监测医疗装置的充装的导电图案的制作方法

专利名称：监测医疗装置的充装的导电图案的制作方法
技术领域：
这个发明涉及诊断装置，在该装置的导电涂层中刻有绝缘图案以便使分析测量更为方便；特别是，本发明涉及监测该装置的充装。
其中最有兴趣的被分析物是葡萄糖，在临床实验室、医生的办公室、医院、和家里测试生物流体的样品以确定葡萄糖浓度时广泛应用将干的试剂条插入到酶基的混合物中。事实上，试剂条对全国估计有1600万的糖尿病人来说，已经成为每天的必需品。因为糖尿病能引起血化学中危险的异常症状，所以它可以造成失明，肾衰竭、和其他严重的医疗后果。为了最大限度地减轻这些后果的危害，有糖尿病的大部分人必须周期地测试他们自己的血糖，然后相应地调整他们的葡萄糖浓度，例如，通过饮食、锻练、和/或胰岛素注射。某些病人必须测试他们的血糖浓度多至每天4次或更多。
一种类型的葡萄糖测量系统是电化学操作的，在干的试剂条上测试血糖的氧化。试剂通常包括酶，如葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶，和氧化还原媒质，如二茂铁或氰铁酸盐。这种类型的测量系统描述在Nakamura等人的1980年9月23日颁发的美国专利4,224,125号；和Higgins等人的1985年10月8日颁发的美国专利4,545,382号中，将它们的内容插入这里作为参考。
Hodges等人的在1997年5月22日出版的WO 9718464 A1中公开了测量血糖的一种电化学装置，它包括两层金属化的聚对苯二甲酸乙二酯(PET)层，夹着一层涂覆粘合剂的PET中间层。金属化层构成第一和第二电极，和在粘合剂涂覆层中的切口限定一电化学单元。该单元含有与血液样品中血糖反应的试剂。该装置是细长的，从一个长侧边的入口引入样品。
Nakai等人的1993年11月30日颁发的美国专利5,266,179号公开了测量血糖的电化学系统，其中通过在加上恒定电压的一对电极之间的阻抗降确定样品的施加时间。
White等人的在1994年11月22日颁发的美国专利5,366,609号描述监测电极之间阻抗降从而决定血液加到干的葡萄糖试剂条的时间的相同原理。在两个专利中，恒定的电压加在工作和参考电极之间以便跟踪从血液样品引入到干的试剂条所产生的阻抗的变化。
精确地确定被分析物的浓度通常需要足够量的样品供给。Yoshioka等人的在1993年11月23日颁发的美国专利5,264,103号公开了一种生物传感器，用于电化学法测量在生物流体中被分析物如葡萄糖的浓度。阻抗的变化指示足够的样品已经供给该传感器。
Littlejohn等人的在1990年7月10日颁发的美国专利4,940,945号公开了一种便携设备，它可以测量血液样品的pH值。通过在样品室外面的充装电极和该室内两个电极中的一个之间注入恒定的电流，该设备检测在单元中样品的存在。当阻抗减小至少两个数量级时，该仪表判明已经提供足够的样品并发出嘟嘟声。然后将充装电极从包括样品单元内两个电极的电路中切除，用电势法进行测量。
Crismore等人的在1999年12月7日颁发的美国专利5,997,817号中，公开了一种电化学传感器条，它有一窗口，通过窗口使用者可以目视确定是否有足够的样品已经加到该条中。
上述参考文件中没有一个公开一种用于监测血液样品进入(和通过)电化学单元的运动的机构。
a)第一和第二层各自包括绝缘片，有邻接中间层的导电的表面，b)中间层是有切口的绝缘层，切口有第一端和第二端，切口与第一和第二层一起限定流动沟道以便允许样品从第一端流到第二端，c)流动沟道包括(i)在其中一层导电表面上的干试剂，用于与样品反应以产生一种电参数的改变，该电参数可以与流体的被分析物浓度相关，和(ii)电化学单元，在单元内测量该电参数，
