专利名称：使用g蛋白偶联受体来鉴定肽y(pyy)促分泌素和在受pyy调控的状况的治疗中有用的化合 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用GPRl 19受体来鉴定肽YY (PYY)促分泌素(secretagogue)和在 受PYY调控的状况(诸如受NPYY2受体(Y2R)刺激调控的状况)的治疗中有用的化合 物的方法。GPR119受体的激动剂作为治疗剂用于治疗或预防受PYY调控的状况(诸如受 Y2R刺激调控的状况)是有用的。受PYY调控的状况(诸如可以是受Y2R刺激调控的 状况)包括骨相关状况、代谢病症、血管发生相关状况、缺血相关状况、惊厥性病症、 吸收不良性病症、癌症、和炎性病症。
背景技术：
下面的讨论意图促进对本发明的理解，但是并非意图承认构成本发明的现有技 术。A.骨质疏松骨质疏松是一种致残疾病，特征在于骨质损失和骨骼结构的微构造衰退，导致 骨强度受损，这使患者倾向于脆性骨折风险升高。骨质疏松在欧洲、日本和美国影响超 过7500万人，而且仅仅在欧洲和美国就引起超过230万例骨折。在美国，骨质疏松影 响所有绝经后白人女性中的至少25%，而且这个比例在年龄大于80岁的女性中升高至 70%。三个年龄大于50岁的女性中有一人会发生骨质疏松性骨折，对社会造成可观的 社会和财政负担。这种疾病不限于女性；老年男性也会受影响。到2050，预计男性中 髋骨折的全世界发病率升高至女性中的310%和240%。临床呈现的髋、前臂、和脊椎 骨折的综合终生风险为40%左右，相当于心血管疾病的风险。因此，骨质疏松性骨折引 起实质性的死亡率、发病率、和经济费用。鉴于老龄化的人群，骨质疏松性骨折的数目 及它们的花费在接下来的50年里至少会翻倍，除非开发出有效的预防性策略。(参见例 如 Atik et al.，Clin Orthop Relat Res (2006) 443 19-24 ； Raisz, J Clin Invest (2005) 115 3318-3325 ；及 World Health OrganizationTechnical Report Series 921 (2003), Prevention and Management ofOsteoporosis。)B.肥胖症和糖尿病由于其日益升高的流行性及相关健康风险，肥胖症是一项重大公共健康忧虑。 此外，经由受限的活动性和降低的身体耐力以及经由社会、学术和职业歧视，肥胖症可 影响个人的生活质量。肥胖症和超重一般通过体重指数(BMI)来定义，体重指数与总体脂有关且充当 某些疾病风险的度量。BMI通过以千克计的体重除以平方的以米计的身高来计算(kg/ m2)。超重通常定义为BMI为25-29.9kg/m2，而肥胖症通常定义为BMI为30kg/m2或更高。 参见例如 National Heart, Lung, and BloodInstitute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment ofOverweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S.Department of Health and Human Services, NIH publication
no.98-4083(1998)。最近的研究发现肥胖症及其相关健康风险不局限于成年人，而且还以惊人的程 度影响儿童和青少年。依照疾病控制中心，定义为超重的儿童和青少年的百分比自二十 世纪七十年代早期已经翻倍还多，而且现在有约15%的儿童和青少年是超重的。心脏病 的风险因子，诸如高胆固醇和高血压，以与体重正常、年龄相似的受试者相比升高的频 率在超重的儿童和青少年中发生。还有，先前认为是成人病的2型糖尿病在儿童和青少 年中显著增加。超重状况和肥胖症与2型糖尿病密切连锁。最近估算超重的青少年有 70%的机会变成超重或肥胖的成人。如果至少一名双亲是超重或肥胖的，那么这个概率 升高至约80%。儿童自己感受到超重最直接的后果就是社会歧视。超重或肥胖个体的疾病风险升高，诸如高血压、血脂异常、2型(非胰岛素依赖 型)糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、冠心病、心绞痛、充血性心 力衰竭、中风、胆结石、胆囊炎、胆石症、痛风、关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停和呼吸 问题、胆囊病、某些形式的癌症(例如子宫内膜、乳腺、前列腺、和结肠的癌症)和心理 障碍(诸如抑郁、进食障碍、扭歪的体像和低的自我尊重)。肥胖症的负面健康后果使之 成为美国可预防的死亡的第二位原因，而且对社会造成重大经济和心理社会影响。参见 例如 McGinnis etal，JAMA (1993) 270 2207-2212。现在认识到肥胖症是慢性病，需要治疗来降低其相关健康风险。虽然体重减轻 是一项重要的治疗后果，但是肥胖症管理的主要目标之一是改善心血管和代谢值以降低 肥胖症相关发病率和死亡率。已经显示了体重减轻5-10%能实质性改善代谢值，诸如血 糖、血压、和脂质浓度。因此，认为体重减轻5-10%可降低发病率和死亡率。管理肥胖症当前可用的处方药一般通过降低饮食脂肪吸收(像奥里斯特 (Oriistat))或通过创造能量亏损即减少食物摄取和/或增加能量消耗(像西布曲明 (sibutramine))来降低体重。当前可用的减肥药的备选方案的研究采取数条路径，其中 之一聚焦于调控饱感中涉及的某些肠肽，诸如肽YY (PYY)。 (Chaudhri et al，Annu Rev Physiol (2008) 70 239-255。)C.动脉粥样硬化动脉粥样硬化是一种复杂的疾病，特征在于炎症、脂质积累、细胞死亡和纤维 化。动脉粥样硬化特征在于胆固醇沉积和单核细胞浸润入内皮下间隙，导致泡沫细胞形 成。动脉粥样硬化后续的血栓形成导致心肌梗死和中风。动脉粥样硬化是许多国家死亡 率的首要原因，包括美国。(参见例如Ruggeri，NatMed(2002)8 1227-1234 ； Arehart et al, Circ Res, 2008, Mar 6 Epub ahead ofprint。)D.炎性肠病(IBD)炎性肠病(IBD)是在肠中引起炎症的疾病的通称，而且包括例如克罗恩氏病、 溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎。1990年美国炎性肠病的医疗花费估计是14至18亿 美元。生产力损失估计额外增加4至8亿美元，使得炎性肠病的估计花费达到18至 26 亿美元。(参见例如 Pearson, Nursing Times(2004) 100 86—90 ； Hay et al, J ClinGastroenterol (1992) 14 309-317 ； Keighley et al, Ailment Pharmacol Ther (2003) 18 66-70。)肠炎指肠的炎症，尤其是小肠，是可具有众多不同原因之任一的普遍状况。小 肠结肠炎指小肠和结肠的炎症。克罗恩氏病(CD)是一种炎性过程，能影响消化道的任何部分，但是最常见的是 在小肠最后部分，也称作(末端)回肠和盲肠中看到。总之，这个区域也称作回盲区。 其它病例可影响下述一项或多项仅结肠，仅小肠(十二指肠、空肠和/或回肠)，肛 门，胃或食管。与溃疡性结肠炎(CD)不同，CD通常不影响直肠，但是频繁影响肛门。 炎症深深地延伸入受影响组织的衬里。炎症能引起疼痛，而且能使得肠频繁排空，导致 腹泻。克罗恩氏病还可称作小肠炎。肉芽肿性结肠炎是影响结肠的克罗恩氏病的另一个 名称。回肠炎指回肠的CD，回肠是小肠的第三个部分。克罗恩氏结肠炎指影响部分或 整个结肠的CD。溃疡性结肠炎(UC)是大肠的炎性疾病，大肠普遍称为结肠。UC引起结肠和直 肠内衬的炎症和溃疡。UC的炎症通常在直肠区域中最严重，严重程度向着大肠与小肠接 合处的盲肠方向减轻(速率在患者间有变化)。直肠的炎症称作直肠炎。乙状结肠(刚 好位于直肠之上)的炎症称作乙状结肠炎。涉及整个结肠的炎症称作全结肠炎。炎症引 起结肠频繁排空，导致腹泻。随着结肠的衬里遭到破坏，溃疡形成，释放粘液、脓汁和 血液。溃疡性直肠炎是只影响直肠的一种UC形式。E.肽 YY (PYY)肽YY(PYY)是一种36个氨基酸的肽，最初是在1980自猪肠分离的(Tatemoto et al, Nature (1980) 285 417-418)。PYY自大肠和小肠二者内的肠内分泌L-细胞分 泌。已经显示了在大鼠和人肠中，免疫反应性PYY的浓度在十二指肠和空肠低，在回肠 和结肠中高，而在直肠中最高(Lundberg etal，PNASUSA(1982) 79 4471-4475 ； Adrian et al, Gastroenterol (1985) 89 1070-1077 ； Ekblad et al, Peptides (2002) 23 251-261 ； Ueno etal, Regul Pept (2008) 145 12-16)。有报告说大鼠中的PYY表达还延伸至胰岛的 α 细胞和延髓中的细胞(Ekblad etal，Peptides (2002) 23 251-261)。PYY 作为 PYYh6 和 PYY3-36 被释放入循环(Eberlein et al, Peptides (1989) 10 797-803)。PYY3_36 通过二 肽基肽酶IV切割N端Tyr和Pro残基而自PYY1j生成。PYY3_36是人餐后血浆中PYY 的主要形式(Grandt et al，Regul Pept (1994) 51 151-159)。有报告说 PYY1^6 和 PYY3_36 在NPY Υ2受体(Y2R)处具有可比的激动剂活性，Y2R是一种G蛋白偶联受体(Parkeret al, Br J Pharmacol (2008) 153 420-431)；然而，有报告说 PYY3_36 是高亲和力 Y2R 选择 性激动剂(Keire etal，Am J Physiol GastrointestLiver Physiol (2000) 279 G126-G131)。随 后有报告说PYY在外周施用后在大鼠中降低高脂肪食物摄取(Okada etal，Endocrinology Supplement(1993) 180),而且在外周施用后在小鼠中引起体重减轻(Morley et al，Life Sciences (1987) 41 2157-2165)。有报告说外周施用PYY3_36在大鼠中显著降低食物摄取和体重增加，在人中降低 食欲和食物摄取，而且在小鼠中降低食物摄取，但是在Y2R无效(Y2R-null)小鼠中则不 然，此提示食物摄取效果需要Y2R。在人体研究中，发现输注PYY3_36I著降低食欲， 而且在24小时里将食物摄取减少33%。输注ΡΥΥ3_36至达到该肽的正常餐后循环浓度在15分钟内导致ΡΥΥ3_36&峰血清水平，接着在30分钟内快速下降至基础水平。有报告说 在PYY3_36输注后的12小时时间段里食物摄取受到显著抑制，但是在12小时至24小时时 间段里食物摄取没有受到本质影响。在一项大鼠研究中，重复腹膜内施用ΡΥΥ3_36(每天 注射两次，持续7天)降低累积食物摄取(Batterham etal，Nature (2002) 418 650-654 ； Renshaw et al, Current Drag Targets (2005) 6 171-179)。有报告说在代谢疾病的各式各样啮齿类模型(两性)中外周施用PYY3_36降低 食物摄取、体重增加和血糖指数(Pittner et al, Int J Obes Relat MetabDisord(2004) 28 963-971)。有报告说用特异性拮抗剂BIIE-240阻断Y2R削弱外周施用内源和外源PYY3_36 降低食物摄取的效果(Abbott et al, Brain Res (2005) 1043 139-144)。有报告说在啮齿类 中外周施用一种新的长效选择性Y2R聚乙二醇偶联肽激动剂降低食物摄取且改善葡萄糖 代谢(葡萄糖处理、血浆胰岛素和血浆葡萄糖)(Ortiz et al, JPET (2007) 323 692-700 ； Lamb et al, JMed Chem(2007) 50 2264-2268)。有报告说PYY消除在小鼠中导致形成 高胰岛素血症和肥胖症(Boey etal，Diabetologia (2006) 49 1360-1370)。有报告说在小 鼠中外周施用一种长效的有效且高度选择性的Y2R激动剂抑制食物摄取且促进脂肪代谢 (Balasubramaniam et al, Peptides (2007) 28 235-240)。有证据表明在体内刺激PYY合成的药剂能赋予针对饮食诱导的和遗传的肥胖症 的保护，而且能改善葡萄糖耐受(Boey etal，Neuropeptides (2008) 42 19-30)。有报告说Y2R激动剂诸如PYY1J和PYY3_36能赋予针对癫痫性发作，诸如针对 红藻氨酸盐发作的保护(El Bahh et al, Eur J Neurosci (2005) 22 1417-1430 ； Woldbye et al, Neurobiology of Disease (2005) 20 760-772)。有报告说Y2R激动剂诸如PYY1J6和PYY3_36起促进吸收(或抑制分 泌)激素的作用，在静脉内施用后提高肠各种部分中对水和钠二者的吸收(Bilchik etal, Gastroenterol (1993) 105 1441-1448 ； Liu et al, J Surg Res (1995) 58 6-11 ； Nightingale et al, Gut (1996) 39 267-272; Liu et al, Am Surg (1996) 62 232-236; Balasubramaniam et al, J Med Chem (2000) 43 3420-3427)。有报告说 Y2R 激动剂诸 如PYY类似物在肠上皮中抑制分泌且促进吸收和生长(Balasubraimniamet al，J Med Chem(2000) 43 3420-3427)。有报告说PYY在正常大鼠中促进肠生长(Gomez et al, Am J Physiol (1995) 268 G71-G81)。有报告说 Y2R 激动剂诸如 PYYh6 和 PYY3-36 抑制 肠运动且起预防腹泻的作用(ΕΡ1902730 ；还可参见Cox，Peptides (2007) 28 345-351)。有报告说Y2R激动剂诸如PYY1J和PYY3_36能赋予针对炎性肠病诸如溃疡性结 肠炎和克罗恩氏病的保护(WO 03/105763)。有报告说PYY缺陷型小鼠展现骨质减少表 型，即PYY能增加骨质和/或能赋予针对骨质减少的保护(例如降低骨质减少)(Wortley et al, Gastroenterol (2007) 133 1534-1543)。有报告说在胰腺炎的啮齿类模型中 PYY3_36 能赋予保护(Vona-Davis etal，Peptides(2007)28 334-338) 有报告说在Y2R缺陷型小鼠中血管发生受损(Leeetal，Peptides (2003) 24 99-106)，即Y2R的激动剂诸如PYYn和PYY3_36促进血管发生。有报告说在Y2R缺 陷型小鼠中伤 口 愈合受损(Ekstrand et al, PNAS USA(2003) 100 6033-6038)，即 Y2R 的激动剂诸如PYYn和ΡΥΥ3_36促进伤口愈合。有报告说在Y2R缺陷型小鼠中缺血性 血管发生受损(Lee et al, J Clin Invest(2003) 111 1853-1862)，即 Y2R 的激动剂诸如PYY1I和PYY3_36促进缺血组织的血运重建和功能恢复。有报告说在外周动脉疾病的大 鼠模型中Y2R的激动剂诸如PYYn和ΡΥΥ3_36介导侧支依赖性血流的增加(Craze et al, Peptides (2007) 28 269-280)。有报告说在例如胰腺癌诸如胰腺导管腺癌、乳腺癌诸如乳腺浸润性导管腺癌、 结肠癌诸如结肠腺癌和Barrett氏腺癌的情况中PYY和Y2R激动剂诸如PYY3_36能遏 制肿瘤生长(Liu et al, Surgery (1995) 118 229-236 ； Liu et al, J SurgRes (1995) 58 707-712 ； Grise et al, J Surg Res (1999) 82 151-155 ； Tseng et al, Peptides (2002) 23 389-395 ； McFadden et al, Am J Surg (2004) 188 516-519)。有报告说诸如PYY3_36对Y2R的刺激导致血浆脂连蛋白升高(Ortiz et al， JPET (2007) 323 692-700)。脂连蛋白是一种具有有力抗炎特性的adipokine(Ouchi et al, Clin Chim Acta (2007) 380 24-30; Tilg et al, Nat Rev Immunol (2006) 6 772-783)。 脂连蛋白发挥抗致动脉粥样硬化效果(通过靶向血管内皮细胞和巨噬细胞)和胰岛素敏 化效果，主要在肌肉和肝中(Kubota etal，JBiol Chem(2002) 277 25863-25866 ； Maeda etal, Nat Med(2002)8 731-737)。有报告说低脂连蛋白水平与血脂异常中的致动脉 粥样硬化脂蛋白有关(升高的甘油三酯、低密度LDL胆固醇、低HDL胆固醇MMarso etal, Diabetes Care (2008) Feb 5 Epub ahead of print)。高密度脂蛋白(HDL)装配中涉及 脂连蛋白(Oku etal，FEBS Letters (2007) 581 5029-5033)。发现在与脂连蛋白水平降 低有关的肥胖症连锁代谢综合征的小鼠模型中脂连蛋白改善代谢综合征的异常，包括胰 岛素抵抗、高血糖、和血脂异常(Hara et al，Diabetes Care(2006) 29 1357-1362)。有 报告说脂连蛋白响应组织缺血而刺激血管发生(Shibata et al, J Biol Chem (2004) 279 28670-28674)。有报告说脂连蛋白经由内皮一氧化氮合酶依赖性机制而预防脑缺血损 伤(Nishimura et al，Circulation (2008) 117 216-223)。有报告说脂连蛋白赋予针对心 肌缺血-再灌注损伤的保护(Shibata et al, Nat Med(2005) 11 1096-1103 ； Tao et al, Circulation (2007) 115 1408-1416)。 有报告说脂连蛋白经AMP活化的蛋白激酶、 Akt、和一氧化氮而赋予针对心肌缺血-再灌注损伤的保护(Gonon et al，Cardiovasc Res(2008) 78 116-122)。有报告说脂连蛋白经由其遏制心脏肥大和间质性纤维化的 能力而赋予针对心肌梗死后收缩功能障碍形成的保护，且针对肌细胞和毛细管损失提 供保护(Shibata et al, J Mol Cell Cardiol (2007) 42 1065-1074)。有报告说脂连蛋白 赋予针对炎性肺病的保护；脂连蛋白缺陷型小鼠展现肺气肿样表型(Summer etal， Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (March 7，2008))。有报告说脂连蛋白赋予针对变 应性气道炎症和气道高反应性(诸如与哮喘有关的)的保护(Shore et al, J Allergy Clin Immunol (2006) 118 389-395)。有报告说脂连蛋白因其胰岛素敏化效果而赋予针对肺动 脉高血压的保护(Hansmann etal，Circulation (2007) 115 1275-1284)。有报告说脂连蛋 白改善肥胖症相关高血压，所述高血压改善部分与前列环素表达上调有关(Ohashi etal， Hypertension(2006)47 1108-1116)。有报告说脂连蛋白降低肿瘤坏死因子(TNF)-a 介导的粘附分子VCAM-1、E-选择蛋白和ICAM-I在人主动脉内皮细胞(HAEC)中的 表达(Ouchi et al, Circulation(1999) 100 2473-2476)且抑制 TNF_[ α ]在巨噬细胞中的 生成(Yokota et al，Blood(2000)96 1723-1732)。有报告说脂连蛋白赋予针对血管介 入后再狭窄的保护(Matsuda et al，J Biol Chem (2002) 277 37487-37491)。TNF-α 在炎症中的主要作用已经通过阻断TNF-α作用的药剂治疗一系列炎性状况的能力得到证 明。TNF-α介导的炎性状况涵盖类风湿性关节炎、炎性肠病诸如克罗恩氏病、强直 性脊柱炎、银屑病、缺血性脑损伤、心脏同种异体移植物排斥、哮喘、等等(Bradley， J Pathol(2008) 214 149-160)。参见例如 Yamamoto et al, Clinical Science(2002) 103 137-142 ； Behre, Scand J Clin Lab Invest (2007) 67 449—458 ； Guerre-Millo, Diabetes &Metabolism(2008)34 12-18; Parker etal, Br J Pharmacol (2008) 153 420-431。F.受PYY调控的状况的治疗受PYY调控的状况的治疗的一种诱人的备选办法是开发口服有活性的组合物来 提高个体中的内源PYY水平，诸如内源血浆PYY水平，诸如通过刺激肠道肠内分泌细胞 中的PYY分泌。G.GPR119GPRl 19是一种G蛋白偶联受体(GPR119 ；例如人GPR119，GenBank 登录 号AAP72125及其等位基因；例如小鼠GPR119，GenBank 登录号AY288423及其等位 基因)。激动剂对GPRl 19的刺激导致细胞内cAMP水平升高，与GPRl 19偶联至Gs — 致。在专利文献中，GPRl 19被称作RUP3(例如WO 00/31258) ； GPR119还被称作葡萄 糖依赖性促胰岛素受体(GDIR)。H.G蛋白偶联受体虽然人类中存在多类受体，但是迄今为止G蛋白偶联受体(GPCR)类代表最丰 富的和治疗上重要的。估计人类基因组内有大约30,000-40,000种基因，其中大约2%估 计编码GPCR。GPCR代表药学产品开发的一个重要领域。在GPCR处有活性的药物在广谱的 人类疾病中有治疗好处，多种多样，像疼痛、认知功能障碍、高血压、消化性溃疡、鼻 炎、和哮喘。在大约500种临床销售的药物中，超过30%是GPCR功能的调控剂。这 些药物在大约30种充分表征的GPCR处发挥它们的活性。(参见例如Wise et al, Annu Rev Pharmacol Toxicol (2004) 44 43-66。)GPCR共享一段共同结构基序，具有七段22-24个疏水性氨基酸的序列，形成七 个α螺旋，每个都跨膜(每次跨越以数字鉴定，即跨膜-l(TM-l)、跨膜-2(TM_2)、 等)。跨膜螺旋通过细胞膜的外部或“细胞外”侧上跨膜_2与跨膜_3、跨膜-4与 跨膜-5、和跨膜_6与跨膜-7之间的氨基酸链(这些分别称作“细胞外”区1、2和 3(EC_1、EC-2和EC-3))相连接。跨膜螺旋还通过细胞膜的内部或“细胞内”侧上跨 膜-1与跨膜_2、跨膜_3与跨膜-4、和跨膜-5与跨膜-6之间的氨基酸链(这些分别称 作“细胞内”区1、2和3(IC_1、IC-2和IC-3))相连接。受体的“羧基” (“C” ) 末端在细胞内的细胞内空间中，而受体的“氨基”(“N”)末端在细胞外的细胞外空间 中。一般，当配体与受体结合时(常常称作受体的“活化”)，受体的构象有变化， 促进细胞内区与细胞内“G蛋白”之间的偶联。已经报告了 GPCR对于G蛋白是“混杂 的”，即GPCR能与超过一种G蛋白相互作用。参见Kenakin，Life Sciences (1988) 43 1095-1101。虽然存在其它G蛋白，但是当前已经鉴定的G蛋白有Gq、Gs、Gi、Gz和 Go。配体活化的GPCR与G蛋白偶联启动信号传导级联过程(称作“信号转导”)。在正常条件下，信号转导最终导致细胞活化或细胞抑制。虽然不希望受理论束缚，但是认 为受体的IC-3环以及羧基末端与G蛋白相互作用。也有混杂的G蛋白，它们表现出将数类GPCR偶联至磷脂酶C途径，诸如G15 或 G16 (Offermanns&Simon，J Biol Chem (1995) 270 15175-80)，或嵌合 G 蛋白，它们 设计成将大量的不同GPCR偶联至相同途径，例如磷脂酶C(Milligan&Rees，Trends in Pharmaceutical Sciences (1999) 20 118-24)。在生理条件下，GPCR在细胞膜中在两种不同构象之间平衡存在“无活性 的”状态和“有活性的”状态。处于无活性状态的受体没有能力连接至细胞内信号转导 途径以启动导致生物学应答的信号转导。受体构象变成有活性状态容许连接至转导途径 (经G蛋白)及产生生物学应答。配体或化合物(诸如药物)可稳定受体处于有活性状态。最近的发现(包括但 不排他性限于对受体氨基酸序列的修饰)提供了配体或药物以外的手段来促进和稳定受 体处于有活性状态构象。通过模拟配体结合受体的影响，这些手段有效稳定受体处于有 活性状态。通过此类不依赖配体的手段实现的稳定称作“组成性受体活化”。发明概述本发明涉及申请人出乎意料的发现，即对个体施用GPRl 19激动剂(诸如通过口 服施用)能起提高个体中血浆总PYY的作用。本发明的特征为涉及GPR119，用于鉴定 PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、和对于调控个体中 的PYY相关活性有用的化合物的方法。GPRl 19激动剂对于提高个体中的血浆总PYY是 有用的。在某些实施方案中，所述个体是人。SEQ ID NO 1给出了编码人GPRl 19多肽的核苷酸序列。SEQ ID NO 2给出
