治疗医学病症的方法、组合物和药剂盒的制作方法

专利名称：：治疗医学病症的方法、组合物和药剂盒的制作方法治疗医学病症的方法、组合物和药剂盒
背景技术：
：本发明涉及免疫炎性疾病和眼部疾病的治疗。免疫炎性疾病的特征为机体免疫防御的不适当激活。免疫应答不是靶向感染性侵入物，而是靶向和破坏机体自身组织或移植组织。免疫系统乾向的组织因疾病而改变。例如，在多发性硬化症中，免疫应答直接针对神经组织，而在节段性回肠炎中靶向消化道。免疫炎性疾病影响数以百万计的个体，并包括疾病例如译喘、变应性眼内炎性疾病、关节炎、异位性皮炎、特应性湿疹、糖尿病、溶血性贫血、炎性皮肤病、炎性肠病或胃肠疾病(例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)、多发性硬化症、重症肌无力、搔痒症/炎症、银屑病、类风湿性关节炎、肝^5更化和全身性红斑狼疳。当前免疫炎性疾病的治疗方案典型地依赖免疫抑制剂。这些免疫抑制剂的有效性可发生变化，它们的使用常伴随不良副作用。因此，需要改善的免疫炎性疾病治疗的治疗药物和方法。肌与骨骼疾病例如关节炎为在老年人中躯体残疾的最常见的原因。三类最常见的关节炎为骨关节炎(OA)、类风湿性关节炎(RA)和痛风。骨关节炎为最常见的关节疾病，在50%的群体中发现了它存在的》丈射学证据。OA影响手、下背、颈和承重关节例如膝、髋和足关节。手的OA的每年发病率在40岁以下为约50新病例/l,000人，在40-59岁升高至65新病例/1，OOO人，对于60岁及以上年龄为110新病例/1,OOO人。OA的特征为緩慢发展的退行性疾病，具有可因关节位置而不同的多因素病因。当软骨(垫在关节内骨端的组织)开始损坏和磨损时，发生OA。在一些情况中，所有的软骨均可能磨损，留下互相摩擦的骨骼。早期疾病的关节镜研究已显示滑膜炎，约一半的那些关节具有软骨损伤，建议在早期OA患者中使炎性反应局部化。此外，很多研究已鉴定C-反应蛋白(CRP)与OA之间的关联。CRP为急相反应蛋白，由细胞因子特别是白介素-6(IL-6)刺激其产生。已知炎性过程与血浆CRP和促炎细胞因子提高之间的关系。CRP也与类风湿性关节炎的炎性活动有关。OA的症状从强直和间歇轻度疼痛发展成剧烈的关节痛和受损的生物力学功能。虽然大多数类型的OA没有治愈方法，但各种疗法可帮助患者维持症状，改善他们的整体生活质量。OA的对症治疗在传统上涉及给予非甾体抗炎药(NSAID)、局部镇痛治疗、关节内注射皮质类固醇和手术。用NSAID例如吲咮美辛、酮基布洛芬、布洛芬、阿司匹林(ASA)和氟吡洛芬治疗OA，可通过减轻局部炎症和降低促炎剂的水平，緩解疼痛。然而，长期使用NSAID遭受显著的胃肠(GI)毒性影响。涉及1,921个服用NSAID的类风湿性关节炎患者的大的多中心、预期、观察研究，报告因为严重GI并发症而住院的81。/。患者先前没有GI问题。这使临床医师难于鉴别具有GI副作用风险的患者。在美国，已适当地估计在RA或OA患者中，每年有107,000个与NSAID有关的GI并发症住院患者，每年有16,500个与NSAID有关的死亡者。由于合并的哞喘、子宫颈癌和恶性黑素瘤，该死亡率的特4正为死亡数几乎非常高。已知甾体化合物为有效的抗炎药，已用于治疗OA。然而，也由已知的毒性限制了长期给予抗炎剂量的甾体化合物。例如，延长使用甾体化合物已与骨质疏松症、高血压、神经并发症、欠佳的免疫应答和眼部障碍有关，限制它们在治疗情况中的效用。例如，保持甾体化合物的有效抗炎作用或另一类药物的疗效的治疗药物，当限制有关的毒性时，将对OA或其它肌与骨骼疾病患者非常有益。牙周病指牙周组织和牙支持组织包括牙龈、牙骨质、牙周韧带、牙槽突骨和牙支持骨的疾病。最常见的牙周病形式为牙周炎和龈炎。牙周病涉及包围和支持哺乳动物牙齿的牙周组织的炎症、破坏和变性。这些牙周组织包括缝上皮、结合上皮、外部边缘上皮、牙龈、牙槽骨、牙周韧带和牙骨质。在牙周炎中支持骨的缺失是该进行性疾病的最近阶段，是成年人牙缺失的主要原因。依照疾病的发展，将牙周病典型地分为龈炎和牙周炎。"龈炎"指炎症局限于牙龈内而对骨和牙周韧带无损害发生的疾病，且袋为相对袋。"牙周炎"指牙龈炎症延伸到牙周韧带和牙槽骨的疾病，且袋变成牙周袋，附件的水平(附件的位置)位于从牙骨质-牙釉质接合处向下的牙根尖侧。炎症延长和向深部发展，加深牙周袋。已知炎性过程和血浆C-反应蛋白(CRP)和促炎细胞因子的升高之间的关系，在牙周炎中观察到逸种关系。在其中血浆CRP水平的升高是已知风险因素的动脉粥样硬化性心脏病中，也报道了与牙周炎发生率的相关性。这样，可改变牙周炎的炎症水平的药物将期望对这样的炎性疾病有效。的确，用NSAID例如吲哚美辛、酮基布洛芬、布洛芬、ASA和氟吡洛芬治疗牙周炎，可减少局部炎症和降低促炎剂的水平。然而，尚没有关于使用皮质类固醇治疗牙周炎的报道，也许因为已知的毒性限制了抗炎剂量的甾体^f匕合物的长期给药。期望可提供甾体化合物的抗炎作用而没有相关毒性的药物用于牙周病的治疗。这样的药物也将用于降低血清CRP水平，因此可用于治疗与提高的血清CRP水平相关的疾病和病症。发明概述本发明的特征在于用于免疫炎性疾病和眼部疾病治疗的组合物、方法和药剂盒。在一方面，本发明的特征在于组合物，该组合物包括选自表1A和表3所列药物对的药物对。期望以一起足以治疗有需要的患者中以下疾病的量，存在一种或两种药物免疫炎性疾病、眼部疾病或肌与骨骼疾病，或与这些疾病有关的疼痛、触痛、运动性损害、软组织膨胀或骨膨胀。示范性药物对为抗组胺药和磷酸二酯酶抑制剂；抗组胺药和SSRI;抗组胺药和三环化合物；抗感染和抗球虫化合物；皮质类固醇和抗组胺药；皮质类固醇和磷酸二酯酶抑制剂；皮质类固醇和前列腺素；NsIDI和a-2肾上腺素受体激动剂；NsIDI和抗组胺药；NsIDI和NMDA拮抗剂/抗运动障碍药；NsEDI和前列腺素；NsIDI和拟交感神经药；前列腺素和磷酸二酯酶抑制剂；前列腺素和四取代的嘧咬并嘧啶；拟交感神经药和NMDA拮抗剂/抗运动障碍药；拟交感神经药和前列腺素；拟交感神经药和四取代的嘧啶并嘧啶；拟交感神经药和三环化合物；四取代的嘧咬并嘧，定和磷酸二酯酶抑制剂；四取代的嘧，定并嘧啶和SSRI;四取代的嘧咬并嘧咬和三环化合物；三环化合物和钙通道阻滞剂。在所述药物对中的一种或两种药物可以低剂量或以高剂量存在于组合物中。在某些实施方案中，配制用于局部给药或全身给药的组合物。在一个实施方案中，配置用于眼部给药的组合物。在另一方面，本发明的特征在于以下方法通过将选自表1A或表3所列药物对的药物对给予患者，治疗诊断患有免疫炎性疾病的患者。期望以一起足以治疗患者的量，同时给予或彼此在14天内给予所述药物对的第一种药物和第二种药物。