专利名称：一种以超临界二氧化碳饱和溶液获取超细颗粒的方法
技术领域：
本发明涉及一种超细脂、脂溶性物或高分子颗粒，尤其是涉及一种对超临界二氧化碳饱 和的溶液进行雾化获取脂、脂溶性物或高分子微纳米及其复合颗粒的制备方法及其装置。
背景技术：
超细颗粒材料由于有特殊的物理化学性质，是当前的高新技术中的一个热点，其在材料、 化工、轻工、冶金、电子、医学和生物等领域有着重要的应用价值，并己经得到广泛应用。
超临界流体制备超微粉体技术是近十几年来国内外TH积极研发的一项新的制粒技术，与传统 的颗粒形成方法如机械粉碎与研磨、溶液结晶和化学反应等相比，这种方法具有产品纯度高、 几何形状均一、粒径分布窄、制造工艺简单、操作温度低和避免使用有机溶剂等许多明显的 优点，尤其对冲击敏感、热敏感、结构不稳定和易于化学分解的物系的处理具有明显优势。
经过20多年的发展，国际上已经涌现多种使用超临界流体制备微颗粒的技术，其中，比 较突出的有超临界溶液快速膨胀过程(Rapid Expansion of Supercritical Solutions, RESS)、 超临界流体抗溶剂再结晶过程(The Supercritical Anti-solvent Process, SAS/GAS)和气体饱和 溶液颗粒形成技术(Particles from Gas Saturated Solutions, PGSS)等。这些不同的方法及其改 进技术，均有大量的专利文献报道(参见Li J， Gomes de Azevedo E. Particle formation techniques using supercritical fluids, Recent Patents on Chemical Engineering, 2008, 2: 157-169)。
上述技术中SAS方法又包含了很多改进的方法，目前接近工业化的方法有连续操作过程 的SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluid)方法。PGSS是与超临界流体技 术相关的制备超微粉体技术中较新的一种，本申请的发明人(参见Li J, Matos HA, Gomes de Azevedo E. Modeling of particle formation from a gas-saturated solution Process, Proceedings of the Sixth International Symposium on Supercritical Fluids, Versailles (France), 2003 ) X寸PGSS的 过程进行了实验研究和模拟，并对PGSS过程的雾化过程建立了模型，讨论喷嘴出口处液体 相雾化产生的液滴大小。其后(参见Li J， Matos H A, Gomes de Azevedo E. Two-Phase Homogeneous Model for Particle Formation from Gas-Saturated Solution Process, J. of Supercritical Fluids, 2004, (32): 275-286)又考虑了 PGSS过程的熔融结晶机理，对各种操作条 件对微颗粒大小的影响进行探讨，然而模拟结果没有反映颗粒形貌的变化，特别是实验结果有球形和不规则的晶体形、多峰粒子分布。于是进一步(Li J, Rodrigues M A， Matos H A, Almeida A, Gomes de Azevedo E. Modeling of the PGSS Process by Crystallization and Atomization, AIChE J, 2005, 51(8)， 2345-2357)将熔融结晶和雾化机理结合予以考虑，可同时 产生RESS机理的颗粒、熔融结晶的颗粒和雾化液滴对应的颗粒；其数量、大小和形貌随操 作条件而变化，从而能模拟出多峰粒子分布和表征不同形貌的粒子对应的机理雾化产生球 形粒子，结晶产生不规则晶体。