d)其中一层的导电表面有刻在它的导电表面中的第一绝缘图案以便将该层分成互相绝缘的两区域，从而使横过该图案流动的样品提供从第一端到第二端的导电路径。
为了方便，在上面描述和权利要求书中我们指的是“其中一”层，但我们并不打算让该词排除“两”层的含义。
一种制备本发明导电图案的方法包括让涂覆成导电的柔性绝缘体的幅面料在切割模具和砧座之间通过，其中切割模具有切割元件，该元件升起的高度大于导电涂层的厚度，用于刻透导电涂层的预选定部分。
本发明提供一种医疗诊断装置，它可以很容易检测导电的生物流体的适当样品何时被已经引入到该装置中，不用依赖使用者的视觉。当该装置测量葡萄糖浓度时，使用者一般是糖尿病患者和大多数有视觉障碍。在另一个实施例中，本发明提供制备诊断装置元件的方法。该方法非常适合高速、连续的生产线工艺。
图2是本发明另一个装置的平面图。
图3A示意地说明停止接点停止流体通过毛细管沟道的流动的操作。
图3B和3C示意地说明流体流动通过图2装置的毛细管沟道。
图4是穿过图2装置的剖面图。
图5是本发明检测充装电路的方框图。
图6是代替

图1装置的实施例的分解透视图。
图7说明实践本发明方法的设备。
测量在水状样品中被分析物浓度的电化学(测电流)方法包括将该样品放入到电化学单元中，该单元有至少两个电极和适合电流测量法的阻抗。允许被分析物与电极或与氧化还原试剂直接反应，以便生成可氧化(或可还原)的物质，而其数量对应于被分析物的浓度。然后用电化学法确定可氧化(或可还原)的物质的数量。
为了获得该物质精确的测量值，保证有足够的样品供给单元是很重要的。例如，如果样品不够，它可能减小有效的电极面积从而得出不正确的结果。这个发明如图1所示的装置提供样品是足够的保证。
图1是多层装置10的实施例的分解图。上绝缘片12有导电的表面14，它通常是金属，通过真空沉积、喷涂、电镀、或任何其他在先有技术中已知的提供导电表面的合适方法涂覆在绝缘片12的表面上。在表面14的纵向边缘刻有绝缘线16。所刻线16穿过表面14的厚度，以便形成在跨过装置宽度的导电路径中的一条间隙。
中间绝缘层18夹在上绝缘片12的导电表面14和下绝缘片22的导电表面20之间。中间层18最好是热塑性片，在其两个表面上有粘合剂用于粘接片12和22。导电表面20一般是金属，通过上述的一种方法覆盖在片22上。中间层18中的切口30在涂覆导电层的片12和22之间提供入口32、出口34、和在入口和出口之间的电化学单元36。在所刻线16中可选的锯齿形部分17通过下面描述的机理提高从入口32到出口34的流量。在沟道30内，包括缓冲剂、媒质、和酶的干试剂沉积在导电表面20和/或14上。电化学单元36是在其中测量流体/试剂组合物的电参数的区域。涂覆试剂的区域通常但不是必需与单元36相对应。为了简化，在下面的描述中假设有这种对应。可以将试剂和电化学单元36限制在绝缘线16和入口32之间的区域。另一种是，试剂涂层(和单元)可以伸展到在装置边缘之间的整个切口区。
图2是图1装置的另一个实施例的平面图。图2的装置10’包括第二刻出线16A，它在导电表面14的另一条纵向边缘中。所以，图2的装置是对称的，因此可以从任一条边缘引入样品；即，在入口和出口之间没有区别。刻出的线16和16A将导电表面14分成3个区域-14A、14B、14C-每个区域与另外两个绝缘。如在图2中清楚可见，刻线16和16A分别有形成角度的锯齿形部分40和40A，它们的顶点“指向”装置的两个边缘。如下面描述那样，装设锯齿形部分是为了提高在两个方向通过沟道30的流量。