任选，也可给予患者一种或多种另外的药物(例如NSAID、皮质类固醇、COX-2抑制剂、生物制品、DMARD、小分子免疫调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、卩受体激动剂、支气管扩张药、NsIDI、维生素D类似物、补骨脂素、类维生素A或5-氨基水杨酸)。在相关的方面，本发明的特征在于以下方法通过以足以调节患者免疫应答的量，将选自表1A所列药物对的药物对，同时给予或彼此在14天内给予患者，来调节患者的免疫应答(例如通过减少促炎细胞因子的分泌或产生，或通过调节粘附、基因表达、趋化因子分泌、MHC复合物的呈递、共同刺激信号的呈递或其它调节剂的细胞表面表达)。在另一方面，本发明的特征在于以下方法通过将选自表1A或表3所列药物对的药物对给予患者，来治疗诊断患有眼部疾病的患者。期望以一起足以治疗患者的量，同时给予或彼此在14天内给予所述药物对的第一种和第二种药物。任选，也可给予患者一种或多种另外的药物(例如抗-VEGF化合物、皮质类固醇、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、抗生素、抗病毒药或抗真菌药)或"l矣受光动力学治疗。在前述方法中任一方法中，以低剂量或以高剂量给予在所述药物对中的一种或两种药物。可彼此在10天内、彼此在5天内、彼此在24小时内或同时给予药物。在相关的方面，本发明的特征在于以下方法通过在治疗免疫炎性疾病中，按一起比单独任一药物给药更有效的量，将选自表1A所列药物对的药物对同时给予患者，在有需要的患者中治疗以下疾病免疫炎性疾病、眼部疾病、肌与骨骼疾病或其中伴随的疼痛、牙周病或与升高的血清CRP水平相关的疾病或病症。在还另一相关的方面，本发明的特征在于以下方法通过将选自表1A所列药物对的药物对给予患者，在有需要的患者中治疗以下疾病免疫炎性疾病、眼部疾病、肌与骨骼疾病或其中伴随的疼痛、牙周病或与升高的血清CRP水平相关的疾病或病症；其中在治疗免疫炎性疾病中，与单独给予任一药物相比，(i)两种药物同时给药，和(ii)将两种药物各自的量给予患者更有效。在另一方面，本发明的特征在于组合物，该组合物包括(i)表lA或表3所列的药物；和(ii)选自以下的第二化合物抗-VEGF化合物、皮质类固醇、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、抗生素、抗病毒药、抗真菌药、COX-2抑制剂、生物制品、DMARD、小分子免疫调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、卩受体激动剂、支气管扩张药、NsIDI、维生素D类似物、补骨脂素、类维生素A或5-氨基水杨酸。在另一方面，本发明的特征在于药剂盒，该药剂盒具有(i)组合物，该组合物包括选自表1A或表3所列药物对的药物对；和(ii)说明书，该说明书用于说明将组合物给予^^断患有以下疾病的患者免疫炎性疾病、眼部疾病、肌与骨骼疾病或其中伴随的疼痛、牙周病或与升高的血清CRP水平相关的疾病或病症。在相关的方面，本发明的特征在于药剂盒，该药剂盒具有(i)药物对的第一种药物，该药物对选自表1A或表3所列的药物对；(ii)相同药物对的第二种药物；和(iii)说明书，该说明书用于说明将所述两种药物给予诊断患有以下疾病的患者免疫炎性疾病、眼部疾病、肌与骨骼疾病或其中伴随的疼痛、牙周病或与升高的血清CRP水平相关的疾病或病症。在另一相关的方面，本发明的特征在于药剂盒，该药剂盒具有(i)药物对的第一种药物，该药物对选自表1A或表3所列的药物对；和(ii)说明书，该说明书用于说明将同一药物对的该药物和第二种药物给予诊断患有以下疾病的患者免疫炎性疾病、眼部疾病、肌与骨骼疾病或其中伴随的疼痛、牙周病或与升高的血清CRP水平相关的疾病或病症。在还另一相关的方面，本发明的特征在于药剂盒，该药剂盒具有(i)表lA或表3所列的第一种药物；(ii)选自以下的第二种药物抗-VEGF化合物、皮质类固醇、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、抗生素、抗病毒药、抗真菌药、COX-2抑制剂、生物制品、DMARD、小分子免疫调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、|3受体激动剂、支气管扩张药、NsIDI、维生素D类似物、补骨脂素、类维生素A或5-氨基水杨酸；和(iii)说明书，该说明书用于说明将所述第一种药物和所述第二种药物给予诊断患有以下疾病的患者免疫炎性疾病、眼部疾病、肌与骨骼疾病或其中伴随的疼痛、牙周病或与升高的血清CRP水平相关的疾病或病症。在另一相关的方面，本发明的特征在于药剂盒，该药剂盒具有(i)表1A或表3所列的第一种药物；和(ii)说明书，该说明书用于说明将该第一种药物和选自以下的第二种药物给予诊断患免疫炎性疾病或眼部疾病的患者抗-VEGF化合物、皮质类固醇、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、抗生素、抗病毒药、抗真菌药、COX-2抑制剂、生物制品、DMARD、小分子免疫调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、p受体激动剂、支气管扩张药、NsIDI、维生素D类似物、补骨脂素、类维生素A或5-氨基水杨酸。本发明的特征也在于通过将选自表1A所列药物对的药物对给予有需要的患者，治疗患者的肌与骨骼疾病，或与肌与骨骼疾病有关的疼痛、触痛、运动性损害、软ia织膨胀或骨膨胀的方法、组合物和药剂盒，任选与许多伴侣化合物中任一种组合，包括皮质类固醇、非甾体抗炎药(NSAID)(例如曱氧萘丙酸钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲咮美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、水杨酰水杨酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、奥沙普秦、舒林酸或托美丁)、COX-2抑制剂(例如罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布或罗美昔布)、生物制品(例如adelimumab、依那西普或英夫利昔单抗)、小分子免疫调节剂(例如VX702、SCIO469、do腿apimod、RO30201195、SCIO323、DPC333、pranalcasan、霉酚酸酯或merimepodib)、緩解疾病的抗风湿药物(DMARD)(例如曱氨蝶呤或来氟米特)、黄。