专利名称：用于肺癌早期检测的电子鼻系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及气体识别与医学检测技术领域，具体为一种用于肺癌早期检测的基于微型传感器阵列及模式识别技术的非侵入性的电子鼻系统。
背景技术：
癌症是世界上除了心脏病发病率最高的病症。据世界卫生组织报道，在因癌症导致的死亡案例中，肺癌患者约为18%，占主导地位，全世界每年约有130万人因此去世。但癌症早期的症状往往很少，发展到一定阶段后才渐渐表现出一系列病状和体征。有研究表明，癌症早期诊断相比较癌症晚期诊断5年存活率要高出60%。如果早期发现癌症，在还是局部肿瘤的情况下，患者生存率可以有相当大的改善，所以早期发现、早期诊断、早期治疗是提闻癌症生存率和降低死亡率的关键。肺癌病人呼出气体中具有某些与正常人有差异的特征性挥发性有机化合物成分，这些气体的差异通过一定的临床试验是可以检测出来的。细胞生物学研究指出，肿瘤的生长往往伴随着基因或者蛋白质的改变，这可能会导致细胞膜发生过氧化反应，进而影响挥发性有机化合物的排放。已有的气相色谱/质谱研究表明，一些挥发性有机化合物在癌症患者呼气中的浓度与健康人呼气中的浓度相差很大，比如C4-C11或单甲基烷烃以及某些苯的衍生物，这些气体可以作为肺癌的特征性标志物。已知的可以作为肺癌的特异性标志物的VOCs有甲基肼、乙醇、邻二甲苯、苯乙烯、甲苯、氨基脲、1，3，5-环庚三烯、联氨、4-甲基辛烷、2-乙基-1-己醇等。而目前肺癌的常规诊断方法并不适合广泛筛查，这种检查方法往往代价昂贵并且有可能判断失误。因此，操作简单、准确性高、非侵入性的肺癌诊断技术成为一个重要研究方向。国内已有研究开始使用电子鼻进行疾病的无创检测，1997年，有关研究采用了气体传感器阵列诊断糖尿病。电子鼻是利用气体传感器阵列的响应图案来识别气体的电子系统，涉及生物、材料、机械、计算机等多学科多领域。作为一种新型的分析仪器，通过对哺乳动物的感觉和嗅觉模拟而设计出的电子鼻，已经能够识别简单或复杂的气味。电子鼻系统一般由气体取样操作器、气体传感器阵列以及信号处理系统组成。电子鼻传感器阵列中，每个组成传感器对每个给定的有机混合物都提供一个独特不同的反应，每个传感器的灵敏度不同，因而，每个有机混合物从传感器列阵中分析产生一个独特的“指纹”。结合模式识别方法对传感阵列的响应进行识别分析，可以检测出某些特征性VOCs的组分和浓度。但是目前商品化的电子鼻价格昂贵、体积庞大，且多用于食品、环境检测领域，应用于医学检测技术领域的电子鼻研究则较少。呼气检测作为一种常见的非侵入性诊断技术可以应用到肺癌的早期诊断上。呼气检测的关键器件是气体传感器，它的工作基本原理是传感器表面与气体相互作用，引起电流变化。目前应用较广泛的气体传感器通常采取金属氧化物作为敏感元件，氧化物半导体薄膜具有低维度、低成本、低功耗等特点，但是传感器的灵敏度不够高，且多数只适用于检测一种气体。而金属纳米粒子比表面大、缺陷少、吸附外界气体的能力强、具有良好的生物相容性，吸附外界气体时体内载流子浓度变化大导致电信号变化明显，作为气体传感器的敏感元件，可以大大提高气体探测的灵敏度和抗干扰度。浙江大学王平等研制了一种基于虚拟声表面波(SAW)气体传感器阵列技术，并且通过呼吸气体检测肺癌的电子鼻诊断模型。测试者只需对着电子鼻呼气，把气体吹入气袋，仪器就能基于多种肺癌诊断的标志性气体在30分钟内查出是否患有肺癌。经过约30例临床测试，依据提出的诊断模型，可以达到的最好灵敏度为81. 48%，基本实现了对肺癌病患的识别。