层的基体，其中所述第一和第二多官能化合物中的所述两个官能部分包括至少一个选自环氧化物、烷基卤、苯甲基卤、甲苯磺酸盐、二甲硫及其混合物的官能部分。
22.权利要求19所述的包有覆层的基体，其中所述基体包括流通整料介质。
23.权利要求20所述的包有覆层的基体，其中所述基体包括中空流通管的管壁。
24.权利要求20所述的包有覆层的基体，其中所述第一和第二多官能化合物的所述至少两个官能部分的所述至少一个包括环氧化物部分。
25.权利要求20所述的颗粒状多个包有覆层的基体，该基体包括离子交换装填料颗粒。
26.权利要求20所述的包有覆层的基体，其中所述覆层外表面包括与阳离子官能团结合的氨基官能团。
27.权利要求1所述的包有覆层的基体，其中所述基体的表面含有有机聚合物。
28.权利要求20所述的包有覆层的基体，其中所述基体包括其表面上的阴离子官能部分，而所述不可逆附着系由所述第一缩聚物胺官能部分和所述阴离子官能部分之间的静电结合所致。
29.权利要求20所述的包有覆层的基体，其中所述第三缩聚物官能团是交联的。
30.权利要求20所述的包有覆层的基体，其中所述第三缩聚物官能团包括支化聚合物链。
全文摘要
在基体上制备离子交换覆层(例如，色层分离介质)的方法，该方法包括(a)在基体存在下，使至少含有氨基的第一胺化合物与至少第一多官能化合物发生反应，生成第一缩聚物反应产物，使基体上不可逆地附着至少所述第一氨基或者多官能化合物的官能部分的第一未反应的剩余物，以及(b)使至少第二胺化合物或者至少第二多官能化合物与第一缩聚物反应产物中未反应的剩余物发生反应，生成第二缩聚物反应产物，并重复上述步骤，直到产生所需覆层。如此制得包有覆层的离子交换基体。
文档编号B01J20/286GK1956784SQ200580011619
公开日2007年5月2日 申请日期2005年1月27日 优先权日2004年2月18日
发明者克里斯托弗·A·波尔, 查兰吉特·赛尼 申请人:迪奥尼克斯公司