专利名称：：甾体6位次甲基立体选择性氢化反应催化剂的制备工艺方法
技术领域：
：-本发明涉及皮质激素类药物中间体反应催化剂的制备工艺方法。技术背景-有机合成中在常温常压下的碳碳双键加氢反应经常利用第vm族金属催化剂，如钯、钌、铑、铂等吸附在炭粉上产生催化作用。在甾体合成中，6位的次甲基可以通过利用第vm族金属催化剂吸附在炭粉上产生催化作用进行立体选择性氢化，得到6o-甲基物。文献DE3427486中提到利用钯炭在乙醇-环己烯将6-次甲基-4，9(11)-雄甾双烯-3,17-双酮催化氢化为6"甲基-4,9(11)-雄甾双烯-3，17-双酮。与此类似，甲泼尼龙的6a-甲基也可以通过这种方法得到。金属催化剂通常由元素周期表中第VIII族的金属，沉积在活性炭载体上而制成，这种催化剂应用在许多加氢反应中，通常的制备方法是将载体浸在含有第VIII族金属的盐溶液中，然后还原其为金属相。在立体选择性氢化反应中，改进催化剂的目的主要在于提离催化剂的的立体选择能力，而不仅仅是提高催化剂加氢能力的提高。吸附在载体上的第VIII族金属催化剂的活性与选择性与许多因素有关，如载体的类型、金属的用量，不同的制备方法引起的金属粒子在甾体中分布的粒度、深度、均匀度。有关炭吸附第vm族金属催化剂的制备方法，国内外己有一些报道，如杨坤国报道(化学研究，2001，2，51)3XPd/C催化剂制备方法在氯化钯溶液中加入具有活性炭的溶液中，搅拌8小时后加入甲醛，充分混合后滴加NaOH溶液至pH42.5-13.0，40度恒温搅拌还原24小时后过滤，蒸馏水洗至无氯离子，120'C干燥21小时备用；US2857337中介绍了一种生产工艺，钯盐用水溶性的金属氢氧化物或碱式炭酸盐处理，再通过还原剂还原为金属钯，还原剂有甲醛、葡萄糖、肼、甘油等。Keith等人在US3138560中介绍，四氯钯酸钠或者氯化钯滴加到炭载体上，大部分钯立即沉积为有光泽的金属钯薄膜，这种方法制备的催化剂活性较低。从理论上讲，这是钯盐被活性炭表面上所存在的官能团如醛基或自由电子直接还原成金属钯的缘故，因而造成金属迁移和晶粒长大，所以采用这种方式制备的催化剂，活性比较差，而且不稳定。无论上面那种方式，都不可避免的遇到一个问题，即吸附时钯的直接还原问题，活性炭表面的官能团如醛基或自由电子等，可以直接还原钯盐为钯金属，US3138560中提到钯炭催化剂的改进制备方法，通过添加氧化剂的方式，如叔丁基过氧化物、过硫酸盐、高氯酸等，优选过氧化氢。这样添加氧化剂后可以防止钯被活性炭表面的醛基或自由电子立即还原，而不会发生金属迁移及晶粒长大等问题。但采用这种方法制备的催化剂，在对甾体6位的次甲基立体选择性氢化成6a-甲基的过程中，选择性不高，其中产生了较多的6e-甲基物。
发明内容本发明针对现有技术存在的问题，提供一种在甾体6位的次甲基立体选择性氢化成6a-甲基过程中立体选择性较高的第VIII族金属催化剂。本发明主要是针对改进催化剂的制备工艺，通过改变催化剂制备过程中的加料顺序和PH值，使贵金属以较小的颗粒吸附在活性炭载体的表面，这样制备的催化剂在对甾体6位的次甲基立体选择性氢化成6a-甲基的过程中，提高了活性和选择性。一种甾体6位次甲基立体选择性氢化成6a-甲基的反应催化剂的制备工艺方法，其特征在于将活性炭与去离子水搅拌均匀，加入双氧水、硫酸，搅拌均匀后，用碱液调节非均相混合液的pH值大于7，用碱液保持该pH值下在0IO(TC下滴加第VIII族金属的氯化物酸溶液及还原剂溶液后，在该pH值及氮气保护下搅拌，过滤，得催化剂。