专利名称：用于nmr谱的微型化检测线圈架的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于NMR谱的微型化检测线圈架，该线圈架包含一种多宏孔的载体材料，所述多宏孔的载体材料对置地具有一个第一表面和一个第二表面，其中在至少一个表面区域中分散布置多个离散的500纳米至100微米直径的孔，这些孔从第一表面经过载体材料延伸到第二表面，其中在所述多宏孔的载体材料中嵌入一个高频微线圈。此外，本发明还涉及根据本发明的检测线圈架的制造方法以及在用于对液相中化学化合物进行NMR谱分析的NMR总分析系统中的应用。
背景技术：
核共振谱，也称NMR谱(核磁共振)，是一种研究分子结构的最重要和最具有说服力的方法。这种研究主要利用凝聚态相进行，也就是说，在液体或者固体中进行。这种方法相对其它方法的优势在于，还可以在多成分的系统中获得关于分子结构的信息，而无需事先了解组成成分。化学化合物的结构研究往往还采用结合的方法，这就是说这些方法中首先把一个多成分系统分离成单个的成分，然后单独分析各个成分。这种集成系统的例子是气相色谱-质谱分析(GC-MS)，用之还在毫微克的范围内检测和分析物质。然而通过质谱分析只能够得到关于化学化合物结构的有限信息。此外，该方法的缺点是，上述研究会破坏样品，这对于特别有价值的样品或者只有极少量的样品恰好是成问题的。相反，NMR谱分析没有这种缺点，因为NMR谱研究并不损坏样品。这样，迫切需要一种把分离系统(譬如毛细电泳或者液相色谱)与NMR谱结合在一个集成系统中的分析方法。
然而NMR方法所固有的不灵敏性使其作为极小样品的液相分析的探测方法的适用性受到限制。从而用市售的NMR谱仪只能够常规地研究毫克量的物质，其中采用了5毫米直径溶液容量500微升的样品管。相反毫克量范围的量只能够通过非常耗时的测量并且用缩小的样品管(1mm)或者说溶液容积(1微升)进行研究。然而更小的样品体积却难于实现，这给毛细电泳或者液相色谱结合使用造成障碍。但是在化学合成和生物技术方面需要对高吞吐量的样品进行高效分析，从而迫切需要这种方法。
低灵敏度的问题却可以通过在NMR测量装置中使用微型化的检测线圈得到解决。相对于常规线圈，通过较小的线圈可以大大提高灵敏度。在判断测量灵敏度时，一个决定性的量是信噪比(S/N)。它与样品体积Vp成正比并且与高频场强B1成正比。此外S/N还与检测线圈电阻R的平方根成反比。因为R与线圈半径rs成正比，于是有S/N～VP·B1/rS1/2因此可以通过缩小的线圈直径使信噪比最大化。然而为了在缩小的线圈半径时获得满意的信号，必须尽可能使线圈内径与样品量良好的匹配。
在DE 199 27 976 A1中，针对液相分析应用说明了一种利用NMR检测技术的总分析系统，其中有一个高频微线圈。然而在DE 199 27976 A1所述装置的应用中，样品量与NMR检测线圈尺寸大小的不相匹配，限制了NMR谱测量的灵敏度。
发明内容
因此，本发明的任务是提出一种NMR测量装置，所述测量装置使得能够测量较少的样品量，特别是可以测量低于1微升的样品，同时却能够达到满意的信噪比。
该任务通过在独立权利要求表征的实施方式解决。
尤其提出一种用于NMR谱的微型化检测线圈架，它包含一种多宏孔的载体材料，所述多宏孔的载体材料对置地具有一个第一表面和一个第二表面，在至少一个表面区域中分散布置多个离散的500纳米至100微米直径的孔，这些孔从第一表面经过载体材料延伸到第二表面，其中在所述多宏孔的载体材料中嵌入一个高频微线圈。
根据本发明，通过在一个宏孔衬底中嵌入一个微型化NMR检测线圈，或者说通过宏孔衬底引导一个微型化NMR检测线圈，通过它同时还引导被分析物，提高NMR谱测量的灵敏度。根据本发明，所述的多宏孔载体材料或衬底起线圈基体的作用，并且同时起被分析物载体的作用。由此实现样品量与NMR检测线圈尺寸大小的接近于理想的匹配。
