专利名称：一种生产抗生素多西环素的氢化工艺铑催化剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种生产抗生素多西环素的中间体a -6-脱氧土霉素 盐的生产工艺的催化剂及其应用。
背景技术：
多西环素(即强力霉素)是半合成广谱抗生素，广泛应用于人类和 动物各种感染。由土霉素制备的11a-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸 盐经催化氢化可产生的a -6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐(简称a -6盐)及 P -6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体(简称e -6盐)。a -6盐进一步反 应生产多西环素，而e-6盐的产品临床上应限量并去除的异构体，英 国药典就规定多西环素产品中B -6盐异构体不能超过2%。
多西环素的催化氢化最早由Blackwood等在1965年在美国专利 3,200,149上发表。该专利叙述了用土霉素衍生物作原料氢化制备多西 环素，用钯炭催化a-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐收率为50。/。，内有等 摩尔的副产品e-6盐异构体。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的铑催化剂及其合成工艺生产半合成
抗生素多西环素。不仅大幅度提髙了收率，而且大幅减少副产的3-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体，提髙药效。 本发明的化学反应方程式如下
本发明是这样实现的，这种生产抗生素多西环素的氢化工艺的铑
催化剂具有如下化学示性结构
RhXaLb 其中Rh为铑，
X是氢、卤素、乙酰丙酮基、或羰基以及它们的组合物，
L是配位体，
3=0 4之间的一个整数， b-l 4之间的一个整数，
L配位体包括1,4-二(二苯膦)丁烷、乙酰丙酮基、二醋酸(三 苯膦)、二苯乙基膦、联萘二苯基膦、R- ( + ) -1.1，-联萘-2.2'-二苯膦、 或邻苯二甲酸二异辛酯-邻酞酸二异辛酯。
本发明催化剂化学示性结构中的X为氟、氯、溴、碘、氢、乙酰 丙酮基、羰基或它们的组合。
本发明中的铑催化剂单独使用或负载在载体上使用，载体包括碳
黑、活性炭、硅藻土、氧化铝、氧化硅。
本发明铑催化剂用于生产多西环素氢化反应压力为0.1 3Mpa，反 应温度为20 120'C，反应时间为1. 5 24小时。
本发明氢化工艺中氢化反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋 喃、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、或醋酸中任选一种或几种。
本发明氢化工艺中的反应原料为Ua-氯-6、 12-半縮酮土霉素、 11ci-氯-6-亚甲基土霉素、甲烯土霉素及其它们的盐，包括盐酸盐、磺 基水杨酸盐酸盐、对甲苯磺酸盐、或愈创木酚磺酸盐。
本发明中的铑催化剂用于半合成抗生素多西环素的氢化工艺，姥 催化剂用量占主反应物总量的0.01 % 0.18%质量百分比。
多西环素氢化的反应速率在酸性条件下可增加。外加反应物盐的 同种酸可得到高纯度。外加酸量为1摩尔铑加1摩尔酸。
最后该催化剂也用作llci-氯取代物脱卤用，收率极好。
与现有技术相比本发明具有如下优点
(-)、本发明的铑催化剂有很高的催化活性和选择性，用于多西环 素的氢化生产工艺。
〇、多西环素生产工艺如使用钯催化剂，氢化的收率现为56-60%,
而且含有副产的P -6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐差向异构体2%以上。 〇、用铑及其化合物作催化剂，氢化的收率可为9 8%，也就是 说用同量原料，多西环素产品收率提髙很多。
(四)、用铑及其化合物作氢化催化剂，反应条件温和，副反应少，
P-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量仅为0.5-0.02%及更少，多
西环素产品质量显著提高。
具体实施例方式
为更好地实施本发明，现举实施例对本发明作进一步说明，但实 施例不是对本发明的限制。
实施例l:制备催化剂Rh(CO)(OCOCH3) [ P(C6H5)312