一种甾体6位次甲基立体选择性氢化成6a-甲基的反应催化剂的制备工艺方法，其特征在于将活性炭与去离子水搅拌均匀，加入双氧水、硫酸，搅拌均匀后，过滤得活性炭，再将活性炭与去离子水搅拌均匀后用碱液调节非均相混合液的pH值大于7，用碱液保持该pH值下在010(TC下滴加第VIII族金属的氯化物酸溶液及还原剂溶液后，在该pH值及氮气保护下搅拌，过滤，得催化剂。如上面所述，碱液调节非均相混合液的pH值在8-11之间，优选8.5-9.5之间。如上面所述，滴加第Vin族金属的氯化物酸溶液的温度为507(TC，滴加还原剂溶液的温度为2040°C。如上面所述，碱液为碱金属盐的溶液。如上面所述，第VIII族金属为钯、钌、铑、铂等的一种。如上面所述，还原剂为甲醛、硼氢化钾、氢化铝锂、葡萄糖、肼、甘油中的一种或几种，优选甲醛。如上面所述，双氧水与硫酸的体积比为1:11:3。如上面所述，反应过程中应一直通入氮气。以6-次甲基-4，9(ll)-雄甾双烯-3，17-双酮催化氢化为6a-甲基-4,9(ll)-雄留双烯-3,17-双酮为例，按照文献DE3427486的方法仅改变催化剂，以最后生成的6a-甲基和6e-甲基物的含量对比来验证催化剂的效果。12为了实现本发明的目的，本发明提供了如下技术方案将活性炭与去离子水搅拌均匀，加入双氧水、硫酸(体积比为1:11:3)，搅拌均匀后，过滤得活性炭，再将活性炭与去离子水搅拌均匀后用NaOH溶液调节非均相混合液的pH值至810，用碱液保持该pH值下在507(TC滴加第VIII族金属的氯化物酸溶液，再在204(TC滴加甲醛溶液，然后在该pH值及氮气保护下搅拌保温15-17小时，过滤，得催化剂。本发明的优益效果可以通过以下实验证明。表本发明幽体6位次甲基立体选择性氢化反应1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>6a-甲基物^:氢化反应产物中6a-甲基物的液相含量60-甲基物％:氢化反应产物中6e-甲基物的液相含量以上反应物1样品和生成物2样品经液相色谱检测，可从谱图看出加入双氧水硫酸(体积比为h11:3)所制催化剂反应所得6a-甲基物的含量明显多于加入双氧水或高氯酸(已有技术)所制催化剂反应所得6ct-甲基物的含量。由上表可以看出，加入双氧水硫酸(体积比为1:11:3)所制备的催化剂反应所得的生成物2收率和含量都有明显提高，且加入双氧水硫酸(体积比为1:11:3)所制备的催化剂反应所得的产品的收率和含量的提高幅度基本相同。由此可见，本发明的优益效果在于通过改变催化剂制备过程中的加料顺序和PH值，重新调整了反应介质，并对活性炭经过预处理后再进行反应，使贵金属以较小的颗粒吸附在活性炭载体的表面，这样制备的催化剂在对甾体6位的次甲基立体选择性氢化成6a-甲基的过程中，提高了活性和选择性。具体实施例方式实施例1:将10g活性炭与去离子水搅拌均匀，加入双氧水20ml和硫酸40ml，搅拌均匀后，用40%NaOH溶液调节非均相混合液的pH=9，并保持该pH值下在60°C滴加OmllO%PdCl2/HCL溶液，再在3(TC滴加20ml甲醛溶液，然后在该pH值及氮气保护下搅拌保温15小时，过滤，得催化剂12.1g。实施例2:将10g活性炭与去离子水搅拌均匀，加入双氧水20ml和硫酸20ml，搅拌均匀后，过滤得活性炭，再将活性炭与去离子水搅拌均匀后用40%NaOH溶液调节非均相混合液的pH=8.5，并保持该pH值下在50。C滴加0mll0%PdCl2/HCL溶液，再在2(TC滴加20ml甲醛溶液，然后在该pH值及氮气保护下搅拌保温15小时，过滤，得催化剂12.2§。