在本发明的范畴内，所述孔可以是经过载体材料从第一表面延伸到第二表面的孔，也就是通孔。当然也包括布置在载体材料中，特别是在没有线圈绕组的区域中的，一端封闭的孔，也就是沉孔。
根据本发明的多宏孔载体材料在材料选择方面没有限制，只要孔的孔径在500纳米至100微米，最好为2至20微米即可。由此得出孔深对孔口径的纵横比大于10∶1，最好大于20∶1，更加优选地大于40∶1。多宏孔载体材料的厚度一般为100至5000微米，最好为200至600微米。孔心至孔心的间距，也就是说两个彼此相邻的或者说邻接孔的间距一般地为1至100微米，最好为3至50微米。孔密度一般地在104至108/cm2的范围内。
特别地根据本发明采用的多宏孔载体材料基于塑料、玻璃、Al2O3或硅。优选地在本发明的范畴内采用多宏孔硅作载体材料。
在此优选地采用的多宏孔硅可以进行掺杂，优选地进行n掺杂，也可以不进行掺杂。这样一种多宏孔硅例如可以按照在EP-A1-0 296348中说明的方法制造。开孔或者说孔优选地用电化学途径进行，其中在一个含液态酸的电解液中施加一个恒定的电位或者按时间变化的电位进行电化学腐蚀，其中由硅组成的层或者衬底连接电解池的正电极。制造这样的孔例如可以譬如如V.Lehmann，J.Electrochem.Soc.140，1993，2836页中说明地那样达到。然而，在本发明的范畴内还可以用其它的半导体衬底，例如GaAs衬底，或者用Si3N4衬底覆层的玻璃衬底作为宏孔衬底。
在此所述宏孔例如可以设计成基本是上圆的、椭圆的或者基本上是正方形的。
如果用多宏孔硅作多宏孔载体材料，本发明的微型化检测线圈架具有一个由SiO2或者Si3N4制造的绝缘层，所述绝缘层基本上敷设在多宏孔硅的整个表面上。如果上述根据本发明的衬底的绝缘层用SiO2形成，其厚度在10至100纳米。
最好，所述微型化检测线圈架的孔密度在线圈的场区域中加大。在此情况下孔密度可以是1010/cm3。
通过在根据本发明采用的多宏孔载体材料中嵌入线圈架得出直径小于500微米×500微米的一种NMR-高频线圈。最小的线圈绕组间距由孔间距或者说节(Pitch)距界定。
在此“线圈”或者说“检测线圈架”是指一种产生磁场(B1)的高频共振器，所述磁场B1与主磁场(B0)正交。一般所述线圈被设计成螺旋管线圈。
所述线圈可以用任意的优化线圈导电性能的材料形成，例如，银、金或者铜。在本发明的一个优选的实施方式中，嵌入在多宏孔载体材料中的线圈的线圈材料基于铜。
本发明的另一个主题涉及根据本发明的微型化检测线圈架的制造方法，所述方法包含步骤(i)制备一种上述的多孔载体材料，(ii)在一定的情况下敷设一个绝缘层，(iii)沉积一个导电的基础金属化层(“籽层”)，(iv)借助于双面光刻结构化导电的基础金属化层(“籽层”)，并且(v)电镀一种用于形成NMR线圈的导电材料，由此电镀的导电材料形成一个嵌入在多宏孔载体材料中的线圈。
优选地本发明包含以下步骤(i)以多宏孔硅为基础制备一种上述的多孔载体材料，(ii)敷设一个选自SiO2或者Si3N4的绝缘层，(iii)沉积一个导电的基础金属化层(“籽层”)，(iv)借助于双面光刻对导电的基础金属化层(“籽层”)进行结构化，并且(v)电镀铜，其中该电镀的铜形成一个嵌入在多宏孔载体材料中的线圈。