了所述编码的人GPR119多肽的氨基酸序列。在第一个方面，本发明的特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控 的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的 方法，包括下述步骤(a)使测试化合物与包含G蛋白偶联受体的宿主细胞或与宿主细胞的膜接触，其 中所述G蛋白偶联受体包含选自下组的氨基酸序列(i) SEQ ID NO 2 的氨基酸 1-335 ；
(ii) SEQ ID NO 2 的氨基酸 2-335 ；(iii)包含下述多肽的氨基酸序列的氨基酸序列，所述多肽是通过在⑴中限定的氨基酸序列中替代、删除或添加一个或几个氨基酸而自G)衍生 的；(iv)由能够在严格条件下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的G蛋 白偶联受体的氨基酸序列；(ν)选自下组的SEQ IDNO 2变体(a’ )与SEQ ID NO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列； 和(b’ )包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体氨基酸序 列；
(Vi)具有SEQ ID NO 2的G蛋白偶联受体的组成性活性形式的氨基酸序列； 和(vii)⑴至(vi)任一项的生物学活性片段；并(b)测定所述测试化合物刺激所述G蛋白偶联受体的功能性(functionality)的能 力；其中所述测试化合物刺激所述G蛋白偶联受体的功能性的能力指示所述测试化 合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控 个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体包含与SEQ ID NO: 2具有至少约 80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体包含氨基酸序列SEQ ID NO 2。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的等位基因。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的直向同系物。在某些实施方案中，所述SEQ IDNO 2变体是SEQ ID NO 2的哺乳动物直向
同系物。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体是重组的。在某些实施方案中，所述方法是一种用于鉴定PYY促分泌素的方法。在某些实施方案中，所述方法鉴定所述受体的激动剂。在某些实施方案中，所述方法包括鉴定所述受体的部分激动剂。在某些实施方案中，所述方法是一种用于鉴定对于受PYY调控的状况的治疗或 预防有用的化合物的方法。在某些实施方案中，所述方法是一种用于鉴定对于调控个体中的PYY相关活性 有用的化合物的方法。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，其包括 这第一个方面的步骤(a)和(b)，且进一步包括(c)任选合成在步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物；(d)在体外使在步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物与脊椎动物肠内分泌 细胞或能够分泌PYY的细胞接触；并(e)测定所述化合物是否自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞 刺激PYY分泌；其中所述测试化合物自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞刺激 PYY分泌的能力进一步指示所述测试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的 治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述脊椎动物肠内分泌细胞是哺乳动物肠内分泌细胞。在 某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是L细胞。在某些实施方案中，所述肠内分泌细 胞包含在自小肠或大肠获得的组织中或衍生自从小肠或大肠获得的组织。在某些实施 方案中，所述肠内分泌细胞包含在自小肠或大肠含L细胞的区域获得的组织中或衍生自 从小肠或大肠含L细胞的区域获得的组织。在某些实施方案中，所述肠内分泌细胞包含在十二指肠、空肠、回肠、结肠或直肠组织中或衍生自十二指肠、空肠、回肠、结肠 或直肠组织(参见例如 Lundberg et al，PNAS USA (1982) 79 4471-4475 ； Adrian et al， Gastroenterol (1985) 89 1070-1077; Ekblad et al, Peptides (2002) 23 251-261 ； Uenoet al, Regul Pept(2008) 145 12-16)。在某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是肠内分泌 细胞系。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是包含在胰岛中的细胞或是衍生 自胰岛(islets ofLangerhans)的细胞。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是 神经元细胞。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是改造成能够分泌PYY的 重组细胞。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，其包括 这第一方面的步骤(a)和(b)，且进一步包括(c)任选合成在步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物；(d)对脊椎动物施用在步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物；并(e)测定所述化合物是否提高所述脊椎动物中的PYY水平；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测 试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于 调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述PYY水平是总PYY的血液或血浆浓度。在某些实施 方案中，所述PYY水平是PYY3-36的血液或血浆浓度。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施 方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳动物是人。在某些实施方案中， 所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的参与者。在某些实施方案中，所 述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构是美国食品和药品管理局。在某些实施方案中，所述人是在临床试验中登记或接受治疗的个体或患者。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，其包括 这第一个方面的步骤(a)和(b)，且进一步包括(c)任选合成在步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物；并(d)测定所述化合物是否提高样品中的PYY水平，所述样品是自先前施用了在 步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物的脊椎动物获得的；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测 试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于 调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施 方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳动物是人。在某些实施方案中，所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的参与者。在某些实施方案中，所 述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构是美国食品和药品管理局。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，其包括 这第一个方面的步骤(a)和(b)，且进一步包括(C)任选合成在步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物；(d)任选提供在步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物；(e)在体外使在步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物与脊椎动物肠内分泌 细胞或能够分泌PYY的细胞接触；并(f)测定所述化合物是否自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞刺 激PYY分泌；其中所述测试化合物自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞刺激 PYY分泌的能力进一步指示所述测试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的 治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述脊椎动物肠内分泌细胞是哺乳动物肠内分泌细 胞。在某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是L细胞。在某些实施方案中，所述肠 内分泌细胞包含在自小肠或大肠获得的组织或由其衍生。在某些实施方案中，所述 肠内分泌细胞包含在自小肠或大肠含L细胞的区域获得的组织或由其衍生。在某些 实施方案中，所述肠内分泌细胞包含在十二指肠、空肠、回肠、结肠或直肠组织或由 其衍生(参见例如 Lundberg et al，PNAS USA (1982) 79 4471-4475 ； Adrian et al， Gastroenterol (1985) 89 1070-1077; Ekblad et al, Peptides (2002) 23 251-261 ； Uenoet al, Regul Pept(2008) 145 12-16)。在某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是肠内分泌 细胞系。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是包含在胰岛中的细胞或由其衍 生的细胞。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是神经元细胞。在某些实施 方案中，所述能够分泌PYY的细胞是改造成能够分泌PYY的重组细胞。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，其包括 这第一个方面的步骤(a)和(b)，且进一步包括(c)任选合成在步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物；(d)任选提供在步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物；(e)对脊椎动物施用在步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物；并(f)测定所述化合物是否提高所述脊椎动物中的PYY水平；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测 试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于 调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述PYY水平是总PYY的血液或血浆浓度。在某些实施 方案中，所述PYY水平是PYY3-36的血液或血浆浓度。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳动物是人。在某些实施方案中， 所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的参与者。在某些实施方案中，所 述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构是美国食品和药品管理局。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，其包括 这第一个方面的步骤(a)和(b)，且进一步包括(C)任选合成在步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物；(d)任选提供在步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物；并(e)测定所述化合物是否提高样品中的PYY水平，所述样品是自先前施用了在 步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物的脊椎动物获得的；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测 试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于 调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施 方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳动物是人。在某些实施方案中， 所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的参与者。在某些实施方案中，所 述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构是美国食品和药品管理局。在某些实施方案中，所鉴定的PYY促分泌素、或所鉴定的对于受PYY调控的状 况的治疗或预防有用的化合物、或所鉴定的对于调控PYY相关活性有用的化合物是所述 受体的激动剂。在一些实施方案中，所鉴定的PYY促分泌素、或所鉴定的对于受PYY 调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或所鉴定的对于调控PYY相关活性有用的化合 物是所述受体的部分激动剂。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体是偶联至G蛋白的。在某些实施方案 中，刺激G蛋白偶联受体提高细胞内cAMP积累水平。在某些实施方案中，所述G蛋白 是Gs。在一些实施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2或其等位基因。 在一些实施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2的等位基因。在一些实 施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2的直向同系物。在一些实施方案 中，本发明的G蛋白偶联受体是特异性结合(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丨6-[4-(3_异 丙基-[1，2，4]卩恶二唑-5-基)_哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺((2-Fluoro-4-methanesulfonyl-phenyl) -{6_[4_ (3_isopropyl-[l，2，4]oxadiazol-5_yl) -piperidin-l-yl] -5-nitro-pyrimidin-4-yl}-amine)的G蛋白偶联受体。在一些实施方案中，本发明的G 蛋白偶联受体是配体为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4]P恶二 唑-5-基)-哌啶-1-基|-5-硝基-嘧啶-4-基丨-胺的G蛋白偶联受体。在一些实施方 案中，本发明的G蛋白偶联受体是激动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丨6-[4-(3_异丙 基-[1，2，4] P恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基丨-胺的G蛋白偶联受体。在一些实施方案中，本发明的G蛋白偶联受体展现可检测水平的组成性活性。在一 些实施方案中，所述组成性活性是提高细胞内CAMP积累水平。在一些实施方案中，所 述组成性活性是引起载黑色素细胞经历色素分散。在某些实施方案中，严格杂交条件包括在包含50%甲酰胺、5x SSC (IxSSC = 150mMNaCl、15mM 柠檬酸三钠)、50mM 磷酸钠(pH 7.6)、5xDenhardt 氏液、10%硫酸 右旋糖苷、和20yg/ml变性剪切鲑鱼精DNA的溶液中于42°C杂交，接着在包含O.lxSSC 的溶液中于65°C清洗。杂交技术是本领域技术人员公知的。在某些实施方案中，由在严格条件下与SEQ IDNO : 1的互补物杂交的多核苷 酸编码的GPCR是SEQ ID NO: 2或其等位基因。在某些实施方案中，由在严格条件 下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR是SEQ IDNO 2的等位基 因。在某些实施方案中，由在严格条件下与SEQ IDNO : 1的互补物杂交的多核苷酸 编码的GPCR是SEQ ID NO: 2的直向同系物。在某些实施方案中，由在严格条件下 与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR特异性结合(2-氟-4-甲磺 酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4] B恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧 啶-4-基丨-胺。在某些实施方案中，由在严格条件下与SEQ ID NO: 1的互补物杂交的 多核苷酸编码的GPCR是激动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)_丨6-[4-(3_异丙基-[1， 2，4] P恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基丨-胺的受体。在一些实施方 案中，由在严格条件下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR展现可检 测水平的组成性活性。在一些实施方案中，所述组成性活性是提高细胞内cAMP积累水 平。在一些实施方案中，所述组成性活性是引起载黑色素细胞经历色素分散。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是与SEQ ID NO 2具有至少约 80%同一性的G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述作为G 蛋白偶联受体的SEQIDNO 2变体是内源G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述 作为G蛋白偶联受体的SEQIDNO 2的变体是非内源G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述与SEQ ID NO: 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶 联受体是SEQ ID NO 2或其等位基因。在某些实施方案中，所述与SEQ IDNO 2具 有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2的等位基因。在某些实施方案 中，所述与SEQ ID NO: 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2 的直向同系物。在某些实施方案中，所述与SEQIDNO : 2具有至少约80%同一性的G 蛋白偶联受体特异性结合(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丨6-[4-(3_异丙基-[1，2，4]P恶二 唑-5-基)-哌啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基丨-胺。