但是，这种电子鼻只进行了十一烷和癸烷检测，诊断的准确率较低，只能作为早期癌症监测的初步依据；而且并没有一套完整的采集一响应一识别系统，后期对响应信号的分析与筛选上，没有相应的电子图谱数据库，不能快速方便的识别多种气体。由于肺癌的早期诊断技术尚未成熟，如果能够设计一种基于新型微型传感器阵列和模式识别技术的智能一体化检测系统——该系统灵敏度高、响应速度快，可以通过非侵入性的方法(采集呼气)识别肺癌所表现出的微小症状一呼出气体中携带的特异性气体的异常水平，并依此判断早期肺癌的发病风险——将非常有利于肺癌的早期发现和愈后复发的监测。
发明内容
针对上述问题，本发明基于高灵敏度微型传感器阵列的开发和肺癌特征性标志气体的图谱数据库的建立，提出了一种用于肺癌早期检测的电子鼻系统，该系统通过检测患者呼气判断患病风险，进行肺癌的早期检测和愈后监测，该系统具有灵敏度高、响应快、成本低、便携易操作等优点。为了实现本发明目的，本发明采用如下技术方案一种用于肺癌早期检测的电子鼻系统，其特征在于，它包括呼出气体采样系统，用于控制气体采集、流通和冲洗；微型传感器阵列，用于采集气体响应信号，并将气体响应信号转化为电信号；信号预处理模式识别系统，用于信号处理、转换和气体识别检测；所述的呼出气体采样系统由气体采样装置和气室气路单元组成，所述的微型传感器阵列封装在该气室气路单元的传感器气室中，所述的信号预处理和模式识别系统设置在所述传感器气室外部并与微型传感器阵列连接。所述的气体采样装置包括采用导管，该采用导管的一端为吹气口，另一端与采样气囊连接，该采用导管上还设有单向通气阀和限流器。所述的采用导管还与压力计连接。所述的气室气路单元包括气室进气口、单向通气阀、质量流量计、微型真空泵、废气排出口、传感气室，该进气口通过导管经单向通气阀、质量流量计、微型真空泵和传感器气室连接，该传感器气室上还设有废气排出口。所述的微型传感器阵列由若干个不同的交叉反应微型气体传感器并联组成，排列在聚四氟乙烯电路板上。所述的微型气体传感器由不同的功能化金属纳米单层薄膜沉积在多对平面叉指电极上，电极材料为惰性贵金属材料，电极通过蒸镀覆在硅基底的热氧化物层上。所述的金属纳米单层薄膜由金属纳米粒子和巯基有机化合物合成的复合薄膜。
所述巯基有机化合物为十二烷硫醇、癸硫醇、1- 丁硫醇、2-乙基己硫醇、己硫醇、叔十二烷醇、4-甲氧基苄硫醇、2-巯基苯并恶唑和/或11-巯基-1-十一醇。所述的信号预处理和模式识别系统包括信号预处理电路、处理器。所述的信号预处理电路包括依次连接的调理电路和模数转换电路。所述的处理器包括控制模块和电子数据库。所述的控制模块用于人工神经网络定性定量分析和结果显示。所述的电子数据库用于存储对肺癌特异性标志物有机物检测分析中所需的模式识别数据。微型传感阵列的响应通过调理电路转化为标准信号，并经模数转换之后送入处理器，运用通用模式识别的人工神经网络方法定性测量，运用误差反向传播训练算法定量分析，气体的响应模式被定量的提取、映射，从而形成模式响应面，通过访问读取电子数据库的模式识别数据，识别气体组分和浓度等信息，并给出判断结果。所述调理电路、模数转换电路均是现有技术电路容易实现的。所述电子数据库的实现过程是对预先已知组分和浓度的气体试样的传感阵列响应信号进行分析，利用反向传播人工神经元网络训练将传感器响应信号与气体组分和浓度的关系量化成数字响应矩阵并存储，从而建立肺癌的特异性标志物气体的电子数据库。所述数据库可以作为肺癌检测初步诊断的数据凭证，该数据库的规模，即肺癌特异性标志物一挥发性有机化合物(VOCs)的种类和数量不限定，可以增加和扩充。所述肺癌特异性标志物是肺癌患者呼气中气体浓度异于健康人的VOCs，通过固相微萃取结合GC-MS方法，对肺癌人群和健康人群进行呼气检测，分析两类人群呼气中VOCs的水平差异点，针对这些差异点确定所述特异性标志物。