例如借助于溅射技术或者CVD方法在多宏孔载体材料的整个表面上实施步骤(ii)中的敷设绝缘层，就是说包含整个多孔表面。该层另外起防止线圈绕组间短路的作用。接着在该绝缘层上极平整地沉积一层导电的基础金属化物(“籽层”)。接着利用双面光刻，也就是说在正面和反面，按照所希望的线圈构型对该导电基础金属化层进行结构化，所述基础金属化层则起在随后的步骤(v)中进行电镀的对应的起始层的作用。这种用于对导电层结构化的光刻方法是本领域普通技术人员完全公知的技术。接着通过使载体材料接通，例如电地把一个硅晶片沉积(镀)例如铜。该沉积选择性地只在其上有导电基础金属化物(“籽层”)的位置或者说区域上进行。沉积这样一种导电基础金属化物(“籽层”)可以借助于物理蒸镀或者化学沉积(CVD)进行。导电的基础金属化物(“籽层”)的材料不受特定的限制。从而，例如，可以在ECD(电铜沉积)时采用蒸镀的，例如200纳米厚的铜层作“籽层”。
作为可供选择的方案，根据本发明的方法可以包含以下步骤(i)以多宏孔硅为基础制备一种上述的多孔载体材料，(ii)敷设一个选自SiO2或者Si3N4的绝缘层，(iii)沉积一个导电的前体层，(iv)借助于双面光刻对所述前体层进行结构化，并且(v)借助于无电流金属化或者说无电流镀法敷设一种适于形成一个NMR线圈的导电材料，其中敷设的导电材料形成一个线圈。
在根据本发明的方法的步骤(v)中，此前被结构化的前体层的位置或者说区域上进行含水电解质中的适于形成一个NMR线圈的导电材料的无电流或者说化学金属化(“化学镀electroless-plating”)。可以用在根据本发明的方法的步骤(v)中的电解质成分原则上是表面处理技术、腐蚀处理技术或者电镀制造技术领域内公知的。从而在本发明方法的范畴内，可以把金属，譬如特别是镍、铜、铂、银和金以及其合金，最好是铜，从水溶液，也就是说从金属盐中无电流地沉积出。这种电解质成分在本领域内是公知的，并且例如适用于防锈，或者在纹理复杂的、不平坦的表面上产生导电性，因为这样的表面出于方法或者成本的关系不适于在真空中进行金属化。如果在金属盐或者说含水的、含金属离子电解质的金属阳离子与此前被结构化的前体层之间出现一个化学势差，从而氧化此前被结构化前体层的非贵重金属，同时还原电解质的金属阳离子，并且沉积在此前被结构化的前体层上。对于前体层的材料没有特定的限制，然而优选地从由Pd和Pd-Sn胶体组成的组中选取，也就是说用钯或者Pd-Sn胶体团簇的籽层。
根据本发明提供一种在一个宏孔衬底中的微型化铜线圈。在一个对应的NMR测量方法的范畴内被分析物直接位于线圈绕组附近，由此可以提高信噪比。在一个钝化层布置中，例如通过溅射或者低温CVD用SiO2或者Si3N4制造的钝化层的安排下，可以进一步地保护线圈不受被分析物的化学影响(防止金属条受腐蚀)。这样的一种钝化层也可以是聚合物基的，例如是聚对苯二甲基的。
根据本发明的微型化检测线圈架优选地用在液相样品的NMR谱分析中。
通常的NMR测量装置还包含永磁体和分析电子电路。其结构对于本领域普通技术人员而言是公知的。例如可以采用大约1特拉斯的磁通量的NdFeB永磁体。由于通过根据本发明的微型化检测线圈架使得能够分析很小的样品量，可以轻易地满足对静态磁场的均匀化要求。对于很小的样品体积，被分析物处在线圈的中间是有利的。由于宏孔衬底中的毛细作用力把液体吸入到孔的中间。这种效应可以通过局部敷设疏水层或者亲水层支持。
被分析物一般包含适当的溶剂以及包含于其中的一种或者多种有待研究的化学化合物。在引入根据本发明的微型化检测线圈架中之前，可以借助于色谱法例如液相色谱(例如HPLC)或者借助于毛细电泳把待研究的、含有多种成分的样品分离成单一的成分，并且先后引入到根据本发明的微型化检测线圈中。然后可以在NMR测量装置中相互分开地利用NMR谱检测研究这些成分。液流可以连续地、然而也可以分阶段地流经根据本发明的微型化检测线圈架。分阶段的液流指的是，每次只把一定体积的被分析物引入到根据本发明的微型化检测线圈架中，通过NMR测量研究这种被分析物，并且接着用另一个样品加以替代。
