专利名称：一种(4s,5r)-半酯的制备方法
技术领域：
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种(4S, 5J )-半酯的制备方法( 背景技术化合物(4S 5必-半酯的结构式如(I)式所示R1 g R1 Ar入N入N人ArH" 、-HR202C C02H式中Ri为氢、Ci C6烷基、苯基、垸基取代苯基或垸氧基取代苯基，Ar为苯基、烷基 取代苯基、垸氧基取代苯基、硝基取代苯基、卤代苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；R2为C广C6烷基、C3 C6环烷基、C2 C6烯基、芳烷基或芳烯基。(4&57 )-半酯(I )是合成(+ )-生物素((+ ) -Biotin，维生素H)的重要中间体。 目前该化合物的制备主要有手性拆分法、手性辅助剂法和不对称催化法。拆分法最早由 Gerecke等(Fe/v C/n'm Jcto, 1970, 53, 991)报道，将环酸酐(II)与环己醇单酯化制成外 消旋环酸单环己醇酯再与伪麻黄碱进行非对映体结晶(direct enantiomorphous crystallization)拆分制备所需要的(4&5i )-半酯(I );德国专利2058234、中国专利106365、 欧洲专利92194和陈芬儿等(裔争学狡众学学叛,2001, U 1141 )分别报道了用脱氢松香胺、 取代的手性二苯基乙胺和氯霉素副产物(1S, 2S)-苏式-l-(对硝基苯基)-l, 3-丙二醇为拆分剂 的方法制备(4S, 5R)-半酯(I )。但是以上拆分方法均存在着价格昂贵、原料来源不足、拆 分效率差和不便回收等缺陷。Gerecke等(压/v Oz/m 1970, 53, 991 )报道了以胆甾醇为手性辅助剂与环酸酐(II ) 反应形成非对映异构体环酸半酯，经重结晶分离得(4S, 5i )-半酯(I );欧洲专利92194以 光学活性取代手性仲醇和叔丁醇作为手性辅助剂制备(4&5/ )-半酯(I );但是这些方法使 用的手性辅助剂存在价格昂贵、制备困难和不便回收等缺陷。欧洲专利84892、陈芬儿等"flTva"c^分"^e^c&Catofy^， 2005,347,549)分别报道 了以猪肝酯酶和聚合猪肝酯酶为催化剂对内消选二酯的立体选择性水解的方法制备(4&5R)-半酯(I );中国专利1473832、 101157655分别描述了以手性胺(1S, 25)-1-(4-硝基苯 基)-2-7V, iV-二甲氨基-3-三苯甲氧基-l-丙醇和9-炔丙基奎宁为催化剂对环酸酐(II)进行不 对称醇解制备(4S, 5i )-半酯(I )的方法，但这些方法均存在生产规模小、操作复杂、反 应温度苛刻等缺陷。本发明目的在于提供一种反应条件温和、高收率和高立体选择性制备(4& 5i )-半酯 (I )的方法。本发明将环酸酐(结构式见(II)式)在9-表奎宁脲催化剂(结构式见(A)式)的催化下 与醇进行对映选择性开环制得(4& 5i )-半酯(结构式见(I)式)，收率〉95%， ee〉98%。 其合成路线如下式中W为氢，C广C6垸基，苯基，烷基取代苯基或垸氧基取代苯基，Ar为苯基，烷基 取代苯基，烷氧基取代苯基，硝基取代苯基，卤代苯基，噻吩基，呋喃基或萘基；W为Ci C6 烷基、C3 C6环烷基、C2 Q烯基、芳烷基或芳烯基。在本发明的不对称单酯化中，催化剂为结构如A所示的9-表奎宁脲化合物，它能使反 应在室温的条件下，高收率和高立体选择性的制备(4&5i )-半酯(I )。同时该手性催化剂 合成方便，原料来源广泛，并可定量回收，适于产业化生产。式中R"为烷基、烯基或炔基；W为-H或-OR5， W为d C6垸基、<:3~<:6环烷基、C2~C6烯基、C2 Q酰基、苄基、苯甲酰基或肉桂基，或任何上述基的取代衍生物；Z为O、 S或发明内容Se。本发明所用的醇为C广C6脂肪醇、C3 C6环垸基醇、C2 C6烯醇、芳垸醇或芳基烯醇， 或上述醇的任选取代衍生物，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、环己 醇、烯丙醇、苄醇、肉桂醇等，均可用于不对称单酯化反应。这些醇价廉易得，来源广泛。 