在50ml园底烧瓶中放入20ml甲苯和醋酸乙烯酯(体积比3:1)混合 物，再放入RhH(CO)(Ph3P)3 0.92g(l毫摩尔)搅拌。得到黄色结晶产 品，过滤。加入醋酸(10ml)洗涤三次，常温真空干燥得产品 Rh(CO)(OCOCH3)(Ph3P)2 0.62g (0.8毫摩尔)，收率80%。 实施例2:由11 a -氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备多西环素
取11 a -氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐100g(0.154摩尔)，例1 的催化剂0.02g (0.026毫摩尔)及配位体&(+)-1.1'-联萘-2.2，國二苯膦 0. 48g(0. 8毫摩尔)，溶于乙醇300ml，置于反应器中通氢气。反应温 度30-95'C，反应压力0.3-1.2Mpa，反应3.5小时，用高压液相色谱分 析显示反应进展。加入固体磺基水杨酸成盐50.85g(0.2摩尔)，搅拌反应 结晶过滤，用l: l(体积比)的乙醇水液洗涤，在55-60'C下干燥。得ci
画6画脱氧土霉素磺基水杨酸盐100.05g(0.151摩尔)收率98.3%, P -6画脱 氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量0.1%。 实施例3:制备催化剂RhCl(CO)P(C6H5)32
取97.2g(0.25摩尔)[Rh (CO) 2 Cl2溶于0.1升氯仿,取196.7g (0.75 摩尔)三苯膦溶于l升氯仿中，室温下搅拌把三苯膦溶液滴进前面的溶 液。当溶液转灰黄和RhCl(CO)[ P(C6H5)32开始沉淀，再搅拌30分钟。 加10升己烷搅拌完成沉淀。过滤，再用各10升己烷洗涤5次，真空干 燥，就可定量地得到黄色微结晶产品RhCl(CO)[ P(C6H5)32.
分析
理论量为C，64.30%;H，4.34%;Cl，5.15%;P8.98%;O，2.32% 本实验产品分析C,64.15%;H，4.52%;C1，5.34%;P8.51%;0,2.17% 实施例4:由11 a -氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备多西环素
取11 a -氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐100g(0.154摩尔)，例3 的催化剂0.045g(0.065毫摩尔)，及议-(+)-1.1'-联萘-2.2'-二苯膦0.66g (1.1毫摩尔)，溶于乙醇250ml,置于反应器中通氢气。反应温度30-85 'C,反应压力0.3-l.lMpa，反应4小时，用高压液相色谱分析显示反 应进展。加入固体磺基水杨酸成盐76.27g(0.3摩尔)，搅拌反应并结晶， 过滤，用l: l(体积比)的乙醇水液洗涤，在55-60'C下干燥。得(1-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐98.5g(0.148摩尔)收率96.8%, P -6-脱氧土霉
素磺基水杨酸盐异构体含量0.15% 。 实施例5:制备催化剂RhH(CO)[ P(C6H5)33
把0.263克(l.O毫摩尔)三水三氯化铑溶于10毫升乙醇，把2.62 克(IO毫摩尔)三苯膦溶于100毫升乙醇。室温下互混并搅拌15—20秒。
把0.8克(14毫摩尔)氢氧化钾溶于20毫升乙醇中，再把10毫升甲 醛水溶液(甲醛质量比水体积为40 %)搅拌加入。煮沸溶液回流10分钟， 然后冷却到30'C。结晶，过滤，然后依次用乙醇、水、乙醇、正己垸 洗涤。真空干燥得到0.85克(0.925毫摩尔)黄色微结晶(收率94%)。
分析在空气中熔点120—122'C，在氮气中熔点为172—174'C。
理论分析量为C,72.1%;H，5.15%; P，9.85%
本实验产品分析量为C，71.9%;H，5.05%; P,10.1%
计算得的分子式为C55H46OP3Rh 实施例6:由11 cl -氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备多西环素
取11 a -氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐100g(0.154摩尔)，例5 的催化剂0.092g(0.1毫摩尔)，及配位体议-(+)-1.1，-联萘-2.2'-二苯膦 0. 54g(0. 9亳摩尔)，溶于乙醇330ml，置于反应器中通氢气。反应温 度20-90'C，反应压力0.4-1.2Mpa，反应6小时，用高压液相色谱分 析显示反应进展。加入固体磺基水杨酸成盐50.85g(0.2摩尔)，搅拌反应 并冷却,过滤，用l: l(体积比)的乙醇:水液洗涤，在55-60'C下干燥。得