票呤(例如胆茶碱)、非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂(NsIDI)(例如环孢菌素、他克莫司、子嚢霉素、吡美莫司、雷帕霉素或依维莫司)、维生素D类似物(例如卡泊三烯或卡泊三醇)、补骨脂素(例如甲氧沙林)、类维生素A(例如阿昔曲丁或tazoretene)、5-氨基水杨酸(例如美沙拉秦、柳氮碌吡啶、巴柳氮二钠或奥柳氮钠)、硫酸羟氯会、青霉胺或如本文所述的其任何类似物。因此，在一种情况中，本发明的特征在于以下方法通过给予诊断患有以下疾病或具有发展以下疾病的风险的患者与肌与骨骼疾病例如骨关节炎有关的疼痛、触痛、运动性损害、软组织膨胀或骨膨胀，选自表1A所列药物对的药物对，以使以足以治疗患者的量，同时给予或彼此在14天、10天、5天或甚至24小时内给予两种药物，来治疗这样的疼痛、触痛、运动性损害、软组织膨胀或骨膨胀。期望在治疗后例如在治疗50天内，患者减轻疼痛、触痛、运动性损害、车欠組织膨胀或骨膨胀。可使用本领域已知的任何方法例如IOcm直观类比标度、Likert标度、Lequesne指数或WOMAC指数，来测量疼痛、触痛、运动性损害、软组织膨胀或骨膨胀的减轻。例如，可使用利用IOcm直观类比标度的AUSCAN指数。本发明的特征也在于以下方法通过将选自表lA所列药物对的药物对，以使以足以治疗患者的量，同时给予或彼此在14天、IO天、5天或甚至24小时内给予两种药物，给予诊断患有肌与骨骼疾病或具有发展肌与骨骼疾病的风险的患者，来治疗肌与骨骼疾病例如骨关节炎。在任一前述情况中，可以以相同的或不同的药物制剂给予两种药物。可将用于本发明的方法的化合物配制成用于例如局部给药或全身给药，可按高、中或低剂量配制。此外，可将第三种药物例如以下的药物给予患者皮质类固醇、NSAID、C0X-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄。票呤、NsIDI、维生素D类似物、补骨脂素、类维生素A、5-氨基水杨酸、硫酸羟氯唤或青霉胺，以便以足以治疗患者的量，同时给予或彼此在14天、10天、5天或甚至24小时内给予第一种药物、第二种药物和第三种药物。在另外的实施方案中，表1A或表3的药物组合的药物仅为两种活性成分(虽然一般也存在赋形剂)。在另一方面，本发明的特4i在于以下方法通过将皮质类固醇和非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂(NsIDI)给予患者，治疗患者的眼部疾病。在本发明的该方面，可按低浓度给予皮质类固醇和/或NsIDI。期望NsIDI的浓度不引起眼刺激例如烧灼，以足以緩解眼部疾病症状的量，给予本发明的组合物。也期望皮质类固醇的浓度不引起类固醇的毒性。在另一方面，本发明的特征在于以下方法通过将选自以下的物质给予患者，治疗患者的眼部疾病地匹福林、抗-VEGF治疗药物、光动力学疗法、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、人工泪液、抗生素、抗病毒药和抗真菌药，它们与皮质类固醇和/或NsIDI组合。在本发明的该方面，可按低浓度给予皮质类固醇和/或NsIDI。在另一方面，本发明的特征在于组合物(例如溶液、凝胶、乳膏、混悬液、乳液或固体插入物)，该组合物包括皮质类固醇和NsIDI。在本发明的该方面，可按低浓度给予皮质类固醇和/或NsIDI。在另一方面，本发明的特征在于组合物(例如溶液、凝胶、乳膏、混悬液、乳液或固体插入物)，该组合物包4舌选自以下的物质地匹福林、抗-VEGF治疗药物、光动力学疗法、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、人工泪液、抗生素、抗病毒药和抗真菌药，它们与皮质类固醇和/或NsIDI组合。在本发明的该方面，可按低浓度给予皮质类固醇和/或NsIDI。本发明的特征也在于药剂盒，该药剂盒包括(i)皮质类固醇；和(ii)说明书，该说明书用于说明将皮质类固醇和NsIDI给予患眼部疾病或具有患眼部疾病的风险的患者。本发明的特征也在于药剂盒，该药剂盒包括(i)NsIDI;和(ii)说明书，该说明书用于说明将皮质类固醇和NsIDI给予患眼部疾病或具有患眼部疾病的风险的患者。本发明的特征也在于药剂盒，该药剂盒包括(i)含皮质类固醇和NsIDI的组合物；和(ii)说明书，该说明书用于说明将组合物给予患代谢疾病或具有患代谢疾病的风险的患者。本发明的特征也在于药剂盒，该药剂盒包括(i)皮质类固醇；(ii)NsE)I;和(iii)说明书，该说明书用于说明将皮质类固醇和NsIDI给予患眼部疾病或具有患眼部疾病的风险的患者。前述药剂盒中任一个也可包括说明书，该说明书用于说明给予选自以下的化合物地匹福林、抗-VEGF治疗药物、光动力学疗法、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、人工泪液、抗生素、抗病毒药和抗真菌药。前述药剂盒中任一个也可包括选自以下的化合物地匹福林、抗-VEGF治疗药物、光动力学疗法、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、人工泪液、抗生素、抗病毒药和抗真菌药。在这些药剂盒中，可任选将NsIDI和/或皮质类固醇配制成单一组合物，该组合物具有选自以下的化合物地匹福林、抗-VEGF治疗药物、光动力学疗法、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、人工泪液、抗生素、抗病毒药和抗真菌药。本发明的特征也在于药剂盒，该药剂盒包括(i)皮质类固醇；和(ii)说明书，该说明书用于说明将皮质类固醇和选自以下的化合物给予患眼部疾病或具有患眼部疾病的风险的患者地匹福林、抗-VEGF治疗药物、光动力学疗法、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、人工泪液、抗生素、抗病毒药和抗真菌药。本发明的特征也在于药剂盒，该药剂盒包括(i)NsEDI;和(ii)说明书，该说明书用于说明将NsIDI和选自以下的化合物给予患眼部疾病或具有患眼部疾病的风险的患者地匹福林、抗-VEGF治疗药物、光动力学疗法、NSAID、抗过每丈药、抗组胺药、青光眼治疗药、人工泪液、抗生素、抗病毒药和抗真菌药。本发明的特征也在于药剂盒，该药剂盒包括(i)组合物，该组合物包含皮质类固醇和选自以下的化合物地匹福林、抗-VEGF治疗药物、光动力学疗法、NSAID、4元过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、人工泪液、抗生素、抗病毒药和抗真菌药；和(ii)说明书，该说明书用于说明将组合物给予患代谢疾病或具有患代谢疾病的风险的患者。