生物反应器、生物技术提纯和生物处理中的一次性使用的ph传感器的制造方法
【技术领域】
[0001]此主题总体涉及生物处理应用、生物技术溶液提纯、生物反应器等中的一次性使用的传感器，所述传感器包括流通式一次性池系统(flow-through disposable cellsystem)和歧管系统。同样可以包括从一个或多个生物技术流体和/或工艺流体存储或供给容器中无菌地转移溶液。一次性使用的歧管系统在生物处理应用中进行需要的转移和提纯。可以与一个或多个一次性传感器关联地完成自动提纯和/或分配，所述一个或多个一次性传感器包括PH值感测并且可以具有一个或多个远程控制的夹管阀。
【背景技术】
[0002]良好的制造实践和政府监管是任何制药、生物技术和生物医药制造工艺或过程的核心。这样的制造工艺和过程以及相关设备必须经过授权的、往往冗长而昂贵的验证过程。当这样的系统中需要传感器(诸如pH传感器、电导率传感器和氧传感器)时，针对传感器存在类似的问题。
[0003]例如，用于生物医药产品的分离和提纯的设备必须符合严格的洁净度要求。新的或重新调试的提纯设备(包括传感器设备、生物反应器以及用于制备色谱或切向流过滤“TFF”的设备)的清洁验证可能需要多达50测试拭子的暴露表面以及这样的测试拭子的后续生物测定。对于单件的提纯设备，例如，单次清洁验证的相关和重新发生的成本可能很容易超过数千美元。
[0004]通过暴露于γ射线辐照，或者暴露于环氧乙烷氛围而完成灭菌。预先灭菌的、无菌包装的管/袋歧管是市售的(例如，目前来自TC技术；胎牛血清(HyClone);圣戈班功能塑料(St Gobain Performance Plastics))，并且用于手动地转移溶液。通常，手动的溶液转移过程需要技术员操作蠕动泵并且手动地使管夹开闭，以将溶液从贮存器分流至存储袋。虽然该过程减少了清洁工作和清洁验证费用，但仍需要操作者的相互作用和时间，并且这些途径取决于操作者对于一致的准确度和精度的专业技能。
[0005]已经发现，通过根据本实施方式进行着手，显著的成本节约和更好的性能可以实现于这样的系统中，该系统融合了以下技术领域内的自动无菌的歧管和传感器，该技术领域涵盖了预先灭菌的一次性使用的容器，所述一次性使用的容器包括:塑料管材；可以具有至少一个可折叠部的容器；袋；生物反应器袋；和流通式分析管，并且接触生物或化学流体的容器和/或袋以及部件和传感器可以均被预先灭菌、预验证和/或使用之后可丢弃。
【发明内容】
[0006]一方面或实施方式包括流通式多参数pH/氧和pH/电导率传感器，所述传感器具有传感器使用计数器(sensor usage counter)。可以实践机械的流动池设计。
[0007]在另一方面或实施方式中，pH/电导率传感器设置有五个电极以及热敏电阻，pH工作电极、内部基准电极、第一导电电极、第二导电电极和对电极或外部基准电极。
[0008]在另一方面或实施方式中，pH/氧传感器提供了三种样式，即，常规的探针/棒设计、流通式传感器设计和袋内传感器设计。
[0009]另一方面或实施方式涉及用在一次性使用的制备色谱歧管中的pH/电导率感测，所述歧管包括位于色谱柱的前方和/或后方的多参数PH/电导率温度传感器。
[0010]另外的方面或实施方式利用袋内传感器设计，所述传感器袋内设计对一次性使用的生物反应器是有用的，所述生物反应器利用了 PH/氧温度组合传感器和/或pH/电导率温度组合传感器。
[0011]另一方面或实施方式涉及pH/氧/温度组合传感器，所述pH/氧/温度组合传感器位于歧管系统的TFF过滤器的进口腿部或出口腿部任一者或两者的一个或多个上。