所用有机溶剂有卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)；脂肪烃(如己 烷、庚烷、辛烷、壬烷、乙腈、乙酸乙酯等)；芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等)； 各种卤代芳香烃(如氯苯等)；醚类溶剂(如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或l， 4-二氧 六环等)。这些溶剂来源广泛，价廉易得，便于回收。环酸酐(II) /醇/手性催化剂的摩尔 比为1:1~10:0.01~2.2，反应即可顺利完成。反应温度控制在-15。C 5CTC，反应时间控制在 4 80小时之间，反应即可完成。本发明中，9-表奎宁脲催化剂(A)中113为乙烯基，W为-OR5， RS为甲基，Z为硫原子 的9-表奎宁硫脲催化剂为优选的手性催化剂，此催化剂具有合成方便，原料来源广泛，易 于回收等优点。本发明中，所用的醇为甲醇，来源广泛、价格低廉。本发明中，环酸酐(II) /醇/手性催化剂的摩尔比优选为1:3~10:0.01 1.1。本发明中，反应温度优选在0 25'C范围。本发明中，反应时间优选在10 36小时。本发明中，所用的有机溶剂优选为甲基叔丁基醚(MTBE)，环境友好、来源广泛、价 格低廉。本发明具有反应条件温和，操作简便，原料价廉易得，所得产物具有高收率和高立体 选择性，并且催化剂可定量回收套用，成本低，适合于产业化生产。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。 实施例1 将顺-1, 3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3， 4-d]咪唑-2， 4, 6-三酮(33.6 g， 0.10 mol)、催化剂A (R3=-CH=CH2， R4=-OR5， R5=CH3， Z=S) (65.34 g， 0.11 mol)、甲 基叔丁基醚(4L)置于一干燥反应瓶中，于25'C滴加无水甲醇(40.4 mL， 1 mol)后持续 搅拌24小时。反应毕，向剩余物中加入2M盐酸(400 mL)搅拌10min，静置，分出有机 层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末I (i ;=_//， A产一 i^, i 2=—CZ/j， 36g， 98%)， mpl49 150。C， [a]D22=+2.74° (c0.20， CHC13) IR (KBr) :v=2979， 2384， 2281， 1742， 1463， 1229， 1169， 767cm-1. !HNMR (CDC13) :5 = 3.54 (s， 1H， OCH3)， 4.00 4.04 (m， 2H， C6a-H， C3a-H)， 4.16~4.80(dddd， 4H， 2xCH2C6H5)， 7.19~7.53 (m， IOH， 2xArH) ppm. EI-MS: (m/z， ％) =368 (M+， 37)， 323 (46)， 309 (59)， 265 (44)， 154 (8)， 136 (18)， 91 (画).催化剂的回收将分出的盐酸水溶液层用20。/。NaOH溶液调节PH至14，将析出的白色固 体过滤，干燥即可定量回收催化剂。实施例2将顺陽l, 3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3， 4-d]咪唑-2， 4, 6—三酮(33.6 g， 0.10 mol)、催化剂A (R3=-CH=CH2， R4=-OR5， R5=CH3， Z=S) (5.94 g， 0.01 mol)、 1， 4-二氧六环(8L)置于一干燥反应瓶中，于25'C滴加丙炔醇(58.2 mL， 1 mol)后持续搅 拌24小时。反应毕，向剩余物中加入2M盐酸(40mL)搅拌10min，静置，分出有机层， 无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得白色结晶性粉末I (^=—//， Af—尸/z， f，ra戸gy/， 37.2g， 95%)， mpl32.7 135.8。C， [a]D25=+14.3° (c 1.0， CHC13)。实施例3 将顺-1, 3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3, 4-d]咪唑-2， 4, 6-三酮(33.6 g， 0.10 mol)、催化剂A (R3=-CH=CH2， R4=-OR5， R5=CH3， Z=S) (65.34 g， 0.11 mol)、 1， 4-二氧六环(4L)置于一干燥反应瓶中，于25。