上述传统的PGSS技术，尚存在如下问题如果对气体饱和的溶液进行间歇操作，其流量
不能精确控制(参见王霞，郭燕妮，陈辉，苏玉忠，王宏涛，李军，超临界流体技术制备
布洛芬/脂复合粒，现代化工，2007， 27(增)398-402);如果连续操作，熔融物料不能保证
被气体均匀饱和(未达到热力学平衡)，为此Shekunov等在其专利(WO2004071614)中提
出了用混合器的方法进行混合。
另一方面，根据机理模型的描述，本申请人提出超临界氮气辅助微球制备方法(中国专
利CN1907553)，处理脂类物质和高分子物质以及能溶入有机溶剂的材料。制备的颗粒主要用
于脂溶性或水溶性药物、药物复合剂型，尤其应用于可吸入型药物的控制释放。因为制备的
颗粒主要以微球(含大颗粒低堆积密度微球)的单一形貌出现，相对其它药物颗粒形貌，更
适合吸入并进入肺部。而且可非常方便地控制产品在1 5pm的粒径分布范围。然而，用氮
气辅助微球制备方法，难以控制微球更小粒径的颗粒，特别是平均粒径难以达到纳米级。另
外，该制备方法仍属于间歇操作过程，如同PGSS的间歇操作，其溶液的流量不能精确控制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以超临界二氧化碳饱和溶液制备超细颗粒(尤指亚微粒和纳 米颗粒以及复合颗粒)的装置及其制备方法。
本发明所采用的技术方案是以溶液和超临界二氧化碳进行循环混合得到超临界二氧化碳 饱和溶液，并以此进行超细化雾化(以高压二氧化碳或氮气进行雾化)。
本发明所述的以超临界二氧化碳饱和溶液制备超细颗粒的装置设有二氧化碳储罐、高压 雾化流体储罐、冷凝罐、缓冲罐、高压混合罐、收集室、过滤器、常压料罐、第1带压力控 制的泵或压縮机、第2带压力控制的泵或压縮机、高压循环泵、高压液体泵、压縮机、阀门、 压力指示表和温度指示表。二氧化碳储罐的出口经阀门接冷凝罐，冷凝罐的出口接第l带压 力控制的泵或压縮机的入口，第1带压力控制的泵或压縮机的出口分别经阀门接缓冲罐、高 压混合罐和第2带压力控制的泵或压縮机，高压混合罐的出口接高压循环泵的入口，高压循 环泵的出口一路经阀门接高压混合罐的入口，高压循环泵的出口另一路经阀门接收集室，高压混合罐的另一入口经阀门接高压液体泵的出口，高压液体泵的入口接常压料罐，收集室经 阀门接缓冲罐，收集室经过滤器接压縮机，压缩机经阀门接至冷凝罐的入口，高压雾化流体 储罐的出口经阀门接第2带压力控制的泵或压縮机。
本发明所述的以超临界二氧化碳饱和溶液获取超细颗粒的方法包括以下步骤-
1) 将待处理的物料常压熔融后用泵泵入或固体物料一次性直接放入混合罐，在混合罐中 充入二氧化碳，并将混合罐加热至二氧化碳达到超临界；
2) 开动与混合罐底部出口相连的循环泵，将混合罐中物料从底部打到混合罐顶部进行循 环至混合罐中形成二氧化碳饱和的溶液；
3) 将步骤2)中的二氧化碳饱和的溶液用循环泵切换送入同轴双通喷嘴的一个通道，同 轴双通喷嘴的另一通道加入雾化流体，对二氧化碳饱和的溶液进行雾化，雾化后物料进入颗 粒收集室，收集固化的颗粒。