[0012]又一方面或实施方式涉及多功能传感器，所述多功能传感器位于正常流过滤(NFF)柱的柱之前或之后的一个或多个地点。
[0013]另外的方面或实施方式利用pH/氧/温度组合传感器以及pH/电导率/温度组合传感器。
[0014]在一个方面或实施方式中，歧管单元包括通常被预先灭菌的至少一个一次性传感器，从而使所述歧管单元成为被灭菌并被包装成“现成可用”的一次性使用的单元，并且解决了在使用点清洁和测试的问题。总体而言，歧管单元包括多个管材段、至少一个传感器和至少一个一次性使用的存储或收集容器，所述至少一个一次性使用的存储或收集容器具有选择性地可打开并可闭合的多个进口和/或出口通道。多个管材段可以与可远程操作的一个或多个夹管阀相互作用。由控制器使远程操作自动化，所述控制器被编程以进行根据选定实施方式的过程。
[0015]一方面或实施方式提供了具有至少一个传感器的一次性使用的歧管，用于生物处理、生物技术或化学处理应用中的溶液的自动无菌转移。
[0016]另一方面或实施方式提供了具有整合的多参数传感器的一次性使用的管和/或袋歧管系统，所述歧管系统被设计用于不能容忍生物和/或化学流体的污染的生物技术、制药和/或生物工业和实验室，所述传感器适于通过高压灭菌或γ射线辐照进行灭菌。
[0017]一方面或实施方式减少了设备的验证过程的需要，所述设备用于流体的分离和提纯，诸如结合生物医药或生物技术产品的制备、分离、感测、分析、分配和/或反应。
[0018]另一方面或实施方式将包括pH值确定功能的一次性传感器与用于流体的分离、提纯、分析和/或生物反应的设备整合。
[0019]在另一方面或实施方式中，包括歧管、袋和管材系统(通常所有都是一次性，用于单次使用)的传感器和设备被暴露于各种材料、有机流体和/或处理条件，这可能导致设备的劣化或改变，并且实现了这样的劣化或改变的立即确认。
[0020]在一个方面或实施方式中，诸如传感器的具体部件的序列化和可追溯性提供了产品记录和产品可追溯性。在另一方面中，连同与产品记录和产品可追溯性有关的高度时间分辨分析传感器数据提供了生物制药处理部件的单元产品序列化和可追溯性，其设置成与传感器具体数据以及收集方法和系统相连接。
[0021]在又一方面或实施方式中，提供了一次性使用的传感器，其能够以数字的方式收集并存储数据，并且具有对传感器上(on-sensor)存储的数据的“读取/写入”访问能力，传感器上存储的数据诸如是传感器具体事件日志和简报或数据日志，所述数据具有应用参数和/或安全有关的参数，例如包括传感器使用时间、高压暴露事件和传感器γ射线灭菌水平。
[0022]在另一方面或实施方式中，提供了传感器或部件，其收集数据并将数据存储在传感器或其它装置上，或者选择的有关参数连同关联的事件时间标记一起被存储在传感器存储装置上。
[0023]在再一方面或实施方式中，在单元产品序列化和可追溯性的支持下在处理生物制药溶液期间自主传感器具体数据收集得以完成，其包括传感器使用计数器方面、自动传感器使用计数器方面、传感器上γ射线暴露计量方面、高压事件检测方面和装置使用日记方面。
[0024]存在本主题的若干方面或实施方式，其可在本文中描述并要求的系统和方法中单独或一起实施。可单独地或与本文中描述的主题的其它方面或实施方式组合地采用这些方面或实施方式，并且把这些方面或实施方式一起描述并不意在排除单独地应用这些方面或者单独地或以与可在所附权利要求阐述不同的组合来要求这样的方面或实施方式。
[0025]通过考虑以下详细描述将理解这些及其它的方面、实施方式、特征、改进和优点。
【附图说明】
[0026]在该描述过程中，将参考附图，其中:
