一种区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相及制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供的是一种区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相及制备方法。用三苯基氯甲烷与C-6位置的羟基反应，将C-6位置的羟基保护起来，在C-2、C-3位置引入一种R1氨基甲酸酯基团，将C-6位置的羟基保护基团水解除去，在C-6位置先引入少量的异氰酸丙基三乙氧基硅烷，再在C-6位置残留的羟基上引入另一种R2氨基甲酸酯基团，最后在酸性条件下利用所引入的少量三乙氧基硅烷基团进行高分子缩聚反应将β-环糊精衍生物固载到氨丙基硅胶表面，得到区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相，R1与R2不同。本发明的方法反应条件温和、反应时间短，不需要催化剂，后处理提纯简便。本发明所得道德铲平手性识别能力强、手性拆分范围广。
【专利说明】—种区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相及制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及的是一种区域选择性β -环糊精衍生物手性固定相及其制备方法。
【背景技术】
[0002]手性是自然界的本质属性之一，包括组成生命活动的基本化学物质和手性药物等都是手性化合物。氨基酸、小分子糖、核苷酸以及多肽、蛋白质、多聚糖和DNA等都具有手性。手性化合物的不同光学异构体之间其物理化学性质几乎完全一致，但是在生物体内所起的作用却可能刚好相反，如手性药物，在人体内的药理活性、代谢过程及毒性等存在着显著的差异。这些手性化合物用常规的分离方法很难分离，采用色谱分离的方法可以有效的解决这种问题，其中高效液相色谱(HPLC)法分离效率高，应用广泛，分离时不会因高温而使溶质构型发生变化与失去生物活性，且色谱柱容量高，对于对映体制备分离的潜力巨大，为此研究具有稳定性好、分离能力高的高效液相色谱手性固定相(CSP)具有广泛的实际应用价值。
[0003]β_环糊精(简称β_⑶)分子形状类似于一个内空去顶的锥形体，表现出内侧疏水，外侧亲水的特性，这一独特的两亲性结构可使β_⑶作为“主体”包结不同的疏水性“客体”化合物，使其作为一种新型手性固定相受到越来越多的关注，且主要应用于反相的高效液相色谱中。人们最初采用将β-CDs的羟基进行烃基化(烃基为甲基、乙基、丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、壬基及癸基等)改性，得到不同烃基改性的疏水性β-CDs衍生物，后来采用氨基甲酸酯化改性，如，许志刚等[苯基氨基甲酸酯全衍生化环糊精键合相的制备及手性拆分应用，分析化学研究简报，2006,34(1):77-79], Lei Chen etal(Synthesis and chromatographic properties of a novel chiral stat1nary phasederived from heptakis(6-azido-6_deoxy-2，3-d1-0-phenylcarbamoylated)-β-cyclodextrin immobilized onto amino-funct1nalized silica gel via multiple urealinkages.J.Chromatogr.A.2002, 950:65-67)>Tihamer Hargitai et al (Preparat1n andchromatographic evaluat1n of 3, 5-dimethylphenyl carbamoylatedβ -cyclodextrinstat1nary phases for normal—phase high-performance liquid chromatographicseparat1n of enant1mers.J.Chromatogr.A.1993,628:11-22)> Chun Lin etal (Synthesis of a novel eyelodextrin-derived chiral stat1nary phase withmultiple urea linkages and enant1separat1n toward chiral osmabenzene complex.J.Chromatogr.A.2013，1283:68-74)及陈兴娟等(专利申请号:201310293591.1)制备了多取代苯基氨基甲酸酯改性β-环糊精衍生物手性固定相，但是这些键合型的β-环糊精衍生物手性固定相在C-2、C-3及C-6位置都含有相同的(取代)苯基氨基甲酸酯基团，对外消旋体的手性识别能力的贡献有限，由于β -环糊精分子的大口端有C-2和C-3位置的仲羟基，小口端有C-6位置的伯羟基，这些羟基具有不同的反应活性，因此可以通过控制不同的反应条件，得到在小口端C-6位置、大口端C-2和C-3位置具有不同取代基团的β -环糊精衍生物手性固定相，充分发挥β-环糊精葡萄糖单元上不同位置的取代基对手性识别能力的贡献，从而提高其手性识别能力，扩大手性拆分的范围，进而设计制备多作用模式的手性固定相。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种手性识别能力强、手性拆分范围广的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相。本发明的目的还在于提供一种能使获得的手性固定相具有对流动相具有良好的稳定性以及在大口端、小口端含有不同(取代)苯基氨基甲酸酯基团的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法。
[0005]本发明的区域选择性β -环糊精衍生物手性固定相的结构为:
[0006]
【权利要求】