本发明提出了一种新的通过检测呼出气体诊断肺癌的电子鼻系统，以肺癌细胞代谢产生的特异性挥发性有机化合物(VOCs)作为检测的特征性标志物，通过健康人群和癌症患者的呼气中VOCs水平的差异点辨别，基于气体传感器和模式识别技术识别气体的组分与浓度，诊断肺癌是否发生。与现有技术相比，本发明具有以下优点操作简单，设备便携；微型传感器阵列采用了新型功能化金属纳米薄膜作为敏感元件，传感器灵敏度高、抗干扰性较强，呼气样本不需要除湿浓缩等处理，而且可以检测多种肺癌的特异性VOCs水平，诊断准确度较高；本系统集成了模式识别系统和电子图谱数据库，形成一套完备的肺癌检测诊断系统，提高了检测效率，且数据库的规模可以增加和扩充。
图1是本发明用于肺癌早期检测的电子鼻系统组成框图。图2是本发明中气体采样装置的结构示意图。图3是本发明电子鼻系统结构原理示意图。图4是微型传感器结构示意图。1-呼出气体采样系统；2_微型传感器阵列；3_信号预处理与模式识别系统；4_吹气口 ；5-单向通气阀；6_压力计；7_限流器；8_采用导管；9_采样气囊；10_气室进气口 ；11_单向通气阀；12_质量流量计；13_微型真空泵；14_废气排出口 ；15_传感器气室；16-微型传感器阵列；17_信号预处理电路；18_处理器(电脑);19_平面叉指电极；20_硅基底；21_硅基底上的热氧化物层。
具体实施例方式下面结合附图对本发明的实施例作详细说明本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了具体的实施方法，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。参照附图1，为电子鼻肺癌诊断系统的组成框图，其中包括用于控制气体采集、流通和冲洗的呼出气体采样系统I ;用于采集气体响应信号，将气体信号转化为电信号的微型传感器阵列2 ;用于信号处理、转换和气体识别检测的信号预处理和模式识别系统3。
图2是本发明中气体采样装置的结构示意图，包括吹气口 4、单向通气阀5、压力计
6、限流器7、采用导管8、采样气囊9，采样气囊的材料为聚酯薄膜，采样时无需对待测气体进行除湿和浓缩等预处理，气体通过进气口沿限流器、导管进入采样气囊，限流器保证一定的呼气压力，以去除通过鼻腔呼吸夹带的外源性挥发性有机化合物。采样完毕后采样气囊9可以从采用导管8上单独取下，以用于连接气室气路单元的气室进气口 10。图3是本发明电子鼻系统结构原理示意图，如图所示，所述的气室气路单元，包括气室进气口 10、单向通气阀11、质量流量计12、微型真空泵13、废气排出口 14以及传感器气室15，气体采样完成后，将采样气囊连接到气室进气口，通过控制通气阀和泵的状态来完成实现采气和冲洗等过程。其中采样气囊、导管和气室由聚四氟乙烯材料制成，极大减少了有机气体在导管壁和气室内壁的吸附，提高了检测结果的准确性。所述的呼出气体采样系统I由气体采样装置和气室气路单元组成，所述的微型传感器阵列16封装在该气室气路单元的传感器气室15中，所述的信号预处理和模式识别系统3设置在所述传感器气室外部并与微型传感器阵列连接。本发明所述的微型传感器阵列，包括9个并联的不同种类气体传感器，传感器排列在聚四氟乙烯电路板上，并封装在传感器气室15内。这些传感器主要用于提取特异性挥发性有机化合物的“指纹”信息，并将信息传递给所述信号预处理电路17。其中的特异性挥发性有机化合物是肺癌细胞的主要代谢产物，比如甲基肼、乙醇、邻二甲苯、苯乙烯、甲苯、氨基脲等，它们在患者呼气中的含量与健康人的水平相比往往高或低很多。