[0027]图1是一次性使用的系统的图示，该系统尤其适合与具有pH值感测功能的至少一个一次性传感器操作性关联而进行溶液的转移、提纯和收集；
[0028]图2是一次性使用的系统的图示，该系统尤其适用于与具有pH值感测功能的一次性传感器操作性关联的自动制备色谱；
[0029]图3是一次性使用的系统的图示，该系统尤其适合与具有pH值感测功能的至少一个一次性传感器操作性关联的自动切向流过滤过程；
[0030]图4是应用具有pH值感测功能的传感器的另一实施方式的立体图，其中，一次性使用的流动池组件与可重复使用的接口对接或配合；
[0031]图4A是图4的实施方式的立体图，其中，一次性使用的流动池组件与非一次性的可重复使用的接口“脱开”；
[0032]图5是包括图4以及图10和图11的非一次性用户接口并与之电子通信的系统的监测部件的立体图；
[0033]图6是图4和图4A中示出的一次性使用的流动池组件的分解立体图；
[0034]图7是沿着流动池组件的图4的线7-7截取的以稍微示意的方式示出的纵向横截面视图；
[0035]图8是图4A的处于“脱开”的一次性使用的流动池组件的底部平面图；
[0036]图8A是如图8示出的一次性使用的流动池组件的底部立体图；
[0037]图9是如图8示出的一次性使用的流动池组件的端部平面图；
[0038]图10是包括与用于一次性袋传感器组件的安装框架连通的非一次性接口的系统的立体图；
[0039]图11是包括与一次性使用的探针传感器连通的非一次性接口的系统的立体图；
[0040]图12是固定到图10的安装框架的生物反应器袋的稍微示意的横截面视图；
[0041]图13是用于图12的生物反应器袋的安装组件的立体图；
[0042]图14是图13的安装组件的分解立体图；
[0043]图15是另一实施方式的立体图，同样为一次性使用的探针传感器；以及
[0044]图16是图15的实施方式的分解立体图。
【具体实施方式】
[0045]根据规定，本文中公开了详细的实施方式；然而，应当理解的是，所公开的实施方式仅仅是示例性的，并且本文中公开的具体细节不应被解释为限制性的，而仅仅被理解作为权利要求书的基础并且作为教导本领域技术人员以几乎任何适当的方式各种各样地利用本主题的代表性基础。
[0046]所处理的流体在本文中各种各样地称为生物技术流体、制药流体、生物反应剂、化学流体等等。这些流体应理解为溶液、液体、包含气体的系统等。一般而言，这些流体在本文中被称为生物技术流体。在制药和生物技术工业里，介质制备部门通常制备出用在遵循良好制造实践的溶液生产流程中的溶液。介质制备部门负责保存溶液配方、制备并存储缓冲液以及负责要求一致性和准确度的其它任务。例如，缓冲液被制备在大桶中，然后被泵送过灭菌的过滤器，诸如具有0.1 μ孔隙率的过滤器。通常这样的溶液需要填充到预先灭菌的一次性使用的存储袋中，供以后使用。介质制备部门还可能负责为生物反应器的操作者提供接种溶液。在完成生物反应器批次时，反应器发酵液可以填充到无菌的存储袋中，供稍后处理。
[0047]图1示出了一次性使用的、预先灭菌的一次性部件，所述一次性部件为歧管和转移管材组件以及多个袋。如本文中使用的，“一次性使用的”意味着，比如出于灭菌原因，部件不打算被重新使用，没有暗示由于材料或结构性限制不可能重新使用该部件。在本文中偶尔将“一次性使用的”和“一次性”以可互换的方式使用。如本文中使用的，“一次性”不一定意味着可易于回收、可生物降解等，但总体表示其不打算用于多次、半永久性或永久性使用。
[0048]示出了多个一次性使用的存储/收集袋21、22、23，并且其它类型的一次性或一次性使用的容器是合适的。每个