本发明的特征也在于药剂盒，该药剂盒包括(i)组合物，该组合物包含NsIDI和选自以下的化合物地匹福林、抗-VEGF治疗药物、光动力学疗法、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、人工泪液、抗生素、抗病毒药和抗真菌药；和(ii)说明书，该说明书用于说明将组合物给予患代谢疾病或具有患代谢疾病的风险的患者。本发明的特征也在于药剂盒，该药剂盒包括(i)皮质类固醇；(ii)选自以下的化合物地匹福林、抗-VEGF治疗药物、光动力学疗法、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、人工泪液、抗生素、抗病毒药和抗真菌药；(iii)说明书，该说明书用于说明将皮质类固醇和选自以下的化合物给予患眼部疾病或具有患眼部疾病的风险的患者地匹福林、抗-VEGF治疗药物、光动力学疗法、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、人工泪液、抗生素、抗病毒药和抗真菌药。本发明的特征也在于药剂盒，该药剂盒包括(i)NsIDI;(ii)选自以下的化合物地匹福林、抗-VEGF治疗药物、光动力学疗法、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、人工泪液、抗生素、抗病毒药和抗真菌药；(iii)说明书，该说明书用于说明将NsIDI和选自以下的化合物给予患眼部疾病或具有患E1艮部疾病的风险的患者地匹福林、抗-VEGF治疗药物、光动力学疗法、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、人工泪液、抗生素、抗病毒药和抗真菌药。在本发明前述方面中的任一方面中，皮质类固醇可选自SEGRA(选择性糖皮质类固醇受体激动剂)、氟轻松、氟米龙、地塞米;f^、氢化可的松、氯替泼诺、甲羟松、曱泼尼龙、泼尼松龙、利美索龙或曲安西龙。在本发明前述方面的任一方面中，NsIDI可选自环孢菌素A、ABT-281、ISAtx247、他克莫司、子嚢霉素、吡美莫司、雷帕霉素或依维莫司。在本发明前述方面的任一方面中，皮质类固醇的浓度可相当于泼尼松龙的浓度，该泼尼松龙的浓度为0.01%-0.1%(例如0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%或0.01%),非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂的浓度可相当于环孢菌素A的浓度，该环孢菌素A的浓度为0.001%-0.049%(例如0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%或0.001%)。在一个实施方案中，皮质类固醇为泼尼松龙，泼尼松龙的浓度为0.01%-0.12%(例如0.12%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%)。在另一个实施方案中，皮质类固醇为氯可托龙戊酸酯，氯可托龙戊酸酯的浓度为0.01%-0.1%(例如0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%)。在另一个实施方案中，皮质类固醇为氢化可的松，氢化可的松的浓度为0.01%画1.0%(例如1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09o/o、0.08o/o、0.07o/o、0.06o/o、0.050/0禾口0.010/0)。在另一个实施方案中，皮质类固醇为地塞米松，地塞米松的浓度为0.01%-0.1%(例如0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%)。在另一个实施方案中，皮质类固醇为氟米龙，氟米龙的浓度为0.01%-0.1%(例如0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%)。在另一个实施方案中，皮质类固醇为氯替泼诺碳酸乙酯，氯替泼诺碳酸乙酯的浓度为0.01%-0.2%(例如0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07o/o、0.06o/o、0.050/0禾口0.010/0)。在另一个实施方案中，皮质类固醇为甲羟松，曱羟松的浓度为0.01%國1.0%(例如1.0%、0.9%、0.8%、0,7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%)。在另一个实施方案中，皮质类固醇为利美索龙，利美索龙的浓度为0.01%画1.0%(例如1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09o/o、0.08o/o、0.07o/o、0.06o/o、0.050/0和0.010/0)。在前述实施方案中的任一个中，NsIDI可为环孢菌素A，环孢菌素八的浓度为0.001%國0.049%(例如0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%和0.001%)。在本发明的组合物、药剂盒和方法的某些实施方案中，仅陈述在该组合物或药剂盒中的或用于该方法中的药理活性剂。在该实施方案中，无药理活性的赋形剂也可存在于该组合物或药剂盒中，或用于该方法的实践中。本发明的特征在于眼部疾病的治疗，例如与年龄有关的黄斑变性、碱腐蚀性角膜结膜炎、变应性结膜炎、变应性角膜炎、前眼色素层炎、贝切特氏疾病、睑炎、血-房水屏障破裂、脉络膜炎、慢性眼色素层炎、结膜炎、接触晶状体诱导的角膜结膜炎、角膜擦伤、角膜损伤、角膜溃疡、晶状视网膜病、黄斑嚢样水肿、泪嚢炎、糖尿病性角膜病、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、干眼病、与年龄有关的干性黄斑变性、嗜酸性肉芽肿、巩膜外层炎、渗出性黄斑水肿、福克斯氏营养不良、巨细胞性动脉炎、巨乳头状结膜炎、青光眼、青光眼手术失败、移植排斥、带状疱渗、白内障手术后炎症、虹膜角膜内皮综合征、虹膜炎、干燥性角膜结膜炎、角膜结膜炎性疾病、圓锥形角膜、格状角膜营养不良、地图-点状-指紋状角膜营养不良、坏死性角膜炎、涉及视网膜、葡萄膜或角膜的新血管性疾病例如新血管性青光眼、角膜新血管形成、联合的玻璃体切割术和晶状体切除术后导致的新血管形成、视神经的新血管形成和由于穿入眼睛或挫伤性目艮损伤导致的新血管形成、神经麻痹性角膜炎、非感染性眼色素层炎性眼部疱渗、眼淋巴瘤、眼红斑痤疮、眼感染、眼天疱疮、视神经炎、全葡萄膜炎、视神经乳头炎、扁平部睫状体炎、持续性黄斑水肿、晶状体过敏症、后眼色素层炎、术后炎症、增殖性糖尿病性视网膜病、增殖性镰状红细胞视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜动脉闭塞、视网膜剥离、视网膜静脉闭塞、色素性视网膜炎、早产儿视网膜病、发红性虹膜炎、巩膜炎、史-约综合征、交感性眼炎、颞动脉炎、甲状腺相关的眼病、眼色素层炎、春季结膜炎、维生素A不足诱导的角膜软化症、玻璃体炎或与年龄有关的湿性黄斑变性。