在步骤l)中，所述的待处理的物料可以是脂、脂溶性物质(尤指脂溶性药物)、高分子 物质等中的至少一种，可以用于制备具有控释或增溶效果的微胶囊或复合颗粒系统，尤指药 物的微胶囊或复合颗粒系统；所述超临界是指加热二氧化碳的温度大于二氧化碳的临界温度， 加热二氧化碳的压力大于二氧化碳的临界压力，.加热二氧化碳的温度最好为32 100°C，加 热二氧化碳的压力Pl最好为7.3 50MPa。
在步骤2)中，所述循环的时间最好为0.5 5h;所述循环泵的饱和溶液的循环流量最好 为lmL 10L/min;循环泵可以是一台或多台。
在步骤3)中，所述雾化流体可以是超临界二氧化碳本身，也可以是氮气、氦气或空气 等；当所述雾化流体为超临界二氧化碳时，雾化后气固分离(经过安装在颗粒收集室的过滤 器过滤)后的气体，经压縮机压縮回二氧化碳储槽，更具有循环经济性。当高压流体不是超 临界二氧化碳(如超临界氮气)时，由于从颗粒收集室的过滤器过滤后的气体为混合气体， 不能直接回收。所述同轴双通喷嘴是用两根大小不等的耐压管制成，内管外径比外管内径小。 内管和外管可以选择与超临界二氧化碳饱和溶液或高压雾化流体相连，外管底部设有带至少 1个激光开口的薄片，该激光开口直径为25 100(Hrni。所述雾化流体的温度最好为32 IOO'C，雾化流体的压力最好为7.3 50MPa;所述颗粒收集室的压力最好为0.1 7MPa。
本发明的最大特点是设置高压循环泵实现双重的功能，使超临界二氧化碳和熔融物料混 合形成二氧化碳饱和的溶液，定量输送该饱和溶液至喷嘴实现连续化或半连续化操作。另外， 本发明用高压雾化流体对二氧化碳饱和溶液进行雾化形成脂、脂溶性物或高分子微纳米粒。 同时，本发明可以针对热敏性物料进行低温操作，物料直接放在高压混合罐，当通入超临界 二氧化碳后，在适当的压力下其熔点可以降低10 3(TC;并且对其可以连续、定量输送。本发明所处理的物料对象可以是脂、脂溶性物或高分子物质，以及它们的混合物(指制 备复合颗粒)。所制备的微纳米颗粒主要应用于脂溶性或水溶性药物、药物复合剂型(微胶囊)， 尤其应用于可控制释放或增溶效果的药物剂型。制备的颗粒可以控制为球状，可以非球状， 产品粒径可以控制在0.05 50pm的粒径大范围内的某段分布。本发明制备颗粒尤其可以控制 在纳米和亚微米(0.05 ltim)的粒径范围，因此具有明显优势。
图i为本发明的以超临界二氧化碳饱和溶液制备超细颗粒的装置实施例的结构组成及其 工艺流程框图。
具体实施例方式
参见图1，本发明所述的以超临界二氧化碳饱和溶液制备超细颗粒的装置设有二氧化碳 储罐A、高压雾化流体储罐A'、冷凝罐B、缓冲罐C、高压混合罐D、收集室E、过滤器F、 常压料罐G、第1带压力控制的泵或压縮机Pul、第2带压力控制的泵或压縮机Pu2、高压循 环泵Pu3、高压液体泵Pu4、压縮机Pu5、阀门(包括V1、 VI，、 V2、 V3、 V4、 V5、 V5，、 V6、 V7、 V8、 V9)、压力指示表Pl与P2和温度指示表Tl与T2。 二氧化碳储罐A的出口 经阀门VI接冷凝罐B，冷凝罐B的出口接第1带压力控制的泵或压縮机Pul的入口，第1 带压力控制的泵或压縮机Pul的出口分别经阀门V2与V3接缓冲罐C、高压混合罐D和第2 带压力控制的泵或压縮机Pu2的出口，高压混合罐D的出口接高压循环泵Pu3的入口，高压 循环泵Pu3的出口 一路经阀门V6接高压混合罐D的入口 ，高压循环泵Pu3的出口另一路经 阀门V5 (截止阀)和阀门V5，(止逆阀)接收集室E，高压混合罐D的另一入口经阀门V7 接高压液体泵Pu4的出口，高压液体泵Pu4的入口接常压料罐G，收集室E经阀门V4接缓 冲罐，收集室E经过滤器F接压縮机Pu5，压縮机Pu5经阀门V9接至冷凝罐B的入口，高 压雾化流体储罐A'的出口经阀门Vl'接第2带压力控制的泵或压縮机Pu2。