1.一种本发明的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相，其特征是结构为:
其中R1和R2分别为苯基、对甲苯基、对氯苯基、3，5- 二甲基苯基或3，5- 二氯苯基中的一种，且R1与R2不同。
2.—种权利要求1所述的的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法，其特征是:首先用三苯基氯甲烷与C-6位置的羟基反应，将C-6位置的羟基保护起来，然后在C-2、C-3位置引入一种R1氨基甲酸酯基团，随后将C-6位置的羟基保护基团水解除去，在C-6位置先引入少量的异氰酸丙基三乙氧基硅烷，再在C-6位置残留的羟基上引入另一种R2氨基甲酸酯基团，得到区域选择性β_环糊精衍生物，最后在酸性条件下利用所引入的少量三乙氧基硅烷基团进行高分子缩聚反应将β-环糊精衍生物固载到氨丙基硅胶表面，得到区域选择性β_环糊精衍生物手性固定相，R1和R2分别为苯基、对甲苯基、对氯苯基、3，5- 二甲基苯基或3，5- 二氯苯基中的一种，且R1与R2不同。
3.根据权利要求2所述的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法，其特征是所述用三苯基氯甲烷与C-6位置的羟基反应具体包括:将完全干燥的β -环糊精在惰性气体氮气保护下溶解于无水吡啶中，环糊精的质量分数为10~30%，然后将β-环糊精羟基摩尔数0.5~I倍量的三苯基氯甲烷加入其中，氮气气氛下保持60~100°C恒温反应24~72h，生成6-0-三苯甲基-β -环糊精粗产品，用100~200倍体积当量的石油醚进行沉淀，并多次洗涤，最后60~80°C真空干燥至恒重，得6-0-三苯甲基-β -环糊精。
4.根据权利要求3所述的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法，其特征是所述在C-2、C-3位置引入一种R1氨基甲酸酯基团具体包括:将干燥的6-0-三苯甲基-β -环糊精溶解于无水吡啶中，6-0-三苯甲基-β -环糊精的质量分数为10~30 %，再与6-0-三苯甲基-β -环糊精羟基摩尔数I~3倍量的R1异氰酸酯在60~90°C反应24~96h，停止反应，降至室温，用100~200倍体积当量的甲醇水溶液进行沉淀，并多次洗涤，最后60~80°C真空干燥至恒重，得到2，3- 二 R1氨基甲酸酯-6-0-三苯甲基-β -环糊精。
5.根据权利要求4所述的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法，其特征是所述将C-6位置的羟基保护基团水解除去具体包括:将干燥的2，3- 二 R1氨基甲酸酯-6-0-三苯甲基-β -环糊精溶解于四氢呋喃中，2，3- 二 R1氨基甲酸酯-6-0-三苯甲基-β -环糊精的质量分数为I~5 %，然后加入四氢呋喃体积分数的I~3 %的浓HCl，O~40°C反应12~36h，将三苯甲基水解脱除，停止反应，降至室温，用100~200倍体积当量的石油醚进行沉淀，并多次洗涤，最后60~80°C真空干燥至恒重，即得到2，3- 二 R1氨基甲酸酯-β-环糊精。
6.根据权利要求5所述的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法，其特征是所述C-6位置先引入少量的异氰酸丙基三乙氧基硅烷，在C-6位置残留的羟基上引入另一种R2氨基甲酸酯基团具体包括:将2，3-二 R1氨基甲酸酯-β -环糊精溶解于无水吡啶中，2，3- 二 R1氨基甲酸酯-β -环糊精的质量分数为10~30 %，然后将2，3- 二 R1氨基甲酸酯-β -环糊精羟基摩尔数0.3~0.8倍量的异氰酸丙基三乙氧基硅烷加入其中，60~90°C反应24-48h，再加入另一种R2异氰酸酯，其用量为2，3- 二 R1氨基甲酸酯-β -环糊精羟基摩尔数0.5~I倍，在60~90°C反应24~48h，停止反应，降温，用100~200倍体积当量的甲醇水溶液进行沉淀，并多次洗涤，最后60~80°C真空干燥至恒重，得到含少量三乙氧基硅烷基团且在C-6位置与C-2、C-3位置含有不同R1氨基甲酸酯的β -环糊精衍生物。
7.根据权利要求6所述的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法，其特征是所述将环糊精衍生物固载到氨丙基硅胶表面具体包括:将环糊精衍生物溶于四氢呋喃溶剂中，β -环糊精衍生物所占的质量分数为5~10%，然后按照氨丙基硅胶:β -环糊精衍生物质量比为3~5:1，将β -环糊精衍生物的四氢呋喃溶液涂敷在氨丙基硅胶表面，并多次旋蒸至溶剂挥发，高分子缩聚反应时按涂敷后的氨丙基硅胶:无水乙醇:去离子水=Ig:10~20ml:10~20ml，用超声震荡使涂敷后的氨丙基硅胶在乙醇水溶液中成悬浮状，加热至90~120°C后，加入三甲基氯硅烷、其用量为去离子水体积的I~3%，在酸性条件下发生高分子缩聚反应，搅拌至液体全部挥发，降温至室温后，将缩聚后的产物用50~100倍体积当量的乙醇洗涤，除去未反应的β -环糊精衍生物及杂质，60~80°C下真空干燥至恒重，获得区域选择性环糊精衍生物手性固定相。
8.根据权利要求7所述的区域选择性β-环糊精衍生物手性固定相的制备方法，其特征是按区域选择性β -环糊精衍生物手性固定相:混合溶剂:液体石蜡=Ig:20~30ml:5~1ml的比例，将区域选择性环糊精衍生物手性固定相加入到混合溶剂和液体石蜡中，超声震荡成悬浆液，用装柱机在30~40MPa下装入不锈钢液相色谱柱中，得到β -环糊精衍生物手性色谱柱。
9.一种权利要求1所述的区域选择性β_环糊精衍生物手性固定相的应用，其特征是:区域选择性环糊精衍生物手性色谱柱主要应用于正相、反相和极性有机溶剂模式下的高效液相色谱，对部分外消旋化合物具有一定的手性分离能力。
【文档编号】B01J20/26GK104130419SQ201410330719
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年7月11日 优先权日:2014年7月11日
【发明者】陈兴娟, 盛晋晋, 李怀宇, 刘学聪 申请人:哈尔滨工程大学