在某些实施方案中，所述与SEQ ID NO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体是激动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯 基)_{6-[4- (3-异丙基-[1，2，4] P恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基}-胺 的受体。在一些实施方案中，所述与SEQ IDNO : 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联 受体展现可检测水平的组成性活性。在一些实施方案中，所述组成性活性是提高细胞内 cAMP水平。在一些实施方案中，所述组成性活性是引起载黑色素细胞经历色素分散。在某些实施方案中，所述包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白 偶联受体是SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 2的等位基因。在某些实施方案中，所述包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体是SEQID NO 2的等位基因。 在某些实施方案中，所述包含SEQ ID NO: 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体 是SEQ ID NO 2的直向同系物。在某些实施方案中，所述包含SEQ ID NO 2的至少 20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体特异性结合(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4- (3-异 丙基-[1，2，4] P恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺。在某些 实施方案中，所述包含SEQ ID NO: 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体是激 动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4]P恶二唑-5-基)-哌 啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基h胺的受体。在一些实施方案中，所述包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体展现可检测水平的组成性活性。在一 些实施方案中，所述组成性活性是提高细胞内cAMP水平。在一些实施方案中，所述组 成性活性是引起载黑色素细胞经历色素分散。在一些实施方案中，所述G蛋白偶联受体是包含G蛋白的融合蛋白的一部 分。用于制备GPCR:G融合构建物的技术是技术人员公知的(参见例如国际申请WO 02/42461)。在某些实施方案中，所述宿主细胞包含表达载体，所述表达载体包含编码所述 G蛋白偶联受体的多核苷酸。一种例示性的合适的表达载体是pCMV。其它合适的表达 载体对于本领域普通技术人员会是显而易见的，而且极其多种表达载体是商品化的(例 如 Clontech, PaloAlto, CA; Stratagene, La Jolla, CA;及 Invitrogen, Carlsbad, CA)。在一些实施方案中，所述宿主细胞是脊椎动物细胞。在一些实施方案中，所述 宿主细胞是哺乳动物细胞。在一些实施方案中，所述哺乳动物宿主细胞选自下组293 细胞、293T细胞、CHO细胞、MCB3901细胞、禾Π C0S-7细胞。在一些实施方案中， 所述宿主细胞是酵母细胞。在一些实施方案中，所述宿主细胞是载黑色素细胞。其它合 适的宿主细胞对于本领域普通技术人员会是显而易见的，而且极其多种细胞系可购自美 国典型培养物保藏中心(IO8OlUniversity Boulevard，Manassas, VA 20110-2209) 在某些实施方案中，所述测定与G蛋白偶联受体是Gs偶联受体一致。在一些实施方案中，所述测定与G蛋白偶联受体经由混杂的G蛋白，诸如 Ga 15或Ga 16偶联至磷脂酶C途径一致。混杂的G蛋白是技术人员公知的(参见例如 Offermanns etal.，JBiol Chem(1995) 270 15175-15180)。在一些实施方案中，所述测定 与例如G蛋白偶联受体经由嵌合G蛋白偶联至磷脂酶C途径一致。嵌合G蛋白是技术人 员公知的(参见例如Milligan et al.，Trends inPharmaceutical Sciences(1999) 20 118-124 ； and WO 02/42461)。在一些实施方案中，所述测定是经由测量第二信使水平而进行的。在一些实施方案中，所述测定是经由测量选自下组的第二信使水平而进行的 环 AMP(cAMP)、环GMP(cGMP)、肌醇 1，4，5-三磷酸(IP3)、甘油二酯(DAG)、MAP 激酶活性、MAPK/ERK激酶激酶-1 (MEKKl)活性和Ca2+。在一些优选的实施方案中， 所述第二信使是cAMP。在某些实施方案中，细胞内cAMP水平升高。在某些实施方案中，所述测定是使用分离的包含G蛋白偶联受体的膜进行的。在某些实施方案中，所述测定是经由使用载黑色素细胞测定法的。在某些实施 方案中，色素分散水平升高。
在一些实施方案中，所述测定是经由报道物测定法的。在一些实施方案中，所 述报道物测定法是CRE-Luc报道物测定法的。在一些实施方案中，所述测定是经由测量由提高细胞内cAMP水平介导的活性 的。在一些实施方案中，所述测定是经由CRE-Luc报道物测定法的。在某些实施方 案中，萤光素酶活性水平升高。在一些实施方案中，所述测定是经由测量GTP Y S结合包含G蛋白偶联受体的 膜的。在某些实施方案中，所述GTP γ S是用[35S]标记的。在某些实施方案中，所述 GTP Y S对包含GPCR的膜的结合增强。在一些实施方案中，所述测试化合物是小分子。在一些实施方案中，所述测试 化合物是小分子，前提是所述小分子不是多肽。在一些实施方案中，所述测试化合物是 小分子，前提是所述小分子不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述测试 化合物是小分子，前提是所述小分子不是脂质。在一些实施方案中，所述测试化合物是 小分子，前提是所述小分子不是多肽或脂质。在一些实施方案中，所述测试化合物是多 肽。在一些实施方案中，所述测试化合物是多肽，前提是所述多肽不是抗体或其抗原结 合片段。在一些实施方案中，所述测试化合物是脂质。在一些实施方案中，所述测试化 合物不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述测试化合物是抗体或其抗原 结合片段。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选测定PYY促分泌素、 对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性 有用的化合物的结构。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选提供PYY促分泌素、 对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性 有用的化合物的名称或结构。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选生成或合成PYY促分 泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相 关活性有用的化合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤将PYY促分泌素、对于受 PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的 化合物配制成药物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括评估PYY促分泌素、对于受PYY调控 的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控PYY相关活性有用的化合物的生物利用度。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤将PYY促分泌素、对于受 PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的 化合物配制成药物组合物。在某些实施方案中，所述受PYY调控的状况是骨相关状况。在某些实施方案 中，所述骨相关状况是特征为低骨质(Low bone mass)的状况。在某些实施方案中，所述 特征为低骨质的状况选自下组骨质减少、骨质疏松、类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周病、牙槽骨丢失、截骨术骨丢失、儿童期特发性骨丢失、佩吉特氏病、转移癌所致骨 丢失、溶骨性病变、脊柱弯曲、和身高损失。在某些实施方案中，所述骨相关状况是骨折。在某些实施方案中，所述骨折选 自下组外伤性骨折、长期骨折、和骨质疏松性骨折。在某些实施方案中，所述骨相关状况是骨病。在某些实施方案中，所述骨病选 自下组骨质减少、骨质疏松、类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周病、牙槽骨丢失、截 骨术骨丢失、儿童期特发性骨丢失、佩吉特氏病、转移癌所致骨丢失、溶骨性病变、脊 柱弯曲、和身高损失。在某些实施方案中，所述骨相关状况是增强的骨愈合或骨生长，其中所述增强 的骨愈合或骨生长选自下组面部重建、上颂骨重建、下颂骨重建、牙周病或拔牙后增 强的骨愈合，增强的长骨延长，增强的假体向内生长，和增加的骨连结。在某些实施方案中，所述受PYY调控的状况是代谢病症。在某些实施方案中，所述代谢病症选自下组超重、肥胖症、饮食过多、糖尿 病(含1型糖尿病和2型糖尿病)、2型糖尿病、受损的葡萄糖耐受、胰岛素抵抗、高胰 岛素血症、血脂异常、高血压和代谢综合征。在某些实施方案中，所述受PYY调控的状况是血管发生相关状况。在某些实施方案中，所述血管发生相关状况选自下组外周动脉病、伤口愈合 禾口缺血。在某些实施方案中，所述受PYY调控的状况是缺血相关状况。在某些实施方案中，所述缺血相关状况选自下组缺血性发作、缺血性心脏 病、心肌梗死、缺血-再灌注损伤、心肌梗死后重塑、心力衰竭、和充血性心力衰竭。在某些实施方案中，所述受PYY调控的状况是吸收不良性病症。在某些实施方案中，所述吸收不良性病症选自下组短肠综合征、小肠结肠 炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、霍乱、和伴有腹泻的病症。在某些实施方案中，所述受PYY调控的状况是惊厥性病症。在某些实施方案中，所述惊厥性病症是癫痫。在某些实施方案中，所述受PYY调控的状况是癌症。在某些实施方案中，所述癌症选自下组胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、和Barrett 氏腺癌。在某些实施方案中，所述受PYY调控的状况是炎性病症。在某些实施方案中，所述炎性病症选自下组动脉粥样硬化、血栓形成 (atherothrombosis)、胰岛素抵抗、糖尿病(含1型糖尿病和2型糖尿病)、1型糖尿病、 缺血性发作、胰腺炎、再狭窄、炎性肺病、和炎性肠病。在某些实施方案中，所述炎性 肺病选自下组哮喘、肺气肿、和肺动脉高血压。在某些实施方案中，所述炎性肠病选 自下组肠炎、小肠结肠炎、克罗恩氏病、肉芽肿性结肠炎、回肠炎、克罗恩氏病、溃 疡性结肠炎、乙状结肠炎、全结肠炎、和溃疡性直肠炎。在某些实施方案中，所述调控PYY相关活性选自下组(a)提高血浆 PYY;(b)增加骨质；
(C)减少骨质损失；(d)增加骨形成；(e)减少食物摄取；(f)降低体重；(g)提高饱感；(h)提高葡萄糖处理；(i)降低血浆葡萄糖；(j)提高血管发生；(k)降低肠上皮中的分泌；⑴提高肠上皮中的吸收；和(m)提高血浆脂连蛋白。本发明另一特征为一种包括实施依照这第一个方面的方法的过程。在第二个方面，本发明的特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控 的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控PYY相关活性有用的化合物的方法，包 括下述步骤(a)在体外使通过依照第一个方面的方法鉴定的化合物与脊椎动物肠内分泌细胞 或能够分泌PYY的细胞接触；并(b)测定所述化合物是否自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞 刺激PYY分泌；其中所述测试化合物自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞刺激 PYY分泌的能力进一步指示所述测试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的 治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述脊椎动物肠内分泌细胞是哺乳动物肠内分泌细胞。在 某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是L细胞。在某些实施方案中，所述肠内分泌细 胞包含在自小肠或大肠获得的组织中或从该组织衍生。在某些实施方案中，所述肠内 分泌细胞包含在自小肠或大肠含L细胞的区域获得的组织中或自该组织衍生。在某些 实施方案中，所述肠内分泌细胞包含在十二指肠、空肠、回肠、结肠或直肠组织中或自 该组织衍生(参见例如 Lundberget al，PNAS USA (1982) 79 4471-4475 ； Adrian et al， Gastroenterol (1985) 89 1070-1077; Ekblad et al, Peptides (2002) 23 251-261 ； Uenoet al, Regul Pept(2008) 145 12-16)。在某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是肠内分泌 细胞系。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是包含在胰岛中的细胞或从胰岛 衍生的细胞。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是神经元细胞。在某些实 施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是改造成能够分泌PYY的重组细胞。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，包括下 述步骤(a)对脊椎动物施用通过依照第一个方面的方法鉴定的化合物；并(d)测定所述化合物是否提高所述脊椎动物中的PYY水平；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于 调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述PYY水平是总PYY的血液或血浆浓度。在某些实施 方案中，所述PYY水平是PYY3-36的血液或血浆浓度。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施 方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳动物是人。在某些实施方案中， 所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的参与者。在某些实施方案中，所 述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构是美国食品和药品管理局。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，包括下 述步骤(a)测定所述化合物是否提高样品中的PYY水平，所述样品是自先前施用了在 步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物的脊椎动物获得的；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测 试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于 调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述PYY水平是总PYY的血液或血浆浓度。在某些实施 方案中，所述PYY水平是PYY3-36的血液或血浆浓度。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施 方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳动物是人。在某些实施方案中， 所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的参与者。在某些实施方案中，所 述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构是美国食品和药品管理局。在一些实施方案中，所述测试化合物是小分子。在一些实施方案中，所述测试 化合物是小分子，前提是所述小分子不是多肽。在一些实施方案中，所述测试化合物是 小分子，前提是所述小分子不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述测试 化合物是小分子，前提是所述小分子不是脂质。在一些实施方案中，所述测试化合物是 小分子，前提是所述小分子不是多肽或脂质。在一些实施方案中，所述测试化合物是多 肽。在一些实施方案中，所述测试化合物是多肽，前提是所述多肽不是抗体或其抗原结 合片段。在一些实施方案中，所述测试化合物是脂质。在一些实施方案中，所述测试化 合物不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述测试化合物是抗体或其抗原 结合片段。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选测定PYY促分泌素、 对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的结构。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选提供PYY促分泌素、 对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性 有用的化合物的名称或结构。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选生成或合成PYY促分 泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相 关活性有用的化合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤将PYY促分泌素、对于受 PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的 化合物配制成药物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括评估PYY促分泌素、对于 受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控PYY相关活性有用的化合物 的生物利用度。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤将PYY促分泌素、对于受 PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的 化合物配制成药物组合物。本发明另一特征为一种包括实施依照这第二个方面的方法的过程。在第三个方面，本发明的特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控 的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的 方法，包括下述步骤(a)在体外使GPRl 19激动剂与脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞接 触；并(b)测定所述GPRl 19激动剂是否自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY 的细胞刺激PYY分泌；其中所述GPR119激动剂自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞 刺激PYY分泌的能力指示所述GPR119激动剂是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状 况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述脊椎动物肠内分泌细胞是哺乳动物肠内分泌细胞。在 某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是L细胞。在某些实施方案中，所述肠内分泌细 胞包含在自小肠或大肠获得的组织中或从该组织衍生。在某些实施方案中，所述肠内 分泌细胞包含在自小肠或大肠含L细胞的区域获得的组织中或自该组织衍生。在某些 实施方案中，所述肠内分泌细胞包含在十二指肠、空肠、回肠、结肠或直肠组织中或自 该组织衍生(参见例如 Lundberget al，PNAS USA (1982) 79 4471-4475 ； Adrian et al， Gastroenterol (1985) 89 1070-1077; Ekblad et al, Peptides (2002) 23 251-261 ； Uenoet al, Regul Pept(2008) 145 12-16)。在某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是肠内分泌 细胞系。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是包含在胰岛中的细胞或从胰岛 衍生的细胞。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是神经元细胞。在某些实 施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是改造成能够分泌PYY的重组细胞。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，包括下述步骤(a)对脊椎动物施用GPRl 19激动剂；并(b)测定所述GPR119激动剂是否提高所述脊椎动物中的PYY水平；其中所述 GPRl 19激动剂提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力指示所述GPR119激动剂是PYY 促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的 PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述PYY水平是总PYY的血液或血浆浓度。在某些实施 方案中，所述PYY水平是PYY3-36的血液或血浆浓度。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施 方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳动物是人。