二氧化碳饱和溶液雾化制备获取脂、脂溶性物或高分子微纳米颗粒的实施方法如下
预备。操作前，检査装置的气密性、各路加热保温情况和仪表显示与控制情况，确认没 有问题后，设计和控制好空气恒温装置中的温度。
二氧化碳饱和溶液配制。非热敏性物料可放在常压料罐G加热到熔化或更高温度后用高 压液体泵Pu4经阀V7泵入高压混合罐D，也可直接放入D中(特别是可以保护热敏性物料)。 打开二氧化碳储罐A的出口阀门VI， 二氧化碳进入气体冷凝罐B形成液体，液体二氧化碳 由第1带压力控制的泵或压縮机Pul (压縮机时不需要将二氧化碳在冷凝罐中冷却到液体) 经过V2送入D，并稳定压力为Pl。开启高压循环泵Pu3和截止阀V6，使得物料在D内循 环， 一段时间后形成二氧化碳饱和的物料溶液。 ，高压流体雾化饱和溶液形成颗粒及颗粒收集。开启高压流体储罐A'的出口阔vr，用第
2带压力控制的泵或压縮机Pu2将高压流体泵入缓冲罐C恒温(温度指示表Tl显示的温度值)， 并控制压力为P2。如果高压流体为二氧化碳，则无需开启Pu2。开启阀门V4，使得高压流体 进入同轴双通喷嘴一个通道。关闭V6，调节高压循环泵Pu3至所需流量，将前述二氧化碳饱 和溶液经过截止阀V5和止逆阀V5'送入同轴双通喷嘴的另一通道。在同轴双通喷嘴内两通道 的流体激烈混合后经过喷嘴的激光开孔，然后雾化进入颗粒收集室E。在颗粒收集室内物料 降温(二氧化碳的节流作用)固化，并进行气固分离，气体从E的上开口经过过滤器F放空 或经过压縮机Pu5压缩回冷凝器B。颗粒可以从E底部放出包装。在图1中，压力指示表P3 显示收集室E的压力。
实施例l:肉豆蔻酸与辅酶Q10复合颗粒。
所用药剂有肉豆蔻酸，化学纯，纯度298%，国药集团化学试剂有限公司提供(块状， 平均直径约20(Him); 二氧化碳，纯度^98%，厦门空分特气有限公司；辅酶QIO (金达威维 生素有限公司(块状，平均直径约20pm)。以下给出不同操作条件下肉豆蔻酸与辅酶Q10复 合颗粒的结果(颗粒分散于水中并用激光粒度仪分析，所得粒径表示为表面积平均粒径，即 Sauter平均粒径)。
(1) 肉豆蔻酸与辅酶QIO (后者含10%)，喷嘴直径8(Him，预膨胀温度323K，颗粒收集 室控制温度293K (室温)，预膨胀压力为20MPa，液体流量0.2mL/min。所制备的颗粒平均 粒径为840nm。
(2) 肉豆蔻酸与辅酶QIO (后者含40%)，喷嘴直径80pm，预膨胀温度323K，颗粒收集 室控制温度293K (室温)，预膨胀压力为20MPa，液体流量0.2mL/min。所制备的颗粒平均 粒径为650nm。
(3) 肉豆蔻酸与辅酶QIO (后者含70%)，喷嘴直径80pmm，预膨胀温度323K,颗粒收 集室控制温度293K (室温)，预膨胀压力为20MPa，液体流量0.2mL/min。所制备的颗粒平 均粒径为560nm。
(4) 肉豆蔻酸与辅酶QIO (后者含70%)，喷嘴直径8(Him，预膨胀温度338K,颗粒收集 室控制温度293K (室温)，预膨胀压力为20MPa，液体流量0.2mL/min。所制备的颗粒平均 粒径为770nm。