上可接受的形式，包括异构体例如非对映体和对映体、盐、酯、溶剂化物及其多晶型物以及本文所迷化合物的外消旋混合物和纯异构体。"皮质类固醇"指特征在于氢化环戊烷全氢-菲环系统和具有免疫抑制和/或抗炎活性的任何自然存在的或合成的化合物。自然存在的皮质类固醇一般由肾上腺皮质产生。合成的皮质类固醇可被卣化。本文提供实例皮质类固醇。"非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂"或"NsIDr指以下的任何非甾体药物减少促炎细胞因子的产生或分泌，结合亲免素或引起促炎症反应的向下调节。NsIDI包括神经钩蛋白抑制剂，例如环孢菌素A、ABT-281、ISAtx247、他克莫司、子嚢霉素、吡美莫司以及抑制神经钙蛋白的磷酸酶活性的其它药物(肽、肽片段、化学修饰肽或肽拟似物)。NsEDI也包括雷帕霉素(西罗莫司)和依维莫司，它结合到？&506-结合蛋白、FKBP-12,阻断抗原诱导的白细胞增殖和细胞因子分泌。"小务子免疫调节剂"指以下的非甾体、非NsIDI化合物减少促炎细胞因子的产生或分泌，引起促炎症反应的向下调节，或以不依赖亲免素的方式调节免疫系统。示范性小分子免疫调节剂是p38MAP激酶抑制剂例如VX702(VertexPharmaceuticals),SCIO469(Scios)、doramapimod(BoehringerIngelheim)、RO30201195(Roche)和SCIO323(Scios)、TACE抑制剂例如DPC333(BristolMyersSquibb)、ICE抑制剂例如pranalcasan(VertexPharmaceuticals)和IMPDH抑制剂例如霉酚酸酉旨(Roche)和merimepodib(VertexPharmaceuticals)。"三环化合物"指具有式(i)、(ii)、(m)、(iv)或(v)之一的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(I)其中各X独立为H、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3或OCH2CH3;Y为CH2、O、NH、S(O)0_2、(CH2)2、(CH)2、CH20、CH2NH、CHN或CH2S;Z为C或S;A为3-6个碳之间(包括3和6个碳)的支链或非支链的饱和或单不饱和烃链；各B独立为H、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3或OCX2CX3;D为CH2、O、NH或S(0)0.2。在优选的实施方案中，各X独立为H、C1或F;Y为(CH2)2，Z为C;A为(CH。3;和各B独立为H、C1或F。下面描述其它的三环化合物。三环化合物包括三环抗抑郁药例如阿莫沙平、8-羟基阿莫沙平、7-羟基阿莫沙平、洛沙平(例如琥珀酸洛沙平、盐酸洛沙平)、8-羟基洛沙平、阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、三甲丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林和普罗替林，虽然认为本发明的三环化合物不需要具有抗抑郁活性。"四取代的嘧啶并嘧啶"指具有式(V)的化合物禹〉p-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(v)其中各Z和各Z'独立为N、O、C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>II当Z或Z'为O或0时，则p-l，当Z或Z'为N、o或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>时，则p-2，当Z或Z'为C时，则p:3。在式(V)中，各R独立为X、OH、N-烷基(其中烷基具有l-20个，更优选l-5个碳原子)；具有l-20个，更优选l-5个碳原子的支链或非支链烷基；或杂环，优选如式(V)所定义。或者，当p〉l时，共同的Z或Z'原子的两个R!基团互相组合可表示-(CY2)k-，其中k为4-6(包括4和6)的整数。各X独立为Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)wOY、结构CnY2n-!的取代或未取代环烷烃，其中11=3-7(包括3和7)。各Y独立为H、F、Cl、Br或I。在一个实施方案中，各z为相同的部分，各z'为相同的部分，而z和z'为不同的部分。"前列腺素"指脂质类生化物质的成员，属于称为类花生酸的脂质亚类，因其结构类似于C-20多不饱和脂肪酸，即花生烯酸。前列腺素包括前列腺素E1、地诺前列酮、利马前列素、米索前列醇、前列腺素E2、前列腺素A1、前列腺素A2、前列腺素B1、前列腺素B2、前列腺素D2、前列腺素Fla、前列腺素F2a、前列腺素Il、前列腺素-ici74205、前列腺素F213、6-酮基-前列腺素Fla、前列腺素E1乙酯、前列腺素E1曱酯、前列腺素F2甲酯、阿巴前列素、奥诺前列素、13,14-二氢前列腺素F2a和前列腺素J。"丁苯羟酸"指具有以下结构的化合物或其药学上可4妄受的盐或前药。"丁苯幾酸类似物"指具有式(VI)的化合物R2R3(VI),或其药学上可接受的盐或前药，其中Ri为R1B或R1B—，其中R"和I^B为氢、卤素、CF3、任选取代的d-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的Cw炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C"烷氧基或任选取代的Cw硫代烷氧基；112和113各自独立为氢、C"烷基或CF3;W为任选取代的Cw烷基或任选取代的Cw环烷基。"低剂量"或"低浓度"指比为治疗任何人疾病或病症，而将特定化合物配制用于给定给药途径的最低标准推荐剂量或最低标准推荐浓度低至少5%(例如至少10%、20%、50%、80%、90%或甚至95%)。例如，配制用于吸入给药的皮质类固醇的低剂量将不同于配制用于口服给药的皮质类固醇的低剂量。"