在某些实施方案中， 所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的参与者。在某些实施方案中，所 述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构是美国食品和药品管理局。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，包括下 述步骤(a)测定所述化合物是否提高样品中的PYY水平，所述样品是自先前施用了 GPRl 19激动剂的脊椎动物获得的；对脊椎动物施用GPR119激动剂；其中所述GPR119激动剂提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力指示所述 GPRl 19激动剂是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、 或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述PYY水平是总PYY的血液或血浆浓度。在某些实施 方案中，所述PYY水平是PYY3-36的血液或血浆浓度。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施 方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳动物是人。在某些实施方案中， 所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的参与者。在某些实施方案中，所 述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构是美国食品和药品管理局。在某些实施方案中，所述GPR119激动剂是内源GPR119的激动剂。在某些 实施方案中，所述GPR119激动剂是人GPR119的激动剂。在某些实施方案中，所述 GPRl 19激动剂是GPRl 19部分激动剂。在某些实施方案中，所述GPRl 19激动剂是选择 性GPR119激动剂。在某些实施方案中，所述GPR119激动剂是小分子。在一些实施方 案中，所述小分子不是多肽。在一些实施方案中，所述小分子不是抗体或其抗原结合片 段。在一些实施方案中，所述小分子不是脂质。在一些实施方案中，所述小分子不是多 肽或脂质。在某些实施方案中，所述GPRl 19激动剂是口服可利用的。在某些实施方案中，所述GPRl 19激动剂具有小于约10 μ Μ、小于约1 μ Μ、小 于约ΙΟΟηΜ、小于约75nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约15nM、小于约ΙΟηΜ、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、或小于约InM的EC5tl值。在 某些实施方案中，所述GPRl 19激动剂在具有SEQ IDNO 2的人GPRl 19处具有小于约 10 μ M、小于约1 μ Μ、小于约ΙΟΟηΜ、小于约75nM、小于约50nM、小于约25nM、小 于约15nM、小于约ΙΟηΜ、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、或小 于约InM的EC5tl值。在某些实施方案中，所述GPR119激动剂在腺苷酰环化酶测定法 (实施例9、实施例10和实施例11中提供了例示性的腺苷酰环化酶测定法，见下文)中在 具有SEQ ID NO: 2的人GPR119处具有小于约ΙΟμΜ、小于约1 μ Μ、小于约ΙΟΟηΜ、 小于约75nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约15nM、小于约ΙΟηΜ、小于约5nM、 小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、或小于约InM的EC5tl值。在某些实施方案 中，所述GPR119激动剂在载黑色素细胞测定法(实施例12中提供了例示性的载黑色素 细胞测定法，见下文)中在具有SEQID NO 2的人GPRl 19处具有小于约10 μ Μ、小于 约ΙμΜ、小于约ΙΟΟηΜ、小于约75ηΜ、小于约50ηΜ、小于约25ηΜ、小于约15ηΜ、 小于约ΙΟηΜ、小于约5ηΜ、小于约4ηΜ、小于约3ηΜ、小于约2ηΜ、或小于约InM的 EC 50 ο例示性的GPRl 19激动剂披露于例如国际申请号PCT/US2004/001267 (公布为 WO 04/065380)；国际申请号 PCT/US2004/005555 (公布为 W004/076413)；国际申请 号 PCT/US2004/022327(公布为 WO 05/007647)；国际申请号 PCT/US2004/022417 (公 布为 WO 05/007658)；国际申请号 PCT/US2005/019318 (公布为 WO 2005/121121)； 国际申请号PCT/GB2004/050046 (公布为WO 2005/061489)；国际申请号PCT/ US06/00567(公布为 WO 2006/083491)；国际申请号 PCT/GB2005/050264(公布为 WO 2006/067531)；国际申请号 PCT/GB2005/050265 (公布为 WO 2006/067532)；国际申请 号 PCT/GB2005/050266(公布为 WO 2006/070208)；国际申请号 PCT/JP02/09350 (公布 为 WO 03/026661)；国际申请号 PCT/JP2005/018412 (公布为 W006/040966)；国际申请 号 PCT/JP2005/019000 (公布为 WO 2006/043490)；国际申请号 PCT/GB2006/050176 (公 布为 WO 2007/003960)；国际申请号 PCT/GB2006/050177 (公布为 WO 2007/003961)； 国际申请号PCT/GB2006/050178(公布为WO 2007/003962)；国际申请号PCT/ GB2006/050182(公布为 WO 2007/003964)；国际申请号 PCT/JP02/09350 (公布为 WO 03/026661)；国际申请号 PCT/GB2007/050183(公布为 W02007/116229)；国际申请号 PCT/GB2007/050190(公布为 WO 2007/116230)；国际申请号 PCT/US2007/073364 (公 布为 WO 2008/008895)；国际申请号 PCT/EP2007/058991 (公布为 WO 2008/025798)； 国际申请号 PCT/EP2007/058993 (公布为 WO 2008/025799) ； and 国际申请号 PCT/ EP2007/058995 (公布为 WO 2008/025800)。在某些实施方案中，所述方法包括提供所述GPR119激动剂。在某些实施方案中，所述GPR119激动剂是通过依照第一个方面的方法可鉴定 的。在某些实施方案中，所述方法包括进行依照第一个方面的方法来鉴定GPR119激 动剂。在某些实施方案中，所述方法包括通过依照第一个方面的方法鉴定GPR119激动 剂。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选测定PYY促分泌素、 对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性 有用的化合物的结构。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选提供PYY促分泌素、 对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性 有用的化合物的名称或结构。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选生成或合成PYY促分 泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相 关活性有用的化合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤将PYY促分泌素、对于受 PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的 化合物配制成药物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括评估PYY促分泌素、对于受PYY调控 的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控PYY相关活性有用的化合物的生物离利用度。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤将PYY促分泌素、对于受 PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的 化合物配制成药物组合物。本发明另一特征为一种包括实施依照这第三个方面的方法的过程。在第四个方面，本发明的特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控 的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的 方法，包括下述步骤(a)在存在或缺失测试化合物的情况中使G蛋白偶联受体与任选标记的、所述受 体的已知配体接触，其中所述受体的配体是GPR119的配体且其中所述G蛋白偶联受体包 含选自下组的氨基酸序列(i) SEQ ID NO 2 的氨基酸 1-335 ；(ii) SEQ ID NO 2 的氨基酸 2-335 ；(iii)包含下述多肽的氨基酸序列的氨基酸序列，所述多肽是通过在(i)中限定的 氨基酸序列中替代、删除或添加一个或几个氨基酸而自ω衍生的；(iv)由能够在严格条件下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的G蛋 白偶联受体的氨基酸序列； (ν)选自下组的SEQ IDNO 2变体的氨基酸序列(a’ )与SEQ ID NO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列； 和(b’ )包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体氨基酸序 列；(vi)具有SEQ ID NO 2的G蛋白偶联受体的组成性活性形式的氨基酸序列； 和(vii)⑴至(vi)任一项的生物学活性片段；并
(b)检测所述已知配体与所述受体之间的复合物；并(c)测定在存在所述测试化合物的情况中形成的所述复合物是否比在缺失所述测 试化合物的情况中的少；其中所述测定指示所述测试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的 治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体包含与SEQ ID NO: 2具有至少约 80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列。在某些实施方案中，所述受体包含氨基酸序列SEQ ID NO 2。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的等位基因。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的直向同系物。在某些实施方案中，所述SEQ IDNO 2变体是SEQ ID NO 2的哺乳动物直向
同系物。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体是重组的。在某些实施方案中，所述方法是一种用于鉴定PYY促分泌素的方法。在某些实施方案中，所述方法是一种用于鉴定对于受PYY调控的状况的治疗或 预防有用的化合物的方法。在某些实施方案中，所述方法是一种用于鉴定对于调控个体中的PYY相关活性 有用的化合物的方法。在某些实施方案中，所述GPR119的配体是GPR119激动剂。在某些实施 方案中，所述GPR119的配体或所述GPR119激动剂是内源脊椎动物、哺乳动物或 人GPR119受体的配体或激动剂。在某些实施方案中，所述GPR119的配体或所述 GPR119激动剂是内源人GPR119受体的配体或激动剂。在某些实施方案中，所述 GPRl 19的配体或所述GPR119激动剂与例如国际申请号PCT/US2004/001267 (公布为 WO 04/065380)；国际申请号 PCT/US2004/005555 (公布为 WO 04/076413)；国际申请 号 PCT/US2004/022327(公布为 WO 05/007647)；国际申请号 PCT/US2004/022417 (公 布为 WO 05/007658)；国际申请号 PCT/US2005/019318 (公布为 WO 2005/121121)； 国际申请号PCT/GB2004/050046 (公布为WO 2005/061489)；国际申请号PCT/ US06/00567(公布为 WO 2006/083491)；国际申请号 PCT/GB2005/050264(公布为 WO 2006/067531)；国际申请号 PCT/GB2005/050265 (公布为 WO 2006/067532)；国际申请 号 PCT/GB2005/050266(公布为 WO 2006/070208)；国际申请号 PCT/JP02/09350 (公布 为 WO 03/026661)；国际申请号 PCT/JP2005/018412 (公布为 W006/040966)；国际申请 号 PCT/JP2005/019000 (公布为 WO 2006/043490)；国际申请号 PCT/GB2006/050176 (公 布为 WO 2007/003960)；国际申请号 PCT/GB2006/050177 (公布为 WO 2007/003961)； 国际申请号PCT/GB2006/050178(公布为WO 2007/003962)；国际申请号PCT/ GB2006/050182(公布为 WO 2007/003964)；国际申请号 PCT/JP02/09350 (公布为 WO 03/026661)；国际申请号 PCT/GB2007/050183(公布为 W02007/116229)；国际申请号 PCT/GB2007/050190(公布为 WO 2007/116230)；国际申请号 PCT/US2007/073364 (公 布为 WO 2008/008895)；国际申请号 PCT/EP2007/058991 (公布为 WO 2008/025798)； 国际申请号PCT/EP2007/058993 (公布为WO 2008/025799)；或国际申请号PCT/EP2007/058995(公布为WO 2008/025800)中披露的化合物相同。在某些实施方案中，所 述GPRl 19的配体或所述GPRl 19激动剂是(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丨6_[4_ (3-异丙 基-[1，2，4] D恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基丨-胺。在某些实施方 案中，所述GPR119的配体是内源脊椎动物、哺乳动物、或人GPR119受体的内源配体。在某些实施方案中，所述任选标记的已知配体是标记的已知配体。在某些实施 方案中，所述标记的已知配体是放射性标记的已知配体。用于放射性标记化合物，诸如 用于标记本发明G蛋白偶联受体的已知配体的技术是技术人员公知的。参见例如国际申 请WO 04/065380。还可见例如实施例14，见下文。用于检测G蛋白偶联受体与已知是G蛋白偶联受体的配体的化合物之间的复合 物的技术是技术人员公知的。参见例如国际申请WO 04/065380。还可参见例如实施例 15，见下文。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，其包括 步骤这第四个方面的步骤(a)至(c)，且进一步包括(d)任选合成这样的化合物，该化合物即在该化合物存在的情况下步骤(C)中所 述复合物形成较少的化合物；(e)在体外使这样的化合物与脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞接 触，所述化合物即在步骤(C)中在存在该化合物的情况下所述复合物形成较少的化合物； 并(f)测定所述化合物是否自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞刺 激PYY分泌；其中所述测试化合物自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞刺激 PYY分泌的能力进一步指示所述测试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的 治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述脊椎动物肠内分泌细胞是哺乳动物肠内分泌细胞。在 某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是L细胞。在某些实施方案中，所述肠内分泌细 胞包含在自小肠或大肠获得的组织中或从该组织衍生。在某些实施方案中，所述肠内 分泌细胞包含在自小肠或大肠含L细胞的区域获得的组织中或自该组织衍生。在某些 实施方案中，所述肠内分泌细胞包含在十二指肠、空肠、回肠、结肠或直肠组织中或自 该组织衍生(参见例如 Lundberget al，PNAS USA(1982) 79 4471-4475 ； Adrian et al， Gastroenterol (1985) 89 1070-1077 ； Ekblad et al, Peptides (2002) 23 251-261 ； Ueno et al, Regul Pept(2008) 145 12-16)。在某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是肠内分泌 细胞系。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是包含在胰岛中的细胞或从胰岛 衍生的细胞。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是神经元细胞。在某些实 施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是改造成能够分泌PYY的重组细胞。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，其包括 这第四个方面的步骤(a)至(C)，且进一步包括(d)任选合成这样的化合物，该化合物即在该化合物存在的情况下步骤(C)中所述复合物形成较少的化合物；(e)对脊椎动物施用这样的化合物，该化合物即在步骤(C)中在存在该化合物的 情况下所述复合物形成较少的化合物；并(f)测定所述化合物是否提高所述脊椎动物中的PYY水平；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测 试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于 调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施 方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳动物是人。在某些实施方案中， 所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的参与者。在某些实施方案中，所 述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构是美国食品和药品管理局。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，其包括 这第四个方面的步骤(a)至(c)，且进一步包括(d)任选合成这样的化合物，即在该化合物存在的情况下步骤(C)中所述复合物 形成较少的化合物；并(e)测定所述化合物是否提高样品中的PYY水平，所述样品是自先前施用了这 样的化合物的脊椎动物获得的，所述化合物即在步骤(C)中在该化合物存在的情况下所述 复合物形成较少的化合物；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力指示所述测试化合 物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个 体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施 方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳动物是人。在某些实施方案中， 所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的参与者。在某些实施方案中，所 述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构是美国食品和药品管理局。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，其包括 这第四个方面的步骤(a)至(c)，且进一步包括(d)任选合成这样的化合物，该化合物即依照步骤(C)在存在该化合物的情况下 所述复合物形成较少的化合物；(e)任选提供这样的化合物，该化合物即依照步骤(C)在存在该化合物的情况下 所述复合物形成较少的化合物；(f)在体外使这样的化合物与脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞接 触，该化合物即依照步骤(C)在存在该化合物的情况下所述复合物形成较少的化合物；并(g)测定所述化合物是否自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞 刺激PYY分泌；其中所述测试化合物自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞刺激 PYY分泌的能力进一步指示所述测试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的 治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述脊椎动物肠内分泌细胞是哺乳动物肠内分泌细胞。在 某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是L细胞。在某些实施方案中，所述肠内分泌细 胞包含在自小肠或大肠获得的组织中或从该组织衍生。在某些实施方案中，所述肠内 分泌细胞包含在自小肠或大肠含L细胞的区域获得的组织中或自该组织衍生。在某些 实施方案中，所述肠内分泌细胞包含在十二指肠、空肠、回肠、结肠或直肠组织中或自 该组织衍生(参见例如 Lundberget al，PNAS USA (1982) 79 4471-4475 ； Adrian et al， Gastroenterol (1985) 89 1070-1077; Ekblad et al, Peptides (2002) 23 251-261 ； Uenoet al, Regul Pept(2008) 145 12-16)。在某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是肠内分泌 细胞系。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是包含在胰岛中的细胞或从胰岛 衍生的细胞。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是神经元细胞。在某些实 施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是改造成能够分泌PYY的重组细胞。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，其包括 这第四个方面的步骤(a)至(C)，且进一步包括(d)任选合成这样的化合物，该化合物即依照步骤(C)在存在该化合物的情况下 所述复合物形成较少的化合物；(e)任选提供这样的化合物，该化合物即依照步骤(C)在存在该化合物的情况下 所述复合物形成较少的化合物；(f)对脊椎动物施用这样的化合物，该化合物即依照步骤(C)在存在该化合物的 情况下所述复合物形成较少的化合物；并(g)测定所述化合物是否提高所述脊椎动物中的PYY水平；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测 试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于 调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施 方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳 动物是人。在某些实施方案中，所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的 参与者。在某些实施方案中，所述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构 是美国食品和药品管理局。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，，其包 括这第四个方面的步骤(a)至(c)，且进一步包括