目前已知可作为肺癌的特异性标志物的VOCs在肺癌和健康人群中的相对浓度差异可以通过上述技术确定，同时利用固相微萃取结合GC-MS技术肺癌标志物的数量和范围还可以继续扩展。参照附图3，本发明所述的微型气体传感器的敏感元件可以为功能化金纳米粒子，所述的金纳米粒子沉积在平面叉指电极19上，其中金电极蒸镀在硅基底20的热氧化物层21上，所述的平面叉指电极19是由电子束薄膜蒸发沉积系统被沉积在覆有热氧化物的硅片上的平面叉指金电极，经优化设计后采用的圆形电极的最大外径为3000 μ m，10对电极本身的宽度和相邻两电极间的距离均为20 μ m。所述的功能化金纳米粒子采用Krust法合成，选取的9种巯基化合物包括十二烷硫醇、癸硫醇、1- 丁硫醇、2-乙基己硫醇、己硫醇、叔十二烷醇、4-甲氧基苄硫醇、2-巯基苯并恶唑和11-巯基-1-1^一醇。本发明所述的信号预处理和模式识别系统包含信号预处理电路17、处理器18，数据处理流程如下每个传感器都连接到信号预处理电路，可以采用已有型号的集成调理电路芯片(MAX1450)进行信号采集、预处理和模数转换，所得数据作为系统输入，通过通信接口连接处理器18，获取的标准多维数据空间利用神经网络的模式算法，进行分析、判断与显
/Jn ο所述的电子数据库可以利用以下方法优化训练一组已知浓度气体样本做训练集，训练人工神经元网络，并将参变量和各传感器响应对已知浓度的权重等函数关系记忆在网络中，建立健康人和肺癌患者呼气中特异性标志物水平差异点的数据库，用另一组已知浓度气体样本做检验集，反复训练直到人工神经元网络可以准确地预报检验集的浓度值。下面结合具体实施方式
对本发明作进一步描述，将有助于对本发明的理解。通过固相微萃取结合GC-MS方法进行对肺癌人群和普通人群间VOCs水平差异点进行分析，针对这些差异点，生成特定的金纳米颗粒序列，利用特定的金纳米颗粒序列检测VOCs水平异常点，可以作出初步诊断的数据凭证。通过长期的临床数据收集，逐步调整不同的VOC水平，可以形成庞大的数据库，不断完善数据库逐渐逼近真实的肺癌VOCs水平，以提高电子鼻系统在信号处理单元的准确性，建立电子鼻肺癌诊断模型。具体实施时，首先使用流动的高纯氮气清洗采样气囊5分钟，同时待测者采取舒适的坐姿，舌头保持合适的高度和位置，通过可去除99%以上外源性VOCs的特殊滤嘴(购自EcoMedics)，反复吸气至肺总容量位约5分钟以清洗肺部，排除上呼吸道和外源性挥发性有机化合物的干扰；肺部清洗完毕后，不要憋气，立即以固定流速对准滤嘴缓慢呼气，将气体采集到采样气囊中，滤嘴中的限流器可以维持呼气压力在5-10cmH20，帮助软腭闭合；封闭在气室中的传感器阵列也用高纯氮气冲洗，进行初始化；接着，呼出气体由采样气囊经过质量流量计、微型真空泵进入气室，使得已经初始化的传感器阵列暴露到气体样本中，当VOCs与传感器表面敏感元件接触时,产生瞬时响应,这种响应被记录并传送到信号预处理单元进行调理、转换为标准数字信号后，输入处理器利用模式识别算法，与数据库中存储的大量VOCs “指纹”图案进行比较、鉴别，以确定气体类型，结果和判断可在结果显示器的可视面板上显示，可以完成对肺癌的检测诊断；检测结束后用流动的高纯氮气冲洗传感器活性材料表面以去除测量结束的气体混合物，每次重新测量前传感器也需用高纯氮气清洗，以达到基准状态。
权利要求