实施例3:将10g活性炭与去离子水搅拌均匀，加入双氧水20ml和硫酸40ml，搅拌均匀后，过滤得活性炭，再将活性炭与去离子水搅拌均匀后用4(P/。NaOH溶液调节非均相混合液的pH=9，并保持该pH值下在6(TC滴加10mll()%PdCl2/HCL溶液，再在3(TC滴加20ml甲醛溶液，然后在该pH值及氮气保护下搅拌保温16小时，过滤，得催化剂12.4g。实施例4:将10g活性炭与去离子水搅拌均匀，加入双氧水20ml和硫酸60ml，搅拌均匀后，过滤得活性炭，再将活性炭与去离子水搅拌均匀后用40%NaOH溶液调节非均相混合液的pH=9.5，并保持该pH值下在70'C滴加10mllO%PdCl2/HCL溶液，再在40'C滴加20ml甲醛溶液，然后在该pH值及氮气保护下搅拌保温17小时，过滤，得催化剂12.5g。权利要求1.一种甾体6位次甲基立体选择性氢化成6α-甲基的反应催化剂的制备工艺方法，其特征在于将活性炭与去离子水搅拌均匀，加入双氧水、硫酸，搅拌均匀后，用碱液调节非均相混合液的pH值大于7，用碱液保持该pH值下在0～100℃下滴加第VIII族金属的氯化物酸溶液及还原剂溶液后，在该pH值及氮气保护下搅拌，过滤，得催化剂。2.—种甾体6位次甲基立体选择性氢化成6ci-甲基的反应催化剂的制备工艺方法，其特征在于将活性炭与去离子水搅拌均匀，加入双氧水、硫酸，搅拌均匀后，过滤得活性炭，再将活性炭与去离子水搅拌均匀后用碱液调节非均相混合液的pH值大于7，用碱液保持该pH值下在010(TC下滴加第VIII族金属的氯化物酸溶液及还原剂溶液后，在该pH值及氮气保护下搅拌，过滤，得催化剂。3.如权利要求1或2所述，其特征在于碱液调节非均相混合液的pH值在8-11之间。4.如权利要求1或2所述，其特征在于碱液调节非均相混合液的pH值在8.5-9.5之间。5.如权利要求1或2所述，其特征在于滴加第VIII族金属的氯化物酸溶液的温度为5070°C，滴加还原剂溶液的温度为2040°C。6.如权利要求1或2所述，其特征在于碱液为碱金属盐的溶液。7.如权利要求1或2所述，其特征在于还原剂为甲醛、硼氢化钾、氢化铝锤、葡萄糖、肼、甘油中的一种或几种。8.如权利要求1或2所述，其特征在于还原剂为甲醛。9.如权利要求1或2所述，其特征在于双氧水与硫酸的体积比为1:1-l:3。10.如权利要求1或2所述，其特征在于反应过程中应一直通入氮气。全文摘要一种甾体6位次甲基立体选择性氢化成6α-甲基的反应催化剂的制备工艺方法，将活性炭与去离子水搅拌均匀，加入双氧水、硫酸，搅拌均匀后用碱液调节非均相混合液的pH值大于7，用碱液保持该pH值下在0～100℃下滴加第VIII族金属的氯化物酸溶液及还原剂溶液后，在该pH值及氮气保护下搅拌，过滤，得催化剂。或者将活性炭与去离子水搅拌均匀，加入双氧水、硫酸，搅拌均匀后，过滤得活性炭，再将活性炭与去离子水搅拌均匀后用碱液调节非均相混合液的pH值大于7，用碱液保持该pH值下在0～100℃下滴加第VIII族金属的氯化物酸溶液及还原剂溶液后，在该pH值及氮气保护下搅拌，过滤，得催化剂。该工艺可使贵金属以较小的颗粒吸附在活性炭载体的表面，这样制备的催化剂在对甾体6位的次甲基立体选择性氢化成6α-甲基的过程中，提高了活性和选择性。文档编号B01J23/40GK101199927SQ20061013012公开日2008年6月18日申请日期2006年12月13日优先权日2006年12月13日发明者党绍春,邓卫华,岩高申请人:天津天药药业股份有限公司