(d)任选合成这样的化合物，该化合物即依照步骤(C)在存在该化合物的情况下 所述复合物形成较少的化合物；(e)任选提供这样的化合物，该化合物即依照步骤(C)在存在该化合物的情况下 所述复合物形成较少的化合物；并(f)测定所述化合物是否提高样品中的PYY水平，所述样品是自先前施用了这样 的化合物的脊椎动物获得的，该化合物即依照步骤(C)在存在该化合物的情况下所述复合 物形成较少的化合物；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测 试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于 调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施 方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳动物是人。在某些实施方案中， 所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的参与者。在某些实施方案中，所 述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构是美国食品和药品管理局。在一些实施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2或其等位基因。 在一些实施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2的等位基因。在一些实 施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2的直向同系物。在一些实施方案 中，本发明的G蛋白偶联受体是特异性结合(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丨6-[4-(3_异 丙基-[1，2，4]卩恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺的G蛋白 偶联受体。在一些实施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是配体为(2-氟-4-甲磺酰 基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧 啶-4-基丨-胺的G蛋白偶联受体。在一些实施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是激 动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4]卩恶二唑-5-基)-哌 啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基丨-胺的G蛋白偶联受体。在一些实施方案中，本发明 的G蛋白偶联受体展现可检测水平的组成性活性。在一些实施方案中，所述组成性活性 是提高细胞内cAMP积累水平。在一些实施方案中，所述组成性活性是引起载黑色素细 胞经历色素分散。在某些实施方案中，严格杂交条件包括在包含50%甲酰胺、5x SSC (IxSSC = 150mMNaCl、15mM 柠檬酸三钠)、50mM 磷酸钠(pH 7.6)、5xDenhardt 氏液、10%硫酸 右旋糖苷、和20yg/ml变性剪切鲑鱼精DNA的溶液中于42°C杂交，接着在包含O.lxSSC 的溶液中于65°C清洗。杂交技术是本领域技术人员公知的。在某些实施方案中，由在严格条件下与SEQ IDNO : 1的互补物杂交的多核苷 酸编码的GPCR是SEQ ID NO: 2或其等位基因。在某些实施方案中，由在严格条件 下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR是SEQ IDNO 2的等位基 因。在某些实施方案中，由在严格条件下与SEQ IDNO : 1的互补物杂交的多核苷酸 编码的GPCR是SEQ ID NO: 2的直向同系物。在某些实施方案中，由在严格条件下 与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR特异性结合(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4] D恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧 啶-4-基丨-胺。在某些实施方案中，由在严格条件下与SEQ ID NO : 1的互补物杂交 的多核苷酸编码的GPCR是配体为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1， 2，4]卩恶二唑-5-基)-哌啶-1-基|-5-硝基-嘧啶_4_基}-胺的受体。在某些实施 方案中，由在严格条件下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR是激 动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4]卩恶二唑-5-基)-哌 啶-1-基h5-硝基-嘧啶-4-基丨_胺的受体。在一些实施方案中，由在严格条件下与 SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR展现可检测水平的组成性活性。在 一些实施方案中，所述组成性活性是提高细胞内cAMP水平。在一些实施方案中，所述 组成性活性是引起载黑色素细胞经历色素分散。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是与SEQ ID NO 2具有至少约 80%同一性的G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述作为G 蛋白偶联受体的SEQIDNO 2变体是内源G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述 作为G蛋白偶联受体的SEQ ID NO 2变体是非内源G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述与SEQ ID NO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶 联受体是SEQ ID NO 2或其等位基因。在某些实施方案中，所述与SEQ IDNO 2具 有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2的等位基因。在某些实施方案 中，所述与SEQ ID NO: 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2 的直向同系物。在某些实施方案中，所述与SEQIDNO : 2具有至少约80%同一性的G 蛋白偶联受体特异性结合(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丨6-[4-(3_异丙基-[1，2，4]D恶二 唑-5-基)-哌啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基丨-胺。在某些实施方案中，所述与SEQ ID NO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体是激动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯 基)_{6-[4- (3-异丙基-[1，2，4] U恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基}-胺 的受体。在一些实施方案中，所述与SEQ IDNO : 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联 受体展现可检测水平的组成性活性。在一些实施方案中，所述组成性活性是提高细胞内 cAMP水平。在一些实施方案中，所述组成性活性是引起载黑色素细胞经历色素分散。在某些实施方案中，所述包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白 偶联受体是SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 2的等位基因。在某些实施方案中，所述包含 SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体是SEQID NO 2的等位基因。 在某些实施方案中，所述包含SEQ ID NO: 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体 是SEQ ID NO 2的直向同系物。在某些实施方案中，所述包含SEQ ID NO 2的至少 20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体特异性结合(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4- (3-异 丙基-[1，2，4] D恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺。在某些 实施方案中，所述包含SEQ ID NO: 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体是激 动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4]卩恶二唑-5-基)-哌 啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基h胺的受体。在一些实施方案中，所述包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体展现可检测水平的组成性活性。在一 些实施方案中，所述组成性活性是提高细胞内cAMP水平。在一些实施方案中，所述组成性活性是引起载黑色素细胞经历色素分散。在一些实施方案中，所述G蛋白偶联受体是包含G蛋白的融合蛋白的一部 分。用于制备GPCR:G融合构建物的技术是技术人员公知的(参见例如国际申请WO 02/42461)。在某些实施方案中，所述测定通过使用包含G蛋白偶联受体的宿主细胞实施。 在某些实施方案中，所述宿主细胞包含表达载体，所述表达载体包含编码所述G蛋白 偶联受体的多核苷酸。一种例示性的合适的表达载体是pCMV。其它合适的表达载 体对于本领域普通技术人员会是显而易见的，而且极其多种表达载体是商品化的(例如 Clontech, PaloAlto, CA ； Stratagene, LaJolla, CA ；及 Invitrogen, Carlsbad, CA)。在一些实施方案中，所述宿主细胞是脊椎动物细胞。在一些实施方案中，所述 宿主细胞是哺乳动物细胞。在一些实施方案中，所述哺乳动物宿主细胞选自下组293 细胞、293T细胞、CHO细胞、MCB3901细胞、禾Π COS-7细胞。在一些实施方案中， 所述宿主细胞是酵母细胞。在一些实施方案中，所述宿主细胞是载黑色素细胞。其它合 适的宿主细胞对于本领域普通技术人员会是显而易见的，而且极其多种细胞系可购自美 国典型培养物保藏中心(10801University Boulevard，Manassas, VA 20110-2209)。在某些实施方案中，所述测定使用包含所述G蛋白偶联受体的膜进行。在一些实施方案中，所述测试化合物是小分子。在一些实施方案中，所述测试 化合物是小分子，前提是所述小分子不是多肽。在一些实施方案中，所述测试化合物是 小分子，前提是所述小分子不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述测试 化合物是小分子，前提是所述小分子不是脂质。在一些实施方案中，所述测试化合物是 小分子，前提是所述小分子不是多肽或脂质。在一些实施方案中，所述测试化合物是多 肽。在一些实施方案中，所述测试化合物是多肽，前提是所述多肽不是抗体或其抗原结 合片段。在一些实施方案中，所述测试化合物是脂质。在一些实施方案中，所述测试化 合物不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述测试化合物是抗体或其抗原 结合片段。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选测定PYY促分泌素、 对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性 有用的化合物的结构。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选提供PYY促分泌素、 对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性 有用的化合物的名称或结构。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选生成或合成PYY促分 泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相 关活性有用的化合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选测定YY促分泌素、 对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性 有用的化合物的结构。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选提供PYY促分泌素、 对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的名称或结构。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选生成或合成PYY促分 泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相 关活性有用的化合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤将PYY促分泌素、对于受 PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的 化合物配制成药物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括评估PYY促分泌素、对于受PYY调控 的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控PYY相关活性有用的化合物的生物利用度。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤将PYY促分泌素、对于受 PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的 化合物配制成药物组合物。本发明另一特征为一种包括实施依照这第四个方面的方法的过程。在第五个方面，本发明的特征为一种筛选测试化合物以鉴定PYY促分泌素、用 于治疗或预防受PYY调控的状况的化合物、或用于调控个体中的PYY相关活性的化合物 的方法，其特征在于使用包含选自下组的氨基酸序列的G蛋白偶联受体(a) SEQ IDNO 2 的氨基酸 1-335 ；(b) SEQ ID NO 2 的氨基酸 2-335 ；(c)包含下述多肽的氨基酸序列的氨基酸序列，所述多肽是通过在(a)中限定的 氨基酸序列中替代、删除或添加一个或几个氨基酸(one orseveral amino acids)自(a)衍生 的；(d)由能够在严格条件下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的G蛋 白偶联受体的氨基酸序列；(e)选自下组的SEQ IDNO 2变体(i)与SEQ IDNO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列；和(b’ )包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体氨基酸序 列；(f)具有SEQ ID NO 2的G蛋白偶联受体的组成性活性形式的氨基酸序列；和(g) (a)至(f)任一项的生物学活性片段。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体包含与SEQ ID NO: 2具有至少约 80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列。在某些实施方案中，所述受体包含氨基酸序列SEQ ID NO 2。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的等位基因。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的直向同系物。在某些实施方案中，所述SEQ IDNO 2变体是SEQ ID NO 2的哺乳动物直向
同系物。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体是重组的。在某些实施方案中，所述方法鉴定所述受体的激动剂。
在某些实施方案中，所述方法包括鉴定所述受体的部分激动剂。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤将PYY促分泌素、对于受 PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的 化合物配制成药物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括评估PYY促分泌素、对于受PYY调控 的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控PYY相关活性有用的化合物的生物利用度。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤将PYY促分泌素、对于受 PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的 化合物配制成药物组合物。本发明另一特征为一种包括实施依照这第五个方面的方法的过程。在第六个方面，本发明的特征为一种方法，其包括依照第一个方面、第二个方 面、第三个方面、第四个方面或第五个方面鉴定PYY促分泌素、用于治疗或预防受PYY 调控的状况的化合物、或用于调控个体中的PYY相关活性的化合物，将所述PYY促分泌 素、所述用于治疗或预防受PYY调控的状况的化合物、或所述用于调控个体中的PYY相 关活性的化合物配制成药物组合物。在第七个方面，本发明的特征为G蛋白偶联受体用于对测试化合物筛选PYY促 分泌素、用于治疗或预防受PYY调控的状况的化合物、或用于调控个体中的PYY相关活 性的化合物的用途，其中所述G蛋白偶联受体包含选自下组的氨基酸序列(a) SEQ IDNO 2 的氨基酸 1-335 ；(b) SEQ ID NO 2 的氨基酸 2-335 ；(c)包含下述多肽的氨基酸序列的氨基酸序列，所述多肽是通过在(a)中限定的 氨基酸序列中替代、删除或添加一个或几个氨基酸自(a)衍生的；(d)由能够在严格条件下与SEQ IDNO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的G蛋 白偶联受体的氨基酸序列；(e)选自下组的SEQ IDNO 2变体(i)与SEQ IDNO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列；和(b’ )包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体氨基酸序 列；(f)具有SEQ ID NO 2的G蛋白偶联受体的组成性活性形式的氨基酸序列；和(g)⑴至(vi)任一项的生物学活性片段。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体包含与SEQ ID NO: 2具有至少约 80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列。在某些实施方案中，所述受体包含氨基酸序列SEQ ID NO 2。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的等位基因。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的直向同系物。在某些实施方案中，所述SEQ IDNO 2变体是SEQ ID NO 2的哺乳动物直向
同系物。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体是重组的。