a -6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐99.34g(0.15摩尔)收率97.6%， e -6-脱氧 土霉素磺基水杨酸盐异构体含量0.13%。
实施例7:使用载体铑催化剂氢化11 d -氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺 酸盐制备多西环素
把11 a -氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐1344克(2.07摩尔)加到 53升乙醇中。系统中加入理位体二苯乙基膦42克(0.196摩尔)，和盐酸 1.4摩尔，加热到50'C维持1.5小时。取负载有Rh(CO) (OCOCH3) (Ph3P)2的乙基三乙基硅的催化剂2.1克加入至系统，用氢气加压到 0.2-l,2Mpa(表压)，加热到80-110。C，保温24小时。
反应毕，系统冷到50-60'C下加入固体磺基水杨酸成盐585克(2.3 摩尔)，搅拌反应并结晶，产出a-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐。过滤可 得到a -6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐，再用0.3升醋酸，0.3升醋酸乙酯 洗涤。55-60'C下干燥，可得1333克(2.0U摩尔)产品，收率97.17%。 用高压液相色谱分析得a -6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐产品含量 99.5%,而e -6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体为0.09% 。
权利要求
1、一种生产抗生素多西环素的工艺的铑催化剂，其特征在于该催化剂具有如下化学示性结构RhXaLb其中Rh为铑，X是氢、卤素、乙酰丙酮基-或羰基以及它们组合物，L是配位体a＝0～4之间的一个整数b＝1～4之间的一个整数L配位体包括1，4-二(二苯膦)丁烷、乙酰丙酮基、二醋酸(三苯膦)、二苯乙基膦、联萘二苯基膦、R-(+)-1.1′-联萘-2.2′-二苯膦、邻苯二甲酸二异辛酯-邻酞酸二异辛酯。
2、 根据权利要求1所述的铑催化剂，其特征在于卤素为氟、氯、 溴、碘。
3、 根据权利要求1所述的铑催化剂，其特征在于铑催化剂单独 使用或负载在载体上使用，载体包括碳黑、活性炭、硅藻土、氧化铝、 氧化硅。
4、 根据权利要求l所述的铑催化剂的应用，其特征在于用于生 产多西环素的氢化工艺，铑催化剂用量占主反应物总量的0.01% 0.18%质量百分比。
5、 根据权利要求4所述的铑催化剂的应用，其特征在于氢化 反应原料为11 d -氯-6、 12-半縮酮土霉素，11 a -氯-6-亚甲基土霉素， 甲烯土霉素及其它们的盐，包括盐酸盐、磺基水杨酸盐酸盐、对甲苯 磺酸盐或愈创木酚磺酸盐。
6、 根据权利要求4所述的铑催化剂的应用，其特征在于用于生 产多西环素的氢化工艺，氢化反应的压力为0.1 3Mpa，反应温度为 20 120°C，反应时间为1.5 24小时。
7、 根据权利要求5所述的铑催化剂的应用，其特征在于氢化反 应的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲氧基乙醇、乙氧基乙 醇、或醋酸中任选一种或几种。
全文摘要
本发明涉及一种生产半合成抗生素的氢化工艺的铑催化剂及其应用。该催化剂具有如下化学示性结构RhX<sub>a</sub>L<sub>b</sub>，其中Rh为铑，X是氢、卤素、乙酰丙酮基或羰基以及它们的组合物，L是配位体，a＝0～4之间的一个整数，b＝0～4之间的一个整数。在11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐等中加入本发明的铑催化剂，溶于乙醇，置于反应器中通氢气反应。反应的压力为0.11～2MPa，反应温度为30～90℃，反应时间为2～12小时。加磺基水杨酸成盐，结晶过滤，滤饼用乙醇与水混合溶液洗涤，干燥。得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐，收率93％。相应的β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量小于0.8％。
文档编号B01J31/28GK101357341SQ200710044398
公开日2009年2月4日 申请日期2007年7月31日 优先权日2007年7月31日
发明者顾鸣海 申请人:顾鸣海