高剂量"指比用于治疗任何人疾病或病症的特定化合物的最高标准推荐剂量高至少5%(例如至少10%、20%、50%、100%、200%或甚至300%)。"中剂量"指在低剂量与高剂量之间的剂量。"相当于泼尼松龙剂量的剂量"指皮质类固醇的剂量，该剂量与第二种药物的给定剂量组合，在患者中产生与泼尼松龙的剂量与第二种药物的给定剂量组合相同的抗炎效应。"选择性5-羟色胺再摄取抑制剂"或"SSRT指以下各类化合物中的任何成员(i)抑制中枢神经系统神经元的5-羟色胺摄取，(ii)抑制常数(Ki)为10nM或以下，和(iii)相对于对去曱肾上腺素的选择性，对5-羟型地，当用作抗抑郁药时，SSRI的给药剂量大于10mg/天。用于本发明的示范性SSRI为氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和文拉法辛。"治疗"指给予或处方用于治疗或预防免疫炎性疾病的药用组合物。"患者"指任何动物(例如人)。可使用本发明的方法、组合物和药剂盒来治疗的其它动物包括马、狗、猫、猪、山羊、兔、仑鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、绵羊、牛、鱼和鸟。"类固醇毒性"指由给予类固醇导致的眼内压的显著有害的升高。"足以—的量"指以临床有关方法，治疗或预防免疫炎性疾病所需的在本发明的联合药物中化合物的量。足以用于实践本发明，治疗由随给药方式、患者的年龄、体重和一般健康而改变。最终，处方者将决定合适的量和剂量方案。"更有效"指方法、组合物或药剂盒显示比对照的另一种方法、组合物或药剂盒更大的效力、更小的毒性、更安全、更方便、更好的耐受性或更廉价或提供更满意的治疗。可使用适合给定的适应症的任何标准方法，由熟练的从业者测定效力。术语"免疫炎性疾病"包括多种病症，包括自身免疫性疾病、增殖性皮肤病和炎性皮肤病。免疫炎性疾病通过炎性过程、免疫系统的失调和细胞的不必要增殖，导致^走康组织的破坏。免疫炎性疾病的实例为寻常性痤疮、急性呼吸窘迫综合征、阿狄森氏综合征、肾上腺皮质功能减退症、肾上腺生殖器综合征、变应性结膜炎、过敏性鼻炎、变应性眼内炎性疾病、ANCA相关的小血管血管炎、血管性水肿、强直性脊柱炎、口疮性口炎、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、异位性皮炎、自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、贝切特氏病、Bell氏麻痹、铍中毒、支气管性哮喘、大疱疱疹性皮炎、大疱性类天疱疮、心脏炎、腹部疾病、脑缺血、'lt性阻塞性肺病、肝硬化、Cogan氏综合征、接触性皮炎、COPD、节段性回肠炎、库欣综合征、皮肌炎、糖尿病、盘状红斑狼療、嗜酸细胞性筋膜炎、上髁炎、结节性红斑、剥脱性皮炎、纤维肌痛、局灶性肾小3求>硬化症、巨细胞性动脉炎、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病、手部皮炎、过敏性紫癜、妊娠疱瘆、多毛症、超敏性药物反应、特发性角膜-巩膜炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病或胃肠疾病、炎性皮肤病、青少年类风湿性关节炎、喉头水肿、扁平苔蘚、Loeffler氏综合征、狼疮性肾炎、寻常性狼疮、淋巴瘤性气管支气管炎、黄斑水肿、多发性硬化症、肌骨骼和结締组织病、重症肌无力、肌炎、阻塞性肺病、眼部炎症、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、妊娠性类天疱疮、寻常型天疱疮、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、原发性肾上腺皮质功能减退症、原发性肝硬化(primarybilliarycirrhosis)、阴嚢瘙痒症、瘙痒症/炎症、银屑病、银屑病性关节炎、Reiter氏病、复发性多软骨炎、风湿性心炎、风湿热、类风湿性关节炎、肉状瘤病引起的红斑痤疮、硬皮病引起的红斑痤疮、Sweet氏综合征引起的红斑痤掩、全身性红斑狼疮引起的红斑痤疮、荨麻疹引起的红斑痤疮、带状疱療相关的疼痛引起的红斑痤疮、肉状瘤病、硬皮病、节段性肾小Jl^更化、败血症性休克综合征、血清病、肩腱炎或粘液囊炎、Sjogren氏综合征、Still氏病、中风诱导的脑细胞坏死、Sweet氏病、系统性皮肌炎、全身性红斑狼疮、全身性硬化症、Takayasu氏动脉炎、颞动脉炎、甲状腺炎、中毒性表皮坏死溶解、肺结核、l-型糖尿病、溃疡性结肠炎、眼色素层炎、血管炎和Wegener氏肉芽肿病。"非皮肤炎性疾病"包括类风湿性关节炎、炎性肠病、哞喘和慢性阻塞性肺病。"皮肤炎性疾病"或"炎性皮肤病"指选自以下的炎性疾病银屑病、滴状银屑病、可逆性(inverse)银屑病、小脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、急性热性嗜中性白细胞皮肤病、湿疹、干性湿疹、汗疱、泡嚢状掌跖湿渗、寻常痤疱、异位性皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、皮肌炎、剥脱性皮炎、手部湿疹、汗疱、红斑痤疮、肉状瘤病引起的红斑痤痴、硬皮病引起的红斑痤疮、Sweet氏综合征引起的红斑痤疮、全身性红斑狼疮引起的红斑痤疮、荨麻疹引起的红斑痤疮、带状疱疹相关的疼痛引起的红斑痤疮、Sweet氏病、嗜中性汗腺炎、无菌性脓疱病、药渗、脂溢性皮炎、玫瑰糠疹、皮肤性淋巴结炎、瘙痒性荨麻渗性丘渗和妊娠性斑块、史-约综合征和中毒性表皮坏死溶解、紋身反应、Wells综合征(嗜酸性蜂窝织炎)、反应性关节炎(Reiter氏综合征)、肠-相关的皮肤病性关节炎综合征、风湿性嗜中性皮肤病、嗜中性外分泌汗腺炎、背侧手的嗜中性皮^l病、浆细胞性局限性龟头炎、龟头包皮炎、贝切特氏病、离心性环形红斑、持久性皮肤变色性红斑、多形性红斑、环形肉芽肿、手部皮炎、光泽苔藓、扁平苔藓、硬化萎缩苔藓、慢性单纯苫藓、小棘苔藓、钱币状皮炎、坏疽性脓皮病、肉状瘤病、角质层下脓疱皮肤病、荨麻渗和瞬时性棘层松解性皮肤病。"增殖性皮肤病"指特征在于加速表皮或真皮的细胞分裂的良性或恶性疾病。增殖性皮肤病的实例为银屑病、异位性皮炎、非特异性皮炎、原发性剌激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、光化性角化病、皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌、片层状鱼鳞癣、表皮松解性角化过度症、恶化前角化病、痤疮和脂溢性皮炎。"肌与骨骼疾病"指与肌肉、韧带、骨骼、关节、软骨或其它结締组织的免疫系统相关的疾病。