在某些实施方案中，所述测试化合物是小分子。在某些实施方案中，所述测试化合物是GPRl 19激动剂。在某些实施方案中，所述GPR119激动剂是内源GPR119的激动剂。在某些实施方案中，所述GPRl 19激动剂是人GPRl 19的激动剂。在某些实施方案中，所述GPRl 19激动剂是GPRl 19部分激动剂。在某些实施方案中，所述GPRl 19激动剂是选择性GPRl 19激动剂。在某些实施方案中，所述GPR119激动剂是小分子。在某些实施方案中，所述GPRl 19激动剂是口服可利用的。在某些实施方案中，所述GPRl 19激动剂具有小于约10 μ Μ、小于约1 μ Μ、小 于约ΙΟΟηΜ、小于约75nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约15nM、小于约ΙΟηΜ、 小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、或小于约InM的EC5tl值。在 某些实施方案中，所述GPRl 19激动剂在具有SEQ IDNO 2的人GPRl 19处具有小于约 10 μ M、小于约1 μ Μ、小于约ΙΟΟηΜ、小于约75nM、小于约50nM、小于约25nM、小 于约15nM、小于约ΙΟηΜ、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、或小 于约InM的EC5tl值。在某些实施方案中，所述GPR119激动剂在腺苷酰环化酶测定法 (实施例9、实施例10和实施例11中提供了例示性的腺苷酰环化酶测定法，见下文)中在 具有SEQ ID NO: 2的人GPR119处具有小于约ΙΟμΜ、小于约1 μ Μ、小于约ΙΟΟηΜ、 小于约75ηΜ、小于约50ηΜ、小于约25ηΜ、小于约15ηΜ、小于约ΙΟηΜ、小于约5ηΜ、 小于约4ηΜ、小于约3ηΜ、小于约2ηΜ、或小于约InM的EC5tl值。在某些实施方案 中，所述GPR119激动剂在载黑色素细胞测定法(实施例12中提供了例示性的载黑色素 细胞测定法，见下文)中在具有SEQID NO 2的人GPRl 19处具有小于约10 μ Μ、小于 约ΙμΜ、小于约ΙΟΟηΜ、小于约75ηΜ、小于约50ηΜ、小于约25ηΜ、小于约15ηΜ、 小于约ΙΟηΜ、小于约5ηΜ、小于约4ηΜ、小于约3ηΜ、小于约2ηΜ、或小于约InM的 EC 50 ο例示性的GPRl 19激动剂披露于例如国际申请号PCT/US2004/001267(公布为 WO 04/065380)；国际申请号 PCT/US2004/005555 (公布为 W004/076413)；国际申请 号 PCT/US2004/022327(公布为 WO 05/007647)；国际申请号 PCT/US2004/022417 (公 布为 WO 05/007658)；国际申请号 PCT/US2005/019318 (公布为 WO 2005/121121)； 国际申请号PCT/GB2004/050046 (公布为WO 2005/061489)；国际申请号PCT/ US06/00567(公布为 WO 2006/083491)；国际申请号 PCT/GB2005/050264(公布为 WO 2006/067531)；国际申请号 PCT/GB2005/050265 (公布为 WO 2006/067532)；国际申请 号 PCT/GB2005/050266(公布为 WO 2006/070208)；国际申请号 PCT/JP02/09350 (公布 为 WO 03/026661)；国际申请号 PCT/JP2005/018412 (公布为 W006/040966)；国际申请 号 PCT/JP2005/019000 (公布为 WO 2006/043490)；国际申请号 PCT/GB2006/050176 (公 布为 WO 2007/003960)；国际申请号 PCT/GB2006/050177 (公布为 WO 2007/003961)； 国际申请号PCT/GB2006/050178(公布为WO 2007/003962)；国际申请号PCT/ GB2006/050182(公布为 WO 2007/003964)；国际申请号 PCT/JP02/09350 (公布为 WO 03/026661)；国际申请号 PCT/GB2007/050183(公布为 W02007/116229)；国际申请号 PCT/GB2007/050190(公布为 WO 2007/116230)；国际申请号 PCT/US2007/073364 (公布为 WO 2008/008895)；国际申请号 PCT/EP2007/058991 (公布为 WO 2008/025798)； 国际申请号PCT/EP2007/058993 (公布为WO 2008/025799)；和国际申请号PCT/ EP2007/058995 (公布为 WO 2008/025800)。在第八个方面，本发明的特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控 的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的 方法，包括下述步骤(a)在体外使通过依照第一个方面的方法确定或鉴定的刺激G蛋白偶联受体的功 能性的化合物与脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞接触，其中所述G蛋白偶 联受体包含选自下组的氨基酸序列(i) SEQ ID NO 2 的氨基酸 1-335 ；(ii) SEQ ID NO 2 的氨基酸 2-335 ；(iii)包含下述多肽的氨基酸序列的氨基酸序列，所述多肽是通过在(i)中限定的 氨基酸序列中替代、删除或添加一个或几个氨基酸而自ω衍生的；(iv)由能够在严格条件下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的G蛋 白偶联受体的氨基酸序列；(ν)选自下组的SEQ IDNO 2变体(a’ )与SEQ ID NO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列； 和(b’ )包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体氨基酸序 列；(Vi)具有SEQ ID NO 2的G蛋白偶联受体的组成性活性形式的氨基酸序列； 和(Vii)⑴至(Vi)任一项的生物学活性片段；并(b)测定所述化合物是否自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞 刺激PYY分泌；其中所述测试化合物自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞刺激 PYY分泌的能力进一步指示所述测试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的 治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体包含与SEQ ID NO: 2具有至少约 80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列。在某些实施方案中，所述受体包含氨基酸序列SEQ ID NO 2。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的等位基因。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的直向同系物。在某些实施方案中，所述SEQ IDNO 2变体是SEQ ID NO 2的哺乳动物直向
同系物。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体是重组的。在某些实施方案中，所述脊椎动物肠内分泌细胞是哺乳动物肠内分泌细胞。在 某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是L细胞。在某些实施方案中，所述肠内分泌细 胞包含在自小肠或大肠获得的组织中或从该组织衍生。在某些实施方案中，所述肠内分泌细胞包含在自小肠或大肠含L细胞的区域获得的组织中或自该组织衍生。在某些 实施方案中，所述肠内分泌细胞包含在十二指肠、空肠、回肠、结肠或直肠组织中或自 该组织衍生(参见例如 Lundberget al，PNAS USA (1982) 79 4471-4475 ； Adrian et al， Gastroenterol (1985) 89 1070-1077; Ekblad et al, Peptides (2002) 23 251-261 ； Uenoet al, Regul Pept(2008) 145 12-16)。在某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是肠内分泌 细胞系。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是包含在胰岛中的细胞或从胰岛 衍生的细胞。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是神经元细胞。在某些实 施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是改造成能够分泌PYY的重组细胞。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，包括下 述步骤(a)对脊椎动物施用通过依照第一个方面的方法确定或鉴定的刺激G蛋白偶联受 体的功能性的化合物，其中所述G蛋白偶联受体包含选自下组的氨基酸序列(i) SEQ ID NO 2 的氨基酸 1-335 ；(ii) SEQ ID NO 2 的氨基酸 2-335 ；(iii)包含下述多肽的氨基酸序列的氨基酸序列，所述多肽是通过在(i)中限定的 氨基酸序列中替代、删除或添加一个或几个氨基酸而自ω衍生的；(iv)由能够在严格条件下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的G蛋 白偶联受体的氨基酸序列；(ν)选自下组的SEQ IDNO 2变体(a’ )与SEQ ID NO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列； 和(b，)包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体氨基酸序 列；(Vi)具有SEQ ID NO 2的G蛋白偶联受体的组成性活性形式的氨基酸序列； 和(vii)⑴至(vi)任一项的生物学活性片段；并(b)测定所述化合物是否提高所述脊椎动物中的PYY水平；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测 试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于 调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体包含与SEQ ID NO: 2具有至少约 80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列。在某些实施方案中，所述受体包含氨基酸序列SEQ ID NO 2。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的等位基因。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的直向同系物。在某些实施方案中，所述SEQ IDNO 2变体是SEQ ID NO 2的哺乳动物直向
同系物。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体是重组的。
在某些实施方案中，所述PYY水平是总PYY的血液或血浆浓度。在某些实施 方案中，所述PYY水平是PYY3-36的血液或血浆浓度。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施 方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳动物是人。在某些实施方案中， 所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的参与者。在某些实施方案中，所 述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构是美国食品和药品管理局。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，包括下 述步骤(a)测定所述化合物是否提高样品中的PYY水平，所述样品是自先前施用了通 过依照第一个方面的方法确定或鉴定的刺激G蛋白偶联受体的功能性的化合物的脊椎动 物获得的，其中所述G蛋白偶联受体包含选自下组的氨基酸序列(i) SEQ ID NO 2 的氨基酸 1-335 ；(ii) SEQ ID NO 2 的氨基酸 2-335 ；(iii)包含下述多肽的氨基酸序列的氨基酸序列，所述多肽是通过在(i)中限定的 氨基酸序列中替代、删除或添加一个或几个氨基酸而自ω衍生的；(iv)由能够在严格条件下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的G蛋 白偶联受体的氨基酸序列；(ν)选自下组的SEQ IDNO 2变体(a’ )与SEQ ID NO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列； 禾口(b，)包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体氨基酸序 列；(vi)具有SEQ ID NO 2的G蛋白偶联受体的组成性活性形式的氨基酸序列； 禾口(vii)⑴至(vi)任一项的生物学活性片段；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测 试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于 调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体包含与SEQ ID NO: 2具有至少约 80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列。在某些实施方案中，所述受体包含氨基酸序列SEQ ID NO 2。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的等位基因。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的直向同系物。在某些实施方案中，所述SEQ IDNO 2变体是SEQ ID NO 2的哺乳动物直向
同系物。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联 受体是重组的。
在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施 方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳动物是人。在某些实施方案中， 所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的参与者。在某些实施方案中，所 述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构是美国食品和药品管理局。在一些实施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2或其等位基因。 在一些实施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2的等位基因。在一些实 施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2的直向同系物。在一些实施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是特异性结合(2-氟-4-甲磺 酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4] 恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧 啶-4-基丨-胺的G蛋白偶联受体。在一些实施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是 配体为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4]卩恶二唑-5-基)-哌 啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基丨-胺的G蛋白偶联受体。在一些实施方案中，本发明的 G蛋白偶联受体是激动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4] 口恶 二唑-5-基)-哌啶-1-基|-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺的G蛋白偶联受体。在一些实施 方案中，本发明的G蛋白偶联受体展现可检测水平的组成性活性。在一些实施方案中， 所述组成性活性是提高细胞内cAMP积累水平。在一些实施方案中，所述组成性活性是 引起载黑色素细胞经历色素分散。在某些实施方案中，严格杂交条件包括在包含50%甲酰胺、5x SSC (IxSSC = 150mMNaCl、15mM 柠檬酸三钠)、50mM 磷酸钠(pH 7.6)、5xDenhardt 氏液、10%硫酸 右旋糖苷、和20yg/ml变性剪切鲑鱼精DNA的溶液中于42°C杂交，接着在包含O.lxSSC 的溶液中于65°C清洗。杂交技术是本领域技术人员公知的。在某些实施方案中，由在严格条件下与SEQ IDNO : 1的互补物杂交的多核苷 酸编码的GPCR是SEQ ID NO: 2或其等位基因。在某些实施方案中，由在严格条件 下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR是SEQ IDNO 2的等位基 因。在某些实施方案中，由在严格条件下与SEQ IDNO : 1的互补物杂交的多核苷酸 编码的GPCR是SEQ ID NO: 2的直向同系物。在某些实施方案中，由在严格条件下 与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR特异性结合(2-氟-4-甲磺 酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4] D恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧 啶-4-基丨-胺。在某些实施方案中，由在严格条件下与SEQ ID NO : 1的互补物杂交 的多核苷酸编码的GPCR是配体为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1， 2，4] P恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺的受体。在某些实施 方案中，由在严格条件下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR是激 动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4]卩恶二唑-5-基)-哌 啶-1-基h5-硝基-嘧啶-4-基丨_胺的受体。在一些实施方案中，由在严格条件下与 SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR展现可检测水平的组成性活性。在 一些实施方案中，所述组成性活性是提高细胞内cAMP水平。在一些实施方案中，所述 组成性活性是引起载黑色素细胞经历色素分散。
在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是与SEQ ID NO 2具有至少约 80%同一性的G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述作为G 蛋白偶联受体的SEQIDNO 2变体是内源G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述 作为G蛋白偶联受体的SEQ ID NO 2变体是非内源G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述与SEQ ID NO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶 联受体是SEQ ID NO 2或其等位基因。在某些实施方案中，所述与SEQ IDNO 2具 有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2的等位基因。在某些实施方案 中，所述与SEQ ID NO: 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2 的直向同系物。在某些实施方案中，所述与SEQIDNO : 2具有至少约80%同一性的G 蛋白偶联受体特异性结合(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丨6-[4-(3_异丙基-[1，2，4]0恶二 唑-5-基)-哌啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基丨-胺。在某些实施方案中，所述与SEQ ID NO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体是激动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯 基)_{6-[4- (3-异丙基-[1，2，4] U恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基}-胺 的受体。在一些实施方案中，所述与SEQ IDNO : 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联 受体展现可检测水平的组成性活性。在一些实施方案中，所述组成性活性是提高细胞内 cAMP水平。在一些实施方案中，所述组成性活性是引起载黑色素细胞经历色素分散。在某些实施方案中，所述包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白 偶联受体是SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 2的等位基因。在某些实施方案中，所述包含 SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体是SEQID NO 2的等位基因。 在某些实施方案中，所述包含SEQ ID NO: 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体 是SEQ ID NO 2的直向同系物。在某些实施方案中，所述包含SEQ ID NO 2的至少 20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体特异性结合(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4- (3-异 丙基-[1，2，4]卩恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺。在某些 实施方案中，所述包含SEQ ID NO: 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体是激 动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4]D恶二唑-5-基)-哌 啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基h胺的受体。