1.一种用于肺癌早期检测的电子鼻系统，其特征在于，它包括 呼出气体采样系统(1)，用于控制气体采集、流通和冲洗； 微型传感器阵列(2)，用于采集气体响应信号，并将气体响应信号转化为电信号； 信号预处理模式识别系统(3)，用于信号处理、转换和气体识别检测； 所述的呼出气体采样系统由气体采样装置和气室气路单元组成，所述的微型传感器阵列封装在该气室气路单元的传感器气室(15)中，所述的信号预处理和模式识别系统(3)设置在所述传感器气室外部并与微型传感器阵列连接。
2.根据权利要求1所述的用于肺癌早期检测的电子鼻系统，其特征在于，所述的气体采样装置包括采用导管(8)，该采用导管(8)的一端为吹气口(4)，另一端与采样气囊(9)连接，该采用导管(8)上还设有单向通气阀(5)和限流器(7)。
3.根据权利要求2所述的用于肺癌早期检测的电子鼻系统，其特征在于，所述的采用导管(8)还与压力计(6)连接。
4.根据权利要求1所述的用于肺癌早期检测的电子鼻系统，其特征在于，所述的气室气路单元包括气室进气口( 10)、单向通气阀(11 )、质量流量计(12)、微型真空泵(13)、废气排出口( 14)、传感气室(15)，该进气口( 10)通过导管经单向通气阀(11 )、质量流量计(12)、微型真空泵(13)和传感器气室(15)连接，该传感器气室(15)上还设有废气排出口( 14)。
5.根据权利要求1所述的用于肺癌早期检测的电子鼻系统，其特征在于，所述的微型传感器阵列由若干个不同的交叉反应微型气体传感器并联组成，排列在聚四氟乙烯电路板上。
6.根据权利要求5所述的用于肺癌早期检测的电子鼻系统，其特征在于，所述的微型气体传感器由不同的功能化金属纳米单层薄膜沉积在多对平面叉指电极(19)上，电极材料为惰性贵金属材料，电极通过蒸镀覆在硅基底(20)的热氧化物层(21)上。
7.根据权利要求6所述的用于肺癌早期检测的电子鼻系统，其特征在于所述的金属纳米单层薄膜由金属纳米粒子和巯基有机化合物合成的复合薄膜。
8.根据权利要求7所述的用于肺癌早期检测的电子鼻系统，其特征在于所述巯基有机化合物为十二烷硫醇、癸硫醇、1- 丁硫醇、2-乙基己硫醇、己硫醇、叔十二烷醇、4-甲氧基苄硫醇、2-巯基苯并恶唑和/或11-巯基-1-1^一醇。
9.根据权利要求1所述的用于肺癌早期检测的电子鼻系统，其特征在于，所述的信号预处理和模式识别系统包括信号预处理电路(17)和处理器(18)。
10.根据权利要求9所述的用于肺癌早期检测的电子鼻系统，其特征在于，所述的信号预处理电路(17)包括依次连接的调理电路和模数转换电路；所述的处理器(18)包括控制模块和电子数据库。
11.根据权利要求10所述的用于肺癌早期检测的电子鼻系统，其特征在于，所述的控制模块用于人工神经网络定性定量分析和结果显示，所述的电子数据库用于存储对肺癌特异性标志物有机物检测分析中所需的模式识别数据。
全文摘要
一种用于肺癌早期检测的电子鼻系统，包括呼出气体采样系统，用于控制气体采集、流通和冲洗；微型传感器阵列，用于采集气体响应信号，并将气体响应信号转化为电信号；信号预处理模式识别系统，用于信号处理、转换和气体识别检测；所述的呼出气体采样系统由气体采样装置和气室气路单元组成，所述的微型传感器阵列封装在该气室气路单元的传感器气室中，所述的信号预处理和模式识别系统设置在所述传感器气室外部并与微型传感器阵列连接。本发明，具有灵敏度高、响应快、成本低、便携易操作的优点，且数据库具备良好的可扩充性，可广泛应用于肺癌的早期检测、愈后监测和高危人群筛查中。
文档编号G01N1/24GK103018282SQ201210563428
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月21日 优先权日2012年12月21日
发明者张文光, 孙晓文, 吴栋栋, 李正伟 申请人:上海交通大学