最常发生的肌与骨骼疾病为不同形式的关节炎，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎和痛风。其它的肌与骨骼疾病包4舌获得性骨肥大综合征、肢端肥大症、强直性脊柱炎、贝切特氏病、骨病、滑嚢炎、软骨病、慢性疲乏综合征、间隔综合征、先天性甲状腺功能减退症、先天性肌病、含牙嚢肿、皮肌炎、弥漫性特发性骨肥厚、Dupuytren氏痉挛、嗜酸细胞增多性肌痛综合征、筋膜炎、Felty氏综合征、纤维肌痛、拇指外翻、感染性关节炎、关节疾病、歌舞伎化妆综合征、幼年变形性成软炎、狼疮、Lyme病、Melas综合征、代谢性骨病、线粒体性肌病、混合性结締组织病、肌肉疾病、肌肉萎缩症、肌肉骨骼畸形、肌肉骨骼病、肌炎、骨化性肌炎、坏死性筋膜炎、神经原性关节病、畸形性骨炎、骨软骨炎、骨软化症、骨髓炎、骨坏死、骨质疏松症、Paget氏病、PierreRobin综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、脊髓灰质炎后综合征、假痛风、银屑病性关节炎、反应性关节炎、Reiter病、复发性多发软骨炎、肾病性骨营养不良、横紋肌溶解、风湿病、风湿热、硬皮病、Sever氏病(跟骨骨突炎)、Sj6gren氏综合征、脊柱病、椎管狭窄、Still氏病、滑膜炎、颞下颌关节病、肌腱病、肘部发炎、腱鞘炎、Tietze氏综合征和Wegener氏肉芽肿病。"眼部疾病"指眼睛的生理异常，它们可涉及视网膜、玻璃体、晶状体、角膜、巩膜或眼睛的其它部分，或不利地影响眼睛的生理异常例3o泪液生成不足。可用本发明的组合物、方法和药剂盒治疗的眼部疾病包括与年龄有关的黄斑变性、碱腐蚀性角膜结膜炎、变应性结膜炎、变应性角膜炎、前眼色素层炎、贝切特氏疾病、睑炎、血-房水屏障破裂、脉络膜炎、慢性眼色素层炎、结膜炎、接触晶状体诱导的角膜结膜炎、角膜擦伤、角膜损伤、角膜溃疡、晶状视网膜病、黄斑囊样水肿、泪嚢炎、糖尿病性角膜病、糖尿病性黄J注水肿、糖尿病性4见网膜病、干眼病、与年龄有关的干性黄斑变性、嗜酸性肉芽肿、巩膜外层炎、渗出性黄斑水肿、福克斯氏营养不良、巨细胞性动脉炎、巨乳头状结膜炎、青光眼、青光眼手术失败、移植排斥、带状疱渗、白内障手术后炎症、虹膜角膜内皮综合征、虹膜炎、干燥性角膜结膜炎、角膜结膜炎性疾病、圆锥形角膜、格状角膜营养不良、地图-点状-指紋状角膜营养不良、坏死性角膜炎、涉及视网膜、葡萄膜或角膜的新血管性疾病例如新血管性青光眼、角膜新血管形成、联合的玻璃体切割术和晶状体切除术后导致的新血管形成、视神经的新血管形成和由于穿入眼睛或挫伤性眼损伤导致的新血管形成、神经麻痹性角膜炎、非感染性眼色素层炎性眼部疱渗、眼淋巴瘤、目艮红斑痤瘙、目艮感染、眼天疱疾、视神经炎、全葡萄膜炎、视神经乳头炎、扁平部睫状体炎、持续性黄斑水肿、晶状体过敏症、后眼色素层炎、术后炎症、增殖性糖尿病性视网膜病、增殖性镰状红细胞视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜动脉闭塞、视网膜剥离、视网膜静脉闭塞、色素性视网膜炎、早产儿视网膜病、发红性虹膜炎、巩膜炎、史-约综合征、交感性眼炎、颞动脉炎、曱状腺相关的眼病、眼色素层炎、春季结膜炎、维生素A不足诱导的角膜软化症、玻璃体炎或与年龄有关的湿性黄斑变性。如本领域的技术人员所认识到的，特定的疾病、障碍或病症可能具有增殖性皮肤病和炎性皮肤病两者的特征。这样的疾病的实例为银屑病。也可认识到，特定的疾病既可以为免疫炎性疾病也可以为眼部疾病。一个这样的实例为贝切特氏病。术语"牙周病"包括多种疾病，包括牙龈炎和牙周炎，以及包围和支持牙齿的组织包括齿龈、牙骨质、牙周膜、牙槽突骨和牙支持骨的疾病。"与升高的血清CRP水平相关的疾病或病症"指可能比正常对照更高的血清CRP水平的任何疾病或病症。典型地，认为血清CRP水平〉3mg/L时就提高了。此类与血清CRP水平升高有关的疾病和病症包括心血管疾病(如冠状动脉疾病、周围动脉疾病)、高血压、结肠癌、淋巴瘤、肉瘤和胰腺炎。"持续释放"或"控制释放"指治疗的活性成分以控制的速率从制剂中释;^文，因此在延长的时间范围如约12-约24小时内，维持成分的对治疗有益的血液水平(但低于毒性水平)，因此提供例如12小时或24小时的剂型。在本发明的化合物的一般性叙述中，在取代基中的特别类型的原子数目一般给出范围，例如含l-4个碳原子的烷基或Cw烷基。提及这样的范围将包括特别提及具有在特定范围内的各整数数目原子的基团。例如，l-4个碳原子的烷基包括C,、C2、。3和C4中的每一个。CW2杂烷基例如除1个或多个杂原子以外包括1-12个碳原子。可以以相似的方式表明其它的原子数目和其它的原子类型。当本文使用时，术语"烷基"和前缀"烷-"包括直链、支链基团和环状基团即环烷基。环状基团可为单环或多环，优选具有3-6个(包括3和6个)环石友原子。示范性的环状基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环已基。"Cw烷基"指具有1-4个碳原子的支链或非支链烃基。Cw烷基可以为取代的或未被取代的。示范性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤化物、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代氨基、季氨基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C"烷基包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基。"卤素"指溴、氯、碘或氟。"烷氧基"指式-OR的化学取代基，其中R选自Cw烷基、Cw烯基、Cw炔基、Cw杂环基、Cw2芳基、Cw4烷芳基、Cw。烷杂环基或d.7杂烷基。术语"药学上可接受的盐"指在可靠的医学判断的范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而无不适当的毒性、刺激、变态反应等，相当合理的利益/风险比率的那些盐。在本领域已知药学上可接受的盐。所述盐可在本发明的化合物的最终分离和纯化期间在原位制备，或通过游离碱官能团与合适的有机酸反应分别制备。代表性的酸加成盐包括醋酸盐、已二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯曱酸盐、重^5危酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐(heptonate)、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、朴酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、4丐、镁盐等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四曱铵、四乙铵、甲胺、二曱胺、；甲^-;三乙胺'、.