在一些实施方案中，所述包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体展现可检测水平的组成性活性。在一 些实施方案中，所述组成性活性是提高细胞内cAMP水平。在一些实施方案中，所述组 成性活性是引起载黑色素细胞经历色素分散。在一些实施方案中，所述G蛋白偶联受体是包含G蛋白的融合蛋白的一部 分。用于制备GPCR:G融合构建物的技术是技术人员公知的(参见例如国际申请WO 02/42461)。在一些实施方案中，所述刺激G蛋白偶联受体的功能性的化合物是小分子。在 一些实施方案中，所述刺激G蛋白偶联受体的功能性的化合物是小分子，前提是所述小 分子不是多肽。在一些实施方案中，所述刺激G蛋白偶联受体的功能性的化合物是小分 子，前提是所述小分子不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述刺激G蛋 白偶联受体的功能性的化合物是小分子，前提是所述小分子不是脂质。在一些实施方案 中，所述刺激G蛋白偶联受体的功能性的化合物是小分子，前提是所 述小分子不是多肽或脂质。在一些实施方案中，所述刺激G蛋白偶联受体的功能性的化合物是多肽。在一 些实施方案中，所述刺激G蛋白偶联受体的功能性的化合物是多肽，前提是所述多肽不 是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述刺激G蛋白偶联受体的功能性的化 合物是脂质。在一些实施方案中，所述刺激G蛋白偶联受体的功能性的化合物不是抗体 或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述刺激G蛋白偶联受体的功能性的化合物是 抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选测定PYY促分泌素、 对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性 有用的化合物的结构。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选提供PYY促分泌素、 对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性 有用的化合物的名称或结构。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选生成或合成PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相 关活性有用的化合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤将PYY促分泌素、对于受 PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的 化合物配制成药物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括评估PYY促分泌素、对于受PYY调控 的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控PYY相关活性有用的化合物的生物利用度。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤将PYY促分泌素、对于受 PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的 化合物配制成药物组合物。本发明另一特征为一种包括实施依照这第八个方面的方法的过程。在第九个方面，本发明的特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控 的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的 方法，包括下述步骤(a)在体外使通过依照第四个方面的方法确定或鉴定的在所述化合物存在的情况 中形成的G蛋白偶联受体与任选标记的、所述受体的已知配体之间复合物比在缺失所述 化合物的情况中的少的化合物与脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞接触，其 中所述G蛋白偶联受体包含选自下组的氨基酸序列 (i) SEQ ID NO 2 的氨基酸 1-335 ；(ii) SEQ ID NO 2 的氨基酸 2-335 ；(iii)包含下述多肽的氨基酸序列的氨基酸序列，所述多肽是通过在(i)中限定的 氨基酸序列中替代、删除或添加一个或几个氨基酸而自ω衍生的；(iv)由能够在严格条件下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的G蛋 白偶联受体的氨基酸序列；(ν)选自下组的SEQ IDNO 2变体
(a’ )与SEQ ID NO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列； 禾口(b，)包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体氨基酸序 列；(vi)具有SEQ ID NO 2的G蛋白偶联受体的组成性活性形式的氨基酸序列； 禾口(vii)⑴至(vi)任一项的生物学活性片段；并(b)测定所述化合物是否自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞 刺激PYY分泌；其中所述测试化合物自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞刺激 PYY分泌的能力进一步指示所述测试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的 治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体包含与SEQ ID NO: 2具有至少约 80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列。在某些实施方案中，所述受体包含氨基酸序列SEQ ID NO 2。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的等位基因。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是SEQ ID NO 2的直向同系物。在某些实施方案中，所述SEQ IDNO 2变体是SEQ ID NO 2的哺乳动物直向
同系物。在某些实施方案中，所述G蛋白偶联受体是重组的。在某些实施方案中，所述脊椎动物肠内分泌细胞是哺乳动物肠内分泌细胞。在 某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是L细胞。在某些实施方案中，所述肠内分泌细 胞包含在自小肠或大肠获得的组织中或从该组织衍生。 在某些实施方案中，所述肠内 分泌细胞包含在自小肠或大肠含L细胞的区域获得的组织中或自该组织衍生。在某些 实施方案中，所述肠内分泌细胞包含在十二指肠、空肠、回肠、结肠或直肠组织中或自 该组织衍生(参见例如 Lundberget al，PNAS USA(1982) 79 4471-4475 ； Adrian et al， Gastroenterol (1985) 89 1070-1077; Ekblad et al, Peptides (2002) 23 251-261 ； Uenoet al, Regul Pept(2008) 145 12-16)。在某些实施方案中，所述肠内分泌细胞是肠内分泌 细胞系。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是包含在胰岛中的细胞或从胰岛 衍生的细胞。在某些实施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是神经元细胞。在某些实 施方案中，所述能够分泌PYY的细胞是改造成能够分泌PYY的重组细胞。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，包括下 述步骤(a)对脊椎动物施用通过依照第四个方面的方法确定或鉴定的在所述化合物存在 的情况中形成的G蛋白偶联受体与任选标记的、所述受体的已知配体之间复合物比在缺 失所述化合物的情况中的少的化合物，其中所述G蛋白偶联受体包含选自下组的氨基酸 序列 (i) SEQ ID NO 2 的氨基酸 1-335 ；
(ii) SEQ ID NO 2 的氨基酸 2-335 ；(iii)包含下述多肽的氨基酸序列的氨基酸序列，所述多肽是通过在(i)中限定的 氨基酸序列中替代、删除或添加一个或几个氨基酸而自ω衍生的；(iv)由能够在严格条件下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的G蛋 白偶联受体的氨基酸序列；(ν)选自下组的SEQ IDNO 2变体(a’ )与SEQ ID NO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列； 禾口(b，)包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体氨基酸序 列；(vi)具有SEQ ID NO 2的G蛋白偶联受体的组成性活性形式的氨基酸序列； 禾口(vii)⑴至(vi)任一项的生物学活性片段；并(b)测定所述化合物是否提高所述脊椎动物中的PYY水平；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测 试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于 调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施 方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳动物是人。在某些实施方案中， 所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的参与者。在某些实施方案中，所 述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构是美国食品和药品管理局。本发明另一特征为一种用于鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗 或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法，包括下 述步骤(a)测定所述化合物是否提高样品中的PYY水平，所述样品是自先前施用了通 过依照第四个方面的方法确定或鉴定的在所述化合物存在的情况中形成的G蛋白偶联受 体与任选标记的、所述受体的已知配体之间复合物比在缺失所述化合物的情况中的少的 化合物的脊椎动物获得的，其中所述G蛋白偶联受体包含选自下组的氨基酸序列(i) SEQ ID NO 2 的氨基酸 1-335 ；(ii) SEQ ID NO 2 的氨基酸 2-335 ；(iii)包含下述多肽的氨基酸序列的氨基酸序列，所述多肽是通过在(i)中限定的 氨基酸序列中替代、删除或添加一个或几个氨基酸而自ω衍生的；(iv)由能够在严格条件下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的G蛋 白偶联受体的氨基酸序列；(ν)选自下组的SEQ IDNO 2变体(a’)与SEQ ID NO 2具有至少约80%同一 性的G蛋白偶联受体氨基酸序列； 禾口
(b，)包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体氨基酸序 列；(vi)具有SEQ ID NO 2的G蛋白偶联受体的组成性活性形式的氨基酸序列； 和(vii)⑴至(vi)任一项的生物学活性片段；并其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测 试化合物是PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于 调控个体中的PYY相关活性有用的化合物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎 动物是非人脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是非人哺乳动物。在某些实施 方案中，所述哺乳动物是非人哺乳动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物或所述哺乳动物是人。在某些实施方案中， 所述人是负责批准药物销售的政府机构所审查的研究的参与者。在某些实施方案中，所 述研究是临床试验。在某些实施方案中，所述政府机构是美国食品和药品管理局。在一些实施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2或其等位基因。 在一些实施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2的等位基因。在一些实 施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2的直向同系物。在一些实施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是特异性结合(2-氟-4-甲磺 酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4] 恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧 啶-4-基丨-胺的G蛋白偶联受体。在一些实施方案中，本发明的G蛋白偶联受体是 配体为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4] U恶二唑-5-基)-哌 啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基丨-胺的G蛋白偶联受体。在一些实施方案中，本发明的 G蛋白偶联受体是激动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4] D恶 二唑-5-基)-哌啶-1-基|-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺的G蛋白偶联受体。在一些实施 方案中，本发明的G蛋白偶联受体展现可检测水平的组成性活性。在一些实施方案中， 所述组成性活性是提高细胞内cAMP积累水平。在一些实施方案中，所述组成性活性是 引起载黑色素细胞经历色素分散。在某些实施方案中，严格杂交条件包括在包含50%甲酰胺、5x SSC (IxSSC = 150mMNaCl、15mM 柠檬酸三钠)、50mM 磷酸钠(pH 7.6)、5xDenhardt 氏液、10%硫酸 右旋糖苷、和20yg/ml变性剪切鲑鱼精DNA的溶液中于42°C杂交，接着在包含O.lxSSC 的溶液中于65°C清洗。杂交技术是本领域技术人员公知的。在某些实施方案中，由在严格条件下与SEQ IDNO : 1的互补物杂交的多核苷酸 编码的GPCR是SEQ ID N0.2或其等位基因。在某些实施方案中，由在严格条件下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR是SEQ IDNO 2的等位基因。在某些 实施方案中，由在严格条件下与SEQ ID NO: 1的互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR是 SEQ ID NO 2的直向同系物。在某些实施方案中，由在严格条件下与SEQ IDNO 1的 互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR特异性结合(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丨6-[4-(3_异 丙基-[1，2，4] D恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺。在某些实 施方案中，由在严格条件下与SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR是配体为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]D恶二唑-5-基)-哌 啶-1-基h5-硝基-嘧啶-4-基丨_胺的受体。在某些实施方案中，由在严格条件下与 SEQ ID NO 1的互补物杂交的多核苷酸编码的GPCR是激动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯 基)_{6-[4- (3-异丙基-[1，2，4] 恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基}-胺 的受体。在一些实施方案中，由在严格条件下与SEQ ID NO : 1的互补物杂交的多核苷 酸编码的GPCR展现可检测水平的组成性活性。在一些实施方案中，所述组成性活性是 提高细胞内cAMP水平。在一些实施方案中，所述组成性活性是引起载黑色素细胞经历 色素分散。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是与SEQ ID NO 2具有至少约
80%同一性的G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述SEQ ID NO: 2变体是包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述作为G 蛋白偶联受体的SEQIDNO 2变体是内源G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述 作为G蛋白偶联受体的SEQ ID NO 2变体是非内源G蛋白偶联受体。在某些实施方案中，所述与SEQ ID NO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶 联受体是SEQ ID NO 2或其等位基因。在某些实施方案中，所述与SEQ IDNO 2具 有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2的等位基因。在某些实施方案 中，所述与SEQ ID NO: 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体是SEQ ID NO: 2 的直向同系物。在某些实施方案中，所述与SEQIDNO : 2具有至少约80%同一性的G 蛋白偶联受体特异性结合(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丨6-[4-(3_异丙基-[1，2，4]0恶二 唑-5-基)-哌啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基丨-胺。在某些实施方案中，所述与SEQ ID NO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体是激动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯 基)_{6-[4- (3-异丙基-[1，2，4]卩恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基}-胺 的受体。在一些实施方案中，所述与SEQ IDNO : 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联 受体展现可检测水平的组成性活性。在一些实施方案中，所述组成性活性是提高细胞内 cAMP水平。在一些实施方案中，所述组成性活性是引起载黑色素细胞经历色素分散。在某些实施方案中，所述包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白 偶联受体是SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 2的等位基因。在某些实施方案中，所述包含 SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体是SEQID NO 2的等位基因。 在某些实施方案中，所述包含SEQ ID NO: 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体 是SEQ ID NO 2的直向同系物。在某些实施方案中，所述包含SEQ ID NO 2的至少 20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体特异性结合(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4- (3-异 丙基-[1，2，4] P恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺。在某些 实施方案中，所述包含SEQ ID NO: 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体是激 动剂为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4]卩恶二唑-5-基)-哌 啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基h胺的受体。在一些实施方案中，所述包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体展现可检测水平的组成性活性。在一 些实施方案 中，所述组成性活性是提高细胞内cAMP水平。在一些实施方案中，所述组 成性活性是引起载黑色素细胞经历色素分散。在一些实施方案中，所述G蛋白偶联受体是包含G蛋白的融合蛋白的一部分。用于制备GPCR:G融合构建物的技术是技术人员公知的(参见例如国际申请WO 02/42461)。在一些实施方案中，所述在所述化合物存在的情况中形成的G蛋白偶联受体与 任选标记的、所述受体的已知配体之间复合物比在缺失所述化合物的情况中的少的化合 物是小分子。在一些实施方案中，所述在所述化合物存在的情况中形成的G蛋白偶联受 体与任选标记的、所述受体的已知配体之间复合物比在缺失所述化合物的情况中的少的 化合物是小分子，前提是所述小分子不是多肽。在一些实施方案中，所述在所述化合物 存在的情况中形成的G蛋白偶联受体与任选标记的、所述受体的已知配体之间复合物比 在缺失所述化合物的情况中的少的化合物是小分子，前提是所述小分子不是抗体或其抗 原结合片段。在一些实施方案中，所述在所述化合物存在的情况中形成的G蛋白偶联受 体与任选标记的、所述受体的已知配体之间复合物比在缺失所述化合物的情况中的少的 化合物是小分子，前提是所述小分子不是脂质。在一些实施方案中，所述测试化合物是 小分子，前提是所述小分子不是多肽或脂质。在一些实施方案中，所述测试化合物是多 肽。在一些实施方案中，所述在所述化合物存在的情况中形成的G蛋白偶联受体与任选 标记的、所述受体的已知配体之间复合物比在缺失所述化合物的情况中的少的化合物是 多肽，前提是所述多肽不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述在所述化 合物存在的情况中形成的G蛋白偶联受体与任选标记的、所述受体的已知配体之间复合 物比在缺失所述化合物的情况中的少的化合物是脂质。