当流体流经毛细管沟道，如沟道30时，在沟道横截面中的不连续点可以形成“停止接点”，它可以停止流体的流动，如美国专利4,426,451；5,230,866；和5,912,134号描述的那样，将这些专利引入这里作为参考。刻线16和16A产生这样的截面不连续点。停止接点是由产生背压的表面张力造成，背压停止流体的弯液面通过不连续点前进。当弯液面的前向边缘遇到锐角的顶点和接着沿着该角的边被拉伸时，停止接点被削弱，和从而提高流量。这可以被描述为角度“指向”与流体流动方向相反的方向。通过参考图3A、3B和3C可以更好地理解这个过程。
图3A说明在没有锯齿形部分时停止接点的作用。流体(在图中从左流到右)停止在刻线16。在刻线16中的锯齿形部分(如在图1中的锯齿形部分17)用于削弱停止接点和促进流动通过刻划区。虽然锯齿形部分17将削弱停止接点，从而促进流体在两个方向流动通过毛细管沟道30，但对两个方向效应是不同的。
图3B和3C表示流体在弯液面突破有锯齿形部分的停止接点之前和刚好突破之后的情况，锯齿形部分的顶点指向相反的方向(如在图2中)。注意突破首先发生在“指向”流体流动相反方向的顶点。锯齿形部分提高流动通过毛细管沟道中停止接点的效果依赖于角度和形成角度的边的长度。角度越小和边越长，锯齿形部分的效果越好。所以，如果角度小和边长，那么只要很小的跨过刻划区的液压差就将使样品流过该区。
图4是沿着图2的4-4线的剖面图。如在图4中清楚表示那样，刻线16和16A中断导电表面14并伸入到绝缘片12中。导电表面14一般是金，而导电表面20通常是钯，但每个可以用任何其他不与试剂或样品反应并可以加到绝缘表面上的导电材料代替。合适的材料包括氧化锡、铂、铱、不锈钢、和碳。涂层的厚度应该至少足够提供合适的导电性-通常约每平方10欧姆或更小。金涂层一般约10-20纳米，钯一般是约20-40纳米。导电涂层最好有亲水的外涂层，以便当沟道30是毛细管沟道时提高充装能力。该外涂层必须粘接到导电涂层但不会与样品流体反应。绝缘片12和22可以是任何适合的热塑性片，如聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酰亚胺等。约0.2mm厚度的聚酯是合适的并且不贵。
如在图4和5中所见，在图2中表示的这类检测充装的装置10’现有4个独立的电极-14A、14B、14C和20。所以，在原理上电化学仪表可以测量跨过6个不同电极对-14A、20；14B、20；14C、20；14A、14B；14B、14C；和14A、14C的电流或电压输出。在优选的实施例中，仪表周期地(如每0.1秒)测量跨过14A、20和14C、20的电压(在恒定的电流下)。以这种方式，该仪表检测样品的进入和识别样品正进入沟道30的哪一侧。例如，如果(导电的)样品在左侧进入，如在图4和5中所示，电压14A、20下降。接着，14A、14C；14B、14C；或14C、20中任一个电压下降都指示沟道30在16和16A之间的容积被充满。如果在正常状态下充满的时间是已知的，简单的误差收集就能排除充装时间超过预给定最大值的测试条。类似地如果样品在右侧进入，电压14C、20下降，在14A、14C；14A、14B；或14A、20中电压下降都指示沟道30被充满(至少超过离样品入口最远的锯齿形部分)。
代替或者除了监测14A、20和14C、20来检测样品的进入之外，还可监测14A、14B和14B、14C以便检测沟道30部分的充装。按照上述确定单元已经充满的时间。