(5) 肉豆蔻酸与辅酶QIO (后者含70%)，喷嘴直径8(Him，预膨胀温度323K，颗粒收集 室控制温度293K (室温)，预膨胀压力为50MPa，液体流量0.2mL/min。所制备的颗粒平均 粒径为650腦。实施例2:聚乙二醇与辅酶Q10复合颗粒
所用药剂有聚乙二醇6000(PEG)，化学纯，上海化学试剂采购供应站提供(块状，平 均直径约2mm); 二氧化碳，纯度^98%，厦门空分特气有限公司；辅酶Q10(厦门金达威维 生素有限公司，块状，平均直径约20pm)。用所描述设备得到的复合颗粒如下PEG与辅酶 Q10(后者含10X)，喷嘴直径8(^m，预膨胀温度333K，颗粒收集室控制温度293K (室温)， 预膨胀压力为20MPa，液体流量0.5mL/min。所制备的颗粒平均粒径为170nm。)
本发明以超临界二氧化碳饱和溶液雾化制备获取脂、脂溶性物或高分子微纳米颗粒的装 置和工艺归结为三部分第一部分为二氧化碳饱和溶液配制备，第二部分为高压流体雾化饱 和溶液形成颗粒及颗粒收集，第三部分为控制显示部分。
超临界二氧化碳饱和溶液配制部分用于准备目标饱和溶液，设有二氧化碳储罐、冷凝罐、 第1带压力控制的泵或压缩机、高压混合罐、常压料罐、高压循环泵和截止阀、止逆阀。二 氧化碳储罐和冷凝罐相连，冷凝罐出口和第1带压力控制的泵或压縮机相连。第1带压力控 制的泵或压縮机输出端分两支路其一和截止阀并和第二部分的第2带压力控制的泵或压縮 机、缓冲罐相连，另一支和截止阀相连并接到高压混合罐的输入口。高压混合罐的底部经接
高压循环泵入口，高压循环泵出口分两支路其一接截止阀并接回高压混合罐的顶部，其二
接截止阀和止逆阀送入同轴双通喷嘴的一通道。高压混合罐顶部另设一入口与另一高压液体 泵出口相连，该高压液体泵入口则与常压料罐底部出口相连。常压料罐设有加热和保温功能。 高压流体雾化饱和溶液形成颗粒及颗粒收集部分，用于向喷嘴输送前述配置的二氧化碳 饱和溶液进行雾化并收集雾化并固化后的固体颗粒。该部分设有高压流体储罐(如果是二氧
化碳作为高压流体则无需该储罐)、第2带压力控制的泵或压縮机、缓冲罐、截止阀、同轴双
通喷嘴、过滤器、颗粒收集室、压縮机。高压流体储罐出口经截止阀和缓冲罐相连，缓冲罐 出口经截止阀和同轴双通喷嘴的另一通道相连。同轴双通喷嘴和颗粒收集室顶部或底部或侧 面相连。颗粒收集室顶部或底部或侧部有一气体出口，气体出口安装过滤器，过滤器出口和 气体压縮机入口相连或通过截止阀放空。气体压縮机出口和第一部分的冷凝罐相连。 控制显示部分用于物料的温度、压力、流量的显示和/或控制。控制显示部分设有空气恒
温装置v物料温控器、压力指示表、温度指示表。缓冲罐、高压混合罐、阀门、管线等置于
空气恒温装置内。常压料罐由温控器与罐内热电偶连接以控制物料的温度。压力表一与高压 混合罐相连显示其压力并用于第1带压力控制的泵或压縮机的控制，压力表二与第二部分缓
冲罐过来的支路于喷嘴前相连，并用于第2带压力控制的泵或压縮机的控制。
权利要求
1.一种以超临界二氧化碳饱和溶液获取超细颗粒的方法，其特征在于所述的以超临界二氧化碳饱和溶液制备超细颗粒的装置设有二氧化碳储罐、高压雾化流体储罐、冷凝罐、缓冲罐、高压混合罐、收集室、过滤器、常压料罐、第1带压力控制的泵或压缩机、第2带压力控制的泵或压缩机、高压循环泵、高压液体泵、压缩机、阀门、压力指示表和温度指示表，二氧化碳储罐的出口经阀门接冷凝罐，冷凝罐的出口接第1带压力控制的泵或压缩机的入口，第1带压力控制的泵或压缩机的出口分别经阀门接缓冲罐、高压混合罐和第2带压力控制的泵或压缩机的出口，高压混合罐的出口接高压循环泵的入口，高压循环泵的出口一路经阀门接高压混合罐的入口，高压循环泵的出口另一路经阀门接收集室，高压混合罐的另一入口经阀门接高压液体泵的出口，高压液体泵的入口接常压料罐，收集室经阀门接缓冲罐，收集室经过滤器接压缩机，压缩机经阀门接至冷凝罐的入口，高压雾化流体储罐的出口经阀门接第2带压力控制的泵或压缩机。