在一些实施方案中，所述在所述 化合物存在的情况中形成的G蛋白偶联受体与任选标记的、所述受体的已知配体之间复 合物比在缺失所述化合物的情况中的少的化合物不是抗体或其抗原结合片段。在一些实 施方案中，所述在所述化合物存在的情况中形成的G蛋白偶联受体与任选标记的、所述 受体的已知配体之间复合物比在缺失所述化合物的情况中的少的化合物是抗体或其抗原 结合片段。在某些实施方案中，所述方法是一种用于鉴定PYY促分泌素的方法。在某些实施方案中，所述方法是一种用于鉴定对于受PYY调控的状况的治疗或 预防有用的化合物的方法。在某些实施方案中，所述方法是一种用于鉴定对于调控个体中的PYY相关活性 有用的化合物的方法。在某些实施方案中，所述GPR119的配体是GPR119激动剂。在某些实施 方案中，所述GPR119的配体或所述GPR119激动剂是内源脊椎动物、哺乳动物或 人GPR119受体的配体或激动剂。在某些实施方案中，所述GPR119的配体或所述 GPR119激动剂是内源人GPR119受体的配体或激动剂。在某些实施方案中，所述 GPRl 19的配体或所述GPR119激动剂与例如国际申请号PCT/US2 004/001267 (公布为 WO 04/065380)；国际申请号 PCT/US2004/005555 (公布为 WO 04/076413)；国际申请 号 PCT/US2004/022327(公布为 WO 05/007647)；国际申请号 PCT/US2004/022417 (公 布为 WO 05/007658)；国际申请号 PCT/US2005/019318 (公布为 WO 2005/121121)； 国际申请号PCT/GB2004/050046 (公布为WO 2005/061489)；国际申请号PCT/ US06/00567(公布为 WO 2006/083491)；国际申请号 PCT/GB2005/050264(公布为 WO 2006/067531)；国际申请号 PCT/GB2005/050265 (公布为 WO 2006/067532)；国际申请号 PCT/GB2005/050266(公布为 WO 2006/070208)；国际申请号 PCT/JP02/09350 (公布 为 WO 03/026661)；国际申请号 PCT/JP2005/018412 (公布为 W006/040966)；国际申请 号 PCT/JP2005/019000 (公布为 WO 2006/043490)；国际申请号 PCT/GB2006/050176 (公 布为 WO 2007/003960)；国际申请号 PCT/GB2006/050177 (公布为 WO 2007/003961)； 国际申请号PCT/GB2006/050178(公布为WO 2007/003962)；国际申请号PCT/ GB2006/050182(公布为 WO 2007/003964)；国际申请号 PCT/JP02/09350 (公布为 WO 03/026661)；国际申请号 PCT/GB2007/050183(公布为 W02007/116229)；国际申请号 PCT/GB2007/050190(公布为 WO 2007/116230)；国际申请号 PCT/US2007/073364 (公 布为 WO 2008/008895)；国际申请号 PCT/EP2007/058991 (公布为 WO 2008/025798)； 国际申请号PCT/EP2007/058993 (公布为WO 2008/025799)；或国际申请号PCT/ EP2007/058995(公布为WO 2008/025800)中披露的化合物相同。在某些实施方案中，所 述GPRl 19的配体或所述GPRl 19激动剂是(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丨6_[4_ (3-异丙 基-[1，2，4] P恶二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基丨-胺。在某些实施方 案中，所述GPR119的配体是内源脊椎动物、哺乳动物、或人GPR119受体的内源配体。在某些实施方案中，所述任选标记的已知配体是标记的已知配体。在某些实施 方案中，所述标记的已知配体是放射性标记的已知配体。用于放射性标记化合物，诸如 用于标记本发明G蛋白偶联受体的已知配体的技术是技术人员公知的。参见例如国际申 请WO 04/065380。还可见例如实施例14，见下文。用于检测G蛋白偶联受体与已知是G蛋白偶联受体的配体的化合物之间的复合 物的技术是技术人员公知的。参见例如国际申请WO 04/065380。还可参见例如实施例 15，见下文。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选测定PYY促分泌素、 对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性 有用的化合物的结构。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选提供PYY促分泌素、 对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性 有用的化合物的名称或结构。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤任选生成或合成PYY促分 泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相 关活性有用的化合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括下述步骤将PYY促分泌素、对于受 PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的 化合物配制成药物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括评估PYY促分泌素、对于受PYY调控 的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控PYY相关活性有用的化合物的生物利用度。在一些实施方案中，所述 方法进一步包括下述步骤将PYY促分泌素、对于受 PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、或对于调控个体中的PYY相关活性有用的 化合物配制成药物组合物。
本发明另一特征为一种包括实施依照这第九个方面的方法的过程。申请人:保留自本发明任何实施方案排除任何一种或多种候选化合物的权利。申 请人保留自本发明任何实施方案排除任何一种或多种调控物的权利。举例而言，并非限 制，申请人保留自本发明任何实施方案排除任何一种或多种激动剂的权利。申请人保留 自本发明任何实施方案排除任何多核苷酸或多肽的权利。申请人还保留自本发明任何实 施方案排除任何受PYY调控的状况、任何骨相关状况、任何骨相关状况(其中所述骨相 关状况是特征为骨质低的状况)、任何骨相关状况(其中所述骨相关状况为骨折)、任何 骨相关状况(其中所述骨相关状况为骨病)、任何骨相关状况(其中所述骨相关状况是增 强的骨愈合或骨生长)、任何代谢病症、任何血管发生相关状况、任何缺血相关状况、任 何吸收不良性病症、任何惊厥性病症、任何癌症、任何炎性病症、任何炎性肺病、任何 炎性肠病、和任何调控个体中的PYY相关活性的权利。还明确涵盖的是可以在实施方案 中或是个别地或是以任意组合包括本发明的受PYY调控的状况、骨相关状况、骨相关状 况(其中所述骨相关状况是特征为骨质低的状况)、骨相关状况(其中所述骨相关状况是 骨折)、骨相关状况(其中所述骨相关状况是骨病)、骨相关状况(其中所述骨相关状况 是增强的骨愈合或骨生长)、代谢病症、血管发生相关状况、缺血相关状况、吸收不良性 病症、惊厥性病症、癌症、炎性病症、炎性肺病、炎性肠病、和调控个体中的PYY相关 活性。附图简述
联系附图来说明本发明，其中
图1显示GPRl 19受体展现提高经过转染的HEK293细胞中的cAMP积累的组成
性活性。图2显示化合物1是GPRl 19受体的激动剂。图3显示施用GPRl 19激动剂对野生型小鼠中的血浆总PYY的影响。发明详述本发明至少部分基于申请人令人惊讶的发现，即对个体施用GPRl 19激动剂(诸 如通过口服施用)能其提高个体中的血浆总PYY的作用。本发明的特征为涉及GPR119 来鉴定PYY促分泌素、对于受PYY调控的状况的治疗或预防有用的化合物、对于调控 个体中的PYY相关活性有用的化合物的方法。GPRl 19激动剂对于提高个体中的血浆总 PYY是有用的。在某些实施方案中，所述个体是人。GPR119激动剂作为用于治疗或预 防受PYY调控的状况及用于调控个体中的PYY相关活性的药剂是有用的。术语“配体”，如本文中所使用的，应当指与多肽诸如GPR119特异性结合的分 子(例如测试化合物)。配体可以是例如多肽、脂质、小分子、抗体。化合物1是GPR119 受体多肽的一种例示性配体(见表A，其列出了化合物1的化学结构和化学名称)。化 合物1与国际专利申请号PCT/US2004/001267(公布为WO 2004/065380)中披露的化合 物相同。(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3_异丙基-[1，2，4]0恶二唑-5-基)-哌 啶-1-基]-5_硝基-嘧啶-4-基丨-胺(见表A)是GPRl 19受体多肽的一种例示性配体。 内源配体指如下的配体，即它是天然多肽(诸如GPR119)的内源的、天然的配体。配体 可以是“拮抗剂”、“激动剂”、“部分激动剂”、或“逆激动剂(inverse agonist) ”、寸寸。
表 A
权利要求
1.在包括下述步骤的方法中，G蛋白偶联受体用于鉴定肽YY(PYY)促分泌素的用途(a)使测试化合物与包含所述G蛋白偶联受体的宿主细胞或与宿主细胞的膜接触，其 中所述G蛋白偶联受体包含选自下组的氨基酸序列(i)SEQ ID NO 2 的氨基酸 1-335 ；(ii)SEQ ID NO 2 的氨基酸 2-335 ；(iii)包含下述多肽的氨基酸序列的氨基酸序列，所述多肽是通过在(i)中限定的氨基 酸序列中替代、删除或添加一个或几个氨基酸而自ω衍生的；(iv)由能够在严格条件下与SEQID NO: 1的互补物杂交的多核苷酸编码的G蛋白偶 联受体的氨基酸序列；(ν)选自下组的SEQ ID NO 2变体的氨基酸序列(a’)与SEQ ID NO: 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列；和 (b’ )包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体氨基酸序列；(vi)具有SEQID NO: 2的G蛋白偶联受体的组成性活性形式的氨基酸序列；和(vii)(i)至(vi)任一项的生物学活性片段；并(b)测定所述测试化合物刺激所述受体的功能性的能力；其中所述测试化合物刺激所述受体的功能性的能力指示所述测试化合物是PYY促分泌素。
2.依照权利要求1的用途，并进一步包括(c)在体外使在步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物与脊椎动物肠内分泌细胞 或能够分泌PYY的细胞接触；并(d)测定所述化合物是否自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞刺激 PYY分泌；其中所述测试化合物自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞刺激PYY 分泌的能力进一步指示所述测试化合物是PYY促分泌素。
3.依照权利要求1的用途，并进一步包括(C)测定所述化合物是否提高样品中的PYY水平，所述样品是自先前施用了在步骤 (b)中刺激所述受体的功能性的化合物的脊椎动物获得的；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测试化 合物是PYY促分泌素。
4.依照权利要求1的用途，并进一步包括(c)对脊椎动物施用在步骤(b)中刺激所述受体的功能性的化合物；并(d)测定所述化合物是否提高所述脊椎动物中的PYY水平；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测试化 合物是PYY促分泌素。
5.依照权利要求3或4的用途，其中所述脊椎动物是非人脊椎动物。
6.依照权利要求1-5任一项的用途，其中所述受体是重组的。
7.依照权利要求1-6任一项的用途，其中所述宿主细胞包含表达载体，所述表达载体 包含编码所述G蛋白偶联受体的多核苷酸。
8.依照权利要求1-7任一项的用途，其中所述测定是经由测量第二信使水平而进行的。
9.依照权利要求8的用途，其中所述第二信使选自下组环AMP(cAMP)、环 GMP(cGMP)、肌醇 1，4，5-三磷酸(IP3)、甘油二酯(DAG)、MAP 激酶活性、MAPK/ ERK激酶激酶-1 (MEKKl)活性和Ca2+。
10.依照权利要求9的用途，其中cAMP水平升高。
11.依照权利要求1-7任一项的用途，其中所述测定是经由使用载黑色素细胞测定法 的，经由测量GTP Y S结合包含所述GPCR的膜的，或经由报道物测定法的。
12.依照权利要求1-11任一项的用途，其中所述宿主细胞是哺乳动物宿主细胞，或其 中所述宿主细胞是酵母宿主细胞，或其中所述宿主细胞是载黑色素细胞宿主细胞。
13.依照权利要求1-12任一项的用途，其中所述测试化合物是小分子。
14.依照权利要求1-13任一项的用途，其中所述受体包含与SEQID NO 2具有至少 约80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列。
15.依照权利要求1-14任一项的用途，其中所述受体包含氨基酸序列SEQIDNO 2。
16.—种用于鉴定肽YY (PYY)促分泌素的方法，包括下述步骤(a)在体外使测试化合物与包含所述G蛋白偶联受体的宿主细胞或与宿主细胞的膜接 触，其中所述G蛋白偶联受体包含选自下组的氨基酸序列(i)SEQ ID NO 2 的氨基酸 1-335 ；(ii)SEQ ID NO 2 的氨基酸 2-335 ；(iii)包含下述多肽的氨基酸序列的氨基酸序列，所述多肽是通过在(i)中限定的氨基 酸序列中替代、删除或添加一个或几个氨基酸而自ω衍生的；(iv)由能够在严格条件下与SEQID NO: 1的互补物杂交的多核苷酸编码的G蛋白偶 联受体的氨基酸序列；(ν)选自下组的SEQ ID NO 2变体的氨基酸序列(a’ )与SEQIDNO 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列；和 (b’ )包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体氨基酸序列；(vi)具有SEQID NO: 2的G蛋白偶联受体的组成性活性形式的氨基酸序列；和(vii)(i)至(vi)任一项的生物学活性片段；并(b)测定所述测试化合物刺激所述受体的功能性的能力；其中所述测试化合物刺激所述受体的功能性的能力指示所述测试化合物是PYY促分泌素。
17.一种用于鉴定PYY促分泌素的方法，包括下述步骤(a)测定样品中的PYY水平与先前未施用GPRl 19激动剂的脊椎动物参照样品相比是 否提高，所述样品是自先前施用了 GPR119激动剂的脊椎动物获得的；其中所述GPR119激动剂提高所述样品中的PYY水平的能力指示所述GPR119激动 剂是PYY促分泌素。
18.一种用于鉴定PYY促分泌素的方法，包括下述步骤 (a)对脊椎动物施用GPRl 19激动剂；并(b)测定所述GPR119激动剂是否提高所述脊椎动物中的PYY水平；其中所述 GPRl 19激动剂提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力指示所述GPR119激动剂是PYY 促分泌素。
19.一种用于鉴定PYY促分泌素的方法，包括下述步骤(a)在体外使GPRl19激动剂与脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞接触；并(b)测定所述GPRl19激动剂是否自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细 胞刺激PYY分泌；其中所述GPR119激动剂自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞刺激 PYY分泌的能力指示所述GPR119激动剂是PYY促分泌素。
20.权利要求17、18、或19的方法，其中所述脊椎动物是非人脊椎动物。
21.在包括下述步骤的方法中，G蛋白偶联受体用于鉴定PYY促分泌素的用途(a)在存在或缺失测试化合物的情况中使G蛋白偶联受体与任选标记的、所述受体的 已知配体接触，其中所述受体的配体是GPR119的配体且其中所述G蛋白偶联受体包含选 自下组的氨基酸序列(i)SEQ IDNO 2 的氨基酸 1-335 ；(ii)SEQ IDNO 2 的氨基酸 2-335 ；(iii)包含下述多肽的氨基酸序列的氨基酸序列，所述多肽是通过在(i)中限定的氨基 酸序列中替代、删除或添加一个或几个氨基酸而自ω衍生的；(iv)由能够在严格条件下与SEQID NO: 1的互补物杂交的多核苷酸编码的G蛋白偶 联受体的氨基酸序列；(ν)选自下组的SEQ ID NO 2变体的氨基酸序列(a’)与SEQ ID NO: 2具有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列；和(b’ )包含SEQ ID NO 2的至少20个连续氨基酸的G蛋白偶联受体氨基酸序列；(vi)具有SEQID NO: 2的G蛋白偶联受体的组成性活性形式的氨基酸序列；和(vii)(i)至(vi)任一项的生物学活性片段；并(b)检测所述已知配体与所述受体之间的复合物；并(C)测定在存在所述测试化合物的情况中形成的所述复合物是否比在缺失所述测试化 合物的情况中的少；其中所述测定指示所述测试化合物是PYY促分泌素。
22.依照权利要求21的用途，其中所述用途进一步包括(d)在体外使这样的化合物与脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞接触， 该化合物为在步骤(c)中在存在该化合物的情况下所述复合物形成较少的化合物；并(e)测定所述化合物是否自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞刺激 PYY分泌；其中所述测试化合物自所述脊椎动物肠内分泌细胞或能够分泌PYY的细胞刺激PYY 分泌的能力进一步指示所述测试化合物是PYY促分泌素。
23.依照权利要求21的用途，其中所述方法进一步包括(d)测定所述化合物是否提高自脊椎动物获得的样品中的PYY水平，所述脊椎动物已经施用了这样的化合物，该化合物为在步骤(C)中在存在该化合物的情况下所述复合物 形成较少的化合物；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测试化 合物是PYY促分泌素。
24.依照权利要求21的用途，其中所述方法进一步包括(d)对脊椎动物施用这样的化合物，该化合物为在步骤(c)中在存在该化合物的情况 下所述复合物形成较少的化合物；并(e)测定所述化合物是否提高所述脊椎动物中的PYY水平；其中所述测试化合物提高所述脊椎动物中的PYY水平的能力进一步指示所述测试化 合物是PYY促分泌素。
25.依照权利要求21或22的用途，其中所述脊椎动物是非人脊椎动物。
26.依照权利要求21-25任一项的用途，其中所述受体是重组的。
27.依照权利要求21-26任一项的用途，其中所述宿主细胞包含表达载体，所述表达 载体包含编码所述G蛋白偶联受体的多核苷酸。
28.依照权利要求21-27任一项的用途，其中所述GPR119的配体是GPRl19激动剂。
29.依照权利要求16-20任一项的方法或依照权利要求28的用途，其中所述GPR119 激动剂是人GPRl 19的激动剂。
30.依照权利要求16= 20任一项的方法或依照权利要求28或29的用途，其中所述 GPRl 19激动剂是选择性GPRl 19激动剂。
31.依照权利要求16-20、29或30任一项的方法或依照权利要求28-30任一项的用 途，其中所述GPRl 19激动剂具有小于选自下组的值的EC5tl : ΙΟμΜ、ΙμΜ和ΙΟΟηΜ。
32.依照权利要求17-20或29-31任一项的方法或依照权利要求28-31任一项的用途， 其中所述GPR119激动剂是小分子。
33.依照权利要求17-20或29-32任一项的方法或依照权利要求28-32任一项的用途， 其中所述GPRl 19激动剂是口服生物可利用的。
34.依照权利要求21-33任一项的用途或依照权利要求16的方法，其中所述测试化合 物是小分子。
35.依照权利要求21-34任一项的用途或方法，其中所述受体包含与SEQIDNO : 2具 有至少约80%同一性的G蛋白偶联受体氨基酸序列。
36.依照权利要求21-35任一项的用途或方法，其中所述受体包含氨基酸序列SEQID NO 2。
37.GPR119激动剂在治疗或预防受肽YY(PYY)调控的状况中的用途。
38.GPR119激动剂在治疗或预防受NPYY2受体(Y2R)刺激调控的状况中的用途。
39.—种治疗或预防受肽YY(PYY)调控的状况的方法，所述方法包括对有所需要的 个体施用包含GPR119激动剂的药物组合物。
40.—种治疗受NPYY2受体(Y2R)刺激改善的状况的方法，所述方法包括对有所需 要的个体施用包含GPR119激动剂的药物组合物。
41.权利要求39或40的方法，其中以能够在所述个体的肠内分泌细胞中刺激PYY表 达的方式或量施用所述GPR119激动剂。
42.依照权利要求16-20或29-33任一项的方法，进一步包括生成或合成所鉴定的 PYY促分泌素。
43.依照权利要求16-20、29-33、或42任一项的方法，进一步包括作为组合物生成 或合成所鉴定的PYY促分泌素。
44.依照权利要求16的方法，其中所述测试化合物是小分子。
45.依照权利要求13、16、32、34、或44任一项的方法，其中所述小分子具有小于 10,000克每摩尔的重量。
46.依照权利要求13、16、32、34、或44任一项的方法，其中所述小分子具有小于 5,000克每摩尔的重量。
47.一种包含GPR119激动剂的剂量形式，其中所述GPR119激动剂以足以提高受试 者中的PYY水平的量存在。
48.权利要求47的剂量形式，其中所述量足以提高受试者中肠内分泌细胞中的PYY 水平。
49.依照权利要求38-41的用途或方法，其中所述治疗或预防包括选自下组 的影响(a)提高血浆PYY；(b)增加骨质；(c)减少骨质损失；(d)增加骨形成；(e)减少食物摄取；(f)降低体重；(g)提高饱感；(h)提高葡萄糖处理； ω降低血浆葡萄糖； Φ提高血管发生；(k)降低肠上皮中的分泌； ⑴提高肠上皮中的吸收；和 (m)提高血浆脂连蛋白。
50.—种GPR119激动剂，其用于治疗下述状况的方法，其中所述状况可以通过提高 个体中的PYY水平来治疗。
全文摘要
本发明涉及使用GPR119受体来鉴定肽YY(PYY)促分泌素和在受PYY调控的状况(诸如受NPYY2受体(Y2R)刺激调控的状况)的治疗中有用的化合物的方法。GPR119受体的激动剂作为治疗剂用于治疗或预防受PYY调控的状况(诸如受Y2R刺激调控的状况)是有用的。受PYY调控的状况(诸如可以是受Y2R刺激调控的状况)包括骨相关状况、代谢病症、血管发生相关状况、缺血相关状况、惊厥性病症、吸收不良性病症、癌症、和炎性病症。
文档编号G01N33/74GK102016593SQ200980116082
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月6日 优先权日2008年4月7日
发明者禇志亮, 罗伯特·M·琼斯, 詹姆斯·N·伦纳德 申请人:艾尼纳制药公司