监测部分充装的另一个代替方案是仅测量电压14B、20。那个代替方案需要较少的开关作用和控制简单。由于不需要非常快速的开关，还可以节省成本。通过电压14A、14C的下降发出信号来指示电流已经充满的时间。更通用地，可以利用跨过一对或几对电极的电流或电压的变化跟踪样品进入和通过单元的进程。当然，如果仅使用一根刻线(如在图1中所示)，那么只有3个独立的电极，监测的选择也就相应地减小。相反，代替或除了14之外，如果表面20也刻线，可以使用其他的或附加的电压对监测样品的流动。
图5说明表示电路的方框图，该电路可以完成上述的充装检测。开始，使用开关105和106将恒定的电流源(101)加到电极对组合中的一个。当没有样品在测试条中时，在所有6对电极之间的阻抗都很大，通过测试条的电流可以忽略。在这种条件下电压缓冲器104(V)的输出电压很高。当样品桥接被监测电极对的间隙时，阻抗和电压都显著地下降。然后将V通过模数转换器103供给微型控制器104。微型控制器104，识别这个减小的电压作为样品检测，开关105和106试探其他一个电极对，以便确认单元已充满。
图6是这个发明的装置另一个实施例的分解透视图，其中在装置的终端，而不是在侧边供给样品。上层112的下面有导体的涂层114，如金。该涂层有刻在表面中的绝缘线116，和刻线116中的锯齿形部分140促进样品流入绝缘层118的沟道130中。下层122有钯或其他导体的涂层120。通过上层112中的进入孔142和绝缘层118中的间隙144与涂层120进行电气接触。通过下层122中开口146和绝缘层118中的间隙144与涂层114进行电气接触。由沟道130和涂有金属的上和下层组成电化学单元136。注意在装置装配之后，通过全部的3层冲出通孔148以形成在上层112中的放空口，以便允许沟道130的充装和提供在沟道远端的停止接点(在那里孔148是切入到绝缘层118中)。同时，切开沟道的近(开口)端，使之与层112和122的邻接端在一起。在装配好的各层中同时制成两个切口，提供精确的和可重复的沟道长度，这样依次允许精确的和可重复的测量。
上述类型的装置可以使用葡萄糖氧化酶(GOD)/氰铁酸盐系统，通过下面的反应确定葡萄糖的浓度，其中GOD*是还原的酶。
反应1
反应2
氰铁酸盐([Fe(CN)6]3-)是媒质，它使GOD*回到它的催化状态。GOD、酶催化剂只要有多余的媒质存在就将连续氧化葡萄糖。氰亚铁酸盐([Fe(CN)6]4-)是整个反应的产品。理想地，在开始时没有氰亚铁酸盐，虽然在实践中总是有小量存在。在反应完成之后，氰亚铁酸盐的浓度(经电化学测量)指示葡萄糖的最初浓度。总的反应，反应3，是反应1和2之和。
反应3式中“葡萄糖”特别指的是β-D-葡萄糖。
这个系统的细节描述在1999年8月24日颁发的美国专利5,942,102号中，将其插入这里作为参考。
本发明的第二实施例是在涂覆导电材料的柔性绝缘体如图2的片12上形成导电图案的一种方法。在图7中说明制备在导电涂层14中如16和16A表示的图案的一种设备。
如在图7中所示，让包括在柔性绝缘体46上的导电涂层44的幅面料42通过砧座48和切割模具50之间，以便在涂层44的选定区域刻痕。模具50的刀部分伸出的高度为h，大于涂层44的厚度，从而使切割的区域成为涂层中的绝缘区。但是，刀部分不应伸出太高以使绝缘体46的机械强度受到损害。优选地，刀的高度h是涂层44厚度的大约一千倍到一万倍，取决于切割刀具的均匀度和精确度。优选地，如图所示，砧座48和切割模具50都是辊，使幅面料通过其中。
对本发明所属技术领域的普通技术人员来说，将很清楚在导电涂层中形成刻线图案的其他各种方法。例如，如果绝缘体46是易变形的，可以使用标准的凸版构图法，如在微型复制中使用的那些方法。(参见例如美国专利5,642,015；5,514,120；和5,728,446号)。