2. 以超临界二氧化碳饱和溶液获取超细颗粒的方法，其特征在于包括以下步骤1) 将待处理的物料常压熔融后用泵泵入或固体物料一次性直接放入混合罐，在混合罐中充入二氧化碳，并将混合罐加热至二氧化碳达到超临界；2) 开动与混合罐底部出口相连的循环泵，将混合罐中物料从底部打到混合罐顶部进行循 环至混合罐中形成二氧化碳饱和的溶液；3) 将步骤2)中的二氧化碳饱和的溶液用循环泵切换送入同轴双通喷嘴的一个通道，同轴双通喷嘴的另一通道加入雾化流体，对二氧化碳饱和的溶液进行雾化，雾化后物料进入颗 粒收集室，收集固化的颗粒。
3. 如权利要求2所述的以超临界二氧化碳饱和溶液获取超细颗粒的方法，其特征在于在步骤l)中，所述的待处理的物料为脂、脂溶性物质、高分子物质中的至少一种。
4. 如权利要求2所述的以超临界二氧化碳饱和溶液获取超细颗粒的方法，其特征在于在 步骤l)中，所述超临界是指加热二氧化碳的温度为32 10(TC，加热二氧化碳的压力P1为 7.3 50MPa。
5. 如权利要求2所述的以超临界二氧化碳饱和溶液获取超细颗粒的方法，其特征在于在 步骤2)中，所述循环的时间为0.5 5h。
6. 如权利要求2所述的以超临界二氧化碳饱和溶液获取超细颗粒的方法，其特征在于在 步骤2)中，所述循环泵的饱和溶液的循环流量为lmL 10L/min。
7.如权利要求2所述的以超临界二氧化碳饱和溶液获取超细颗粒的方法，其特征在于在 步骤3)中，所述雾化流体为超临界二氧化碳本身，或氮气，或氦气，或空气。
8.如权利要求2所述的以超临界二氧化碳饱和溶液获取超细颗粒的方法，其特征在于在 步骤3)中，所述同轴双通喷嘴为两根大小不等的耐压管，内管外径比外管内径小。
9. 如权利要求8所述的以超临界二氧化碳饱和溶液获取超细颗粒的方法，其特征在于在 步骤3)中，内管和外管与超临界二氧化碳饱和溶液或高压雾化流体相连，外管底部设有带 至少1个激光开口的薄片，该激光开口直径为25 100(^m。
10. 如权利要求2所述的以超临界二氧化碳饱和溶液获取超细颗粒的方法，其特征在于 在步骤3)中，所述雾化流体的温度为32 10(TC，雾化流体的压力为7.3 50MPa;所述颗 粒收集室的压力为0.1 7MPa。
全文摘要
一种以超临界二氧化碳饱和溶液获取超细颗粒的方法，涉及一种超细脂、脂溶性物或高分子颗粒。提供一种以超临界二氧化碳饱和溶液制备超细颗粒的装置及其制备方法。装置设有二氧化碳储罐、高压雾化流体储罐、冷凝罐、缓冲罐、高压混合罐、收集室、过滤器、常压料罐、2个带压力控制的泵或压缩机、高压循环泵、高压液体泵、压缩机、阀门、压力表和温度表。待处理的物料熔融后放入混合罐，在混合罐中充入二氧化碳，将混合罐加热至二氧化碳达到超临界；开动循环泵，将混合罐中物料从底部打到混合罐顶部进行循环至混合罐中形成二氧化碳饱和的溶液，再送入同轴双通喷嘴的一个通道，另一通道加入雾化流体，对二氧化碳饱和的溶液雾化，进入颗粒收集室收集。
文档编号B01J2/04GK101406818SQ20081007210
公开日2009年4月15日 申请日期2008年11月12日 优先权日2008年11月12日
发明者军 李, 玮 洪, 王宏涛, 苏玉忠 申请人:厦门大学