C滴加无水甲醇(40.4 mL， l.Omol)后持 续搅拌24小时。反应毕，向剩余物中加入2M盐酸(400 mL)搅拌10min，静置，分出 有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得白色结晶性粉末I (i U—//， A产一尸/z， i 2=—35.2 g， 96%)， mpl48 150。C， [a]D22=+2.70。 (c0.20， CHC13)。实施例4将顺-1, 3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3, 4-d]咪唑-2， 4, 6-三酮(33.6 g， 0.10 mol)、催化剂A (R3=-CH2CH3， R4=-。R5， R5=CH3， Z=S) (65.34 g， 0.11 mol)、四 氢呋喃(4L)置于一干燥反应瓶中，于25。C下滴加无水甲醇(40.4 mL， l.Omol)后持续 搅拌24小时。反应毕，向剩余物中加入2M盐酸(400 mL)搅拌10min，静置，分出有 机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得白色结晶性粉末I (i ;=—//， Ar= —尸/z， i 2—C&， 35g， 95%)， mpl47 150。C， [a]D22=+2.70° (c0.20， CHC13)。
权利要求
1、 一种(4S，5R)-半酯的制备方法，该(4S，5R)的结构式如下其特征在于，由环酸酐在9-表奎宁脲手性催化剂的存在下与醇进行对映选择性开环反应，制得(4S，5R)-半酯；该反应在室温下在有机溶剂中于常压、加压或者减压的状态下进行，所述的环酸酐的结构式如(II)式所示式中R1为氢、C1～C6烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或对氯苯基，Ar为苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基苯基、呋喃基或者萘基；R2为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、芳烷基或芳烯基。所述的9-表奎宁脲手性催化剂结构如A所示式中R3为烷基、烯基或炔基；R4为-H或-OR5，R5为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6酰基、苄基、苯甲酰基或肉桂基，或为任何上述基的取代衍生物；Z为O、S或Se；所述的醇为C1～C6脂肪醇、C3～C6环烷基醇、C2～C6烯醇、芳烷醇或芳基烯醇，或者为上述醇的任选取代衍生物；环酸酐/醇/手性催化剂的摩尔比例为1∶1～10∶0.01～2.2；反应温度为-15℃～50℃；反应时间是4～80h。
2、 如权利要求l所述的方法，其特征在于所用的醇为甲醇、烯丙醇、环己醇、苄醇或 肉桂醇。
3、 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为卤代烃、脂肪烃、芳香烃或 醚类溶剂中的一种或几种。
4、 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢 呋喃或l， 4-二氧六环。
5、 如权利要求1所述的方法，其特征在于环酸酐/醇/手性催化剂的摩尔比为 1:3 10:0.01 1.1。
6、 如权利要求l所述的方法，其特征在于反应温度为0'C 25'C。
7、 如权利要求l所述的方法，其特征在于反应时间为10~72小时。
8、 如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的9-表奎宁脲手性催化剂中，W为乙 烯基，W为-OR5， RS为甲基，Z为硫原子。
全文摘要
本发明属于有机化学技术领域，具体为一种(4S，5R)-半酯的制备方法。其特征在于将环酸酐在9-表奎宁脲催化剂的存在下与醇进行对映选择性开环制备(4S，5R)-半酯。此法可使(4S，5R)-半酯的制备在室温的条件下获得高收率和高立体选择性，并且反应原料价廉易得，催化剂可定量回收，适于产业化生产。
文档编号B01J31/02GK101284832SQ20081003858
公开日2008年10月15日 申请日期2008年6月5日 优先权日2008年6月5日
发明者非 熊, 陈芬儿 申请人:复旦大学