本发明所属技术领域的普通技术人员将能理解上面的描述是对本发明实践的说明，而不是任何的限制。可以对这里表示的细节进行各种改变，而不会背离本发明的范畴和宗旨。
权利要求
1.一种用于测量导电生物流体的被分析物浓度的医疗诊断装置，包括有夹着中间层的第一层和第二层的多层结构，a)第一和第二层各自包括绝缘片，有邻接中间层的导电表面，b)中间层是有切口的绝缘层，切口有第一端和第二端，切口与第一和第二层一起限定流动沟道以便允许样品从第一端流到第二端，c)流动沟道包括(i)在其中一层导电表面上的干试剂，用于与样品反应以产生一电参数的改变，该电参数可以与流体的被分析物浓度相关，和(ii)电化学单元，在单元内测量该电参数，d)其中一层的导电表面有刻在其导电表面中的第一绝缘图案以便将该第二层分成互相绝缘的两区域，从而使横过该图案流动的样品提供从第一端到第二端的导电路径。
2.如权利要求1所述的装置，其特征在于，切口的第一端在中间层的第一边缘，而第二端在中间层的与第一边缘相对的第二边缘。
3.如权利要求1所述的装置，其特征在于，干试剂在第一层的导电表面上并且绝缘图案刻在第二层的导电表面中。
4.如权利要求1所述的装置，其特征在于，在第一端进入流动沟道的样品在其到达第一绝缘图案之前流经电化学单元。
5.如权利要求1所述的装置，其特征在于，生物流体是血液并且要测量的被分析物是葡萄糖。
6.如权利要求1所述的装置，其特征在于，第一和第二层各自包括金属化的热塑性片。
7.如权利要求1所述的装置，其特征在于，中间层包括热塑性片，该热塑性片在两个表面上有粘合剂，用于粘接到第一和第二层上。
8.如权利要求1所述的装置，其特征在于，在导电表面上的试剂包括缓冲剂、媒质和酶。
9.如权利要求1所述的装置，其特征在于，流动沟道是毛细管沟道，并且刻入到导电表面中的绝缘图案有至少一个在流动沟道内的锯齿形部分。
10.如权利要求9所述的装置，其特征在于，绝缘图案在流动沟道内有至少一个锯齿形部分，该锯齿形部分指向该沟道的每一端。
11.如权利要求1所述的装置，还包括刻入到第一端和第一绝缘图案之间的所刻层的导电表面中的第二绝缘图案，以便将所刻层分成互相绝缘的3个区域。
12.如权利要求11所述的装置，其特征在于，在第一端进入流动沟道的样品在其流过电化学单元之前到达第二绝缘图案。
13.如权利要求1所述的装置，还包括用于检测流体经过流动沟道的流动的电路装置。
14.一种用于制备导电图案的方法，其包括让涂覆成导电的柔性绝缘体的幅面料在切割模具和砧座之间通过，其中切割模具有切割元件，该元件升起的高度大于导电涂层的厚度，用于刻透导电涂层的预选定部分。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，切割模具和砧座是辊子。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，导电涂层的厚度范围是约5纳米到约100纳米，并且切割元件升起的高度约为涂层厚度的一千倍。
全文摘要
一种柔性的诊断装置有测量单元，该单元夹在两层涂覆导电材料的绝缘层的导电表面之间。至少一个导电表面是刻有绝缘图案，从而可以监测导电流体样品进入单元的流动。
文档编号G01N33/487GK1432132SQ01810538
公开日2003年7月23日 申请日期2001年3月23日 优先权日2000年3月31日
发明者R·J·沙特勒, T·J·奥哈拉, M·Z·凯尔马尼 申请人:生命扫描有限公司