在附图中图1示出一个根据本发明的微型化检测线圈架10的正面(图1a和背面(图1b)以及横截面(图1c)，所述检测线圈架10由多宏孔载体材料20和嵌入其中的微型线圈组成，所述微型线圈带有线圈绕组30以及焊接区40。在衬底中有宏孔50。此外，在横截面图中还示出在孔中的被分析物60。
图2示出液相NMR谱分析部件中的根据本发明的微型化检测线圈架10。其中根据本发明的微型化检测线圈架10镶嵌在一个带有液体密封70的壳体中，并且设有被分析物的输入管线和输出管线。此外还示出填充金属的孔的形式的线圈30的一个部分以及在孔中的被分析物60。
图3示出在NMR测量装置的一个永磁体90的磁场(Bstat)中的检测线圈架10，以及所述永磁体的极靴。
附图标记列表10 微型化检测线圈架20 多宏孔的载体材料30 线圈绕组40 焊接区50 宏孔60 被分析物70 带有液体密封的壳80 被分析物的输入管线和输出管线90 永磁体
权利要求
1.用于NMR谱的微型化检测线圈架，该线圈架包含一种多宏孔的载体材料，所述多宏孔的载体材料对置地具有一个第一表面和一个第二表面，其中在至少一个表面区域中分散布置多个离散的500纳米至100微米直径的孔，这些孔从第一表面经过载体材料延伸到第二表面，其中在所述多宏孔的载体材料中嵌入一个高频微线圈。
2.根据权利要求1所述的微型检测线圈架，其中所述载体材料是多宏孔硅。
3.根据权利要求2所述的微型检测线圈架，一种由SiO2或者Si3N4制造的绝缘层敷设在多宏孔硅的整个表面上。
4.根据权利要求1至3之一所述的微型检测线圈架，其中，所述的宏孔直径在2微米至20微米的范围内。
5.根据权利要求1至3之一所述的微型检测线圈架，其中在线圈的场区域内增大孔密度。
6.根据权利要求1至5之一所述的微型检测线圈架，其中线圈材料是铜。
7.根据权利要求1至6之一所述的微型化检测线圈架的制造方法，该方法包含以下步骤(i)制备一种上述的多孔载体材料，(ii)在一定的情况下敷设一个绝缘层，(iii)沉积一个导电的基础金属化层(“籽层”)，(iv)利用双面光刻对导电的基础金属化层(“籽层”)进行结构化，并且(v)电镀一个适用于形成一种NMR线圈的导电材料，由此电镀的导电材料形成一个嵌入在多宏孔载体材料中的线圈。
8.根据权利要求7所述的方法，该方法包含以下步骤(i)以多宏孔硅为基础制备一种上述定义的多孔载体材料，(ii)敷设一个选自SiO2或者Si3N4的绝缘层，(iii)沉积一个导电的基础金属化层(“籽层”)，(iv)利用双面光刻对导电的基础金属化层(“籽层”)进行结构化，并且(v)电镀铜，其中该电镀的铜形成一个嵌入在多宏孔载体材料中的线圈。
9.根据权利要求1至6之一所述的微型化检测线圈架的制造方法，该方法包含以下步骤(i)以多宏孔硅为基础制备一种上述定义的多孔载体材料，(ii)敷设一个选自SiO2或者Si3N4的绝缘层，(iii)沉积一个前体层，(iv)利用双面光刻对所述前体层进行结构化，并且(v)利用无电流金属化或者说化学镀敷设一种适于形成NMR线圈的导电材料，其中所敷设的导电材料形成一个线圈。
10.根据权利要求1至6之一所述的微型化检测线圈架在液相样品的NMR谱分析中的应用。
全文摘要
本发明涉及NMR谱的微型化检测线圈架，该线圈架包含一种多宏孔的载体材料，所述多宏孔的载体材料对置地具有一个第一表面和一个第二表面，其中在至少一个表面区域中分散布置多个离散的500纳米至100微米直径的孔，所述孔从第一表面经过载体材料延伸到第二表面上，其中在所述多宏孔的载体材料中嵌入一个高频微线圈。此外，本发明还涉及根据本发明的检测线圈架的制造方法以及其在用于对液相中化学化合物进行NMR谱分析的NMR总分析系统中的应用。
文档编号G01R33/341GK1825135SQ20061000958
公开日2006年8月30日 申请日期2006年2月24日 优先权日2005年2月25日
发明者A·马丁 申请人:因芬尼昂技术股份公司