乙豫等'。接受的任何形式，包括异构体例如非对映体和对映体、盐、酯、酰胺、硫代酸酯、溶剂化物及其多晶型物以及本文所述化合物的外消旋混合物和纯异构体。附图简述图1A-1MM是显示在用选自表1A或表3所列药物对的药物对治疗的细胞中，PMA/伊屋诺霉素诱导的TNFa分泌的抑制曲线图。图2A-2LL是显示在用NsEDI和皮质类固醇的联合药物治疗的细胞中，IFNy、IL-2和TNFa的抑制曲线图。根据下面的详述，本发明的其它特征和优点将是显而易见的。详述本发明的特征在于用于免疫炎性疾病治疗的方法、组合物和药剂盒。在本发明的一个实施方案中，通过将两种药物同时给予或彼此在14天内给予需要这样的治疗的患者，来进行免疫炎性疾病的治疗。本发明的特征还在于用于眼部疾病治疗的方法、组合物和药剂盒。在一个实施方案中，通过同时给予两种药物治疗患眼部疾病的患者。非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂(NsIDI)环孢菌素A被批准用于治疗几种眼部疾病。当以最低的批准浓度给予患者时，环孢菌素A导致眼刺激及其它不期望有的副作用。较低浓度的环孢菌素A不会导致这些不期望有的副作用，但并不足以减轻眼部疾病症状。在免疫功能的细胞培养模型中皮质类固醇和NsDDI均抑制细胞因子的产生(表1B)。我们已经发现某些NsIDI与某些皮质类固醇的组合以协同方式抑制细胞因子的产生。基于这些数据，我们提出当与皮质类固醇组合时，低浓度的环孢菌素A足以减轻眼部疾病的症状，而不会导致不期望有的副作用。本发明基于我们的发现某些药物的组合抑制细胞因子在体外的产生和/或分泌。这些组合列于表1A和表1B。表1A<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>在本发明的方法、组合物和药剂盒中，具有相同机制、结构或治疗种类的药物可用于代替表1A或表1B所列的一种或多种药物。表2提供了示范性的种类。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>下面更详细地讨论这些种类。皮质类固醇在某些实施方案中，可将皮质类固醇用于本发明的方法、组合物或药剂盒中。合适的皮质类固醇包括选择性糖皮质类固醇受体激动剂(SEGRA)类的那些药物、11a,17a,21-三羟基孕-4-烯-3,20-二酮；1lp,16a,17,21-四羟基孕-4-烯-3,20-二酮；11|3,1601，17,21-四羟基孕-1,4-二烯-3,20-二酮；11(3,17a，21-三羟基-6a-甲基孕-4-烯-3,20-二酮；11-脱氢皮质酮；ll-脱氧可的松;11-羟基-1,4-雄甾二烯-3,17-二酮;11-酮睾丸素；14-羟基雄甾-4-烯-3,6,17-三酮；15,17-二羟基孕酮；16-甲基氬化可的松；17，21-二羟基-16a-甲基孕-l,4,9(ll)-三烯-3,20-二酮；17a國羟基孕_4-烯-3,20-二酮；17a-轻基孕烯醇酸；17-羟基-16卩-甲基-5|3-孕-9(11)-烯-3,20-二酮；17-羟基-4,6,8(14)-孕三烯-3,20-二酮；17-羟基孕-4,9(11)-二烯-3，20-二酮；18-羟基皮质甾酮；18-羟基可的松；18-氧代皮质醇；21-乙酰氧基孕烯醇酮；21-脱氧醛固酮；21-脱氧皮质素；2-脱氧蛻皮素；2-曱基可的松；3-脱氢蜕皮素；4-孕烯-17a,20P,21-三醇-3,11-二酮；6,17,20-三羟基孕甾-4-烯-3-酮；6a-羟基可的松；6a-氟泼尼松龙、6a-甲泼尼龙、6a-甲泼尼龙21-醋酸酯、6a-甲泼尼龙21-半琥珀酸酯钠盐、6|3-羟基可的松、6a,9a-二氟泼尼松龙21-醋酸酯17-丁酸酯、6-羟基肾上腺皮质甾酮；6-羟基地塞米松；6-羟基泼尼松龙；9-氟可的木〉；二丙酸阿倍他米松；醛固酮；阿尔孕酮；1%氬化可的松乳膏；阿马地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄烯二酮；醋酸阿奈可他；倍氯米松；倍氯美松双丙酸酯；倍他米松17-戊酸酯；倍他米松醋酸酯钠；倍他米松磷酸酯钠；戊酸倍他未松；勃拉睾酮；布地奈德；卡普睾酮；氯地孕酮；氯泼尼松；醋酸氯泼尼松；胆固醇；环索奈德；氯倍他索；丙酸氯倍他索；氯倍他松；氯可托龙；氯可托龙戊酸酯；氯孕酮；氯泼尼醇；皮质酮；氢化可的松；醋酸氢化可的松；丁酸氢化可的松；环戊丙酸氬化可的松；辛酸氢化可的松；氢化可的松磷酸酯钠；氢化可的松琥珀酸酯钠；戊酸氬化可的松；可的松；醋酸可的松；可的伐唑；可托多松；曼陀罗薛醇酮；地夫可特、21-脱氧氢化可的松、脱氢表雄酮；地马孕酮；去氧皮质酮；地泼罗酮；地西龙；地奈德；脱氧倍他米松；dexafen;地塞米松；地塞米松21-醋酸酯；醋酸地塞米松；地塞米松磷酸酯钠；二氯松；二氟拉松；双醋酸二氟拉松；二氟可龙；二氟泼尼酯；二氢苦瓜苦素；多泼尼酯；多倍他索；蜕皮素；蜕皮甾酮；emoxolone;甲地松；甘草次酸；氟扎可特；肤轻松；氟二氯松；氟氢可的松；醋酸氟氢可的松；氟孕酮；二氟美松；特戊酸二氟美松；氟莫奈德；氟尼缩松；氟轻松；氟轻松；醋酸氟轻松；氟考丁酯；9-氟可的松；氟可龙；氟羟雄烯二酮；氟米龙；醋酸氟米龙；氟曱睾酮；醋酸甲氟龙；氟泼尼定；氟泼尼松龙；氟羟可舒松；氟替卡松；丙酸氟替卡松；曱酰勃龙；福美坦；福莫可他；孕诺酮；glyderinine;哈西奈德；丙酸卣倍他索；卣米;^;囟泼尼松；卤孕酮；氢可他酯；环戊丙酸氬化可的松；氢化可的松；21-丁酸氢化可的松；醋丙氢可的松；醋酸氢化可的松；丁丙酸氢化可的松；丁酸氢化可的松；环戊丙酸氢化可的松；半琥珀酸氢化可的+〉；氢化可的松probutate;氢化可的松磷酸酯钠；氬化可的松琥珀酸酯钠；戊酸氢化可的松；羟孕酮；牛膝甾酮；异氟泼尼龙；醋酸异氟龙；异泼尼定；氯替泼诺碳酸乙酯；甲氯松；特戊酸强的松龙；美罗孕酮；曱羟孕酮；甲羟松；甲地孕酮；醋酸曱地孕酮；甲烯雌醇；甲基强的松；去氢甲基睾丸素；甲泼尼龙；醋丙曱泼尼龙；醋酸甲泼尼龙；半琥珀酸曱基强的松龙；曱泼尼龙琥珀酸酯钠；甲睾酮；美曲勃龙；莫米松；糠酸莫米松；糠酸莫米松一水合物；泼尼松；诺美孕酮；诺孕美特；诺乙烯酮；羟甲睾酮；对氟米松；醋酸对氟米松；松甾酮；泼尼卡酯；泼尼索酯；泼尼松龙；21-二乙氨基醋酸泼尼松龙；21-半琥珀酸泼尼松龙；醋酸泼尼松龙；法尼基泼尼松龙；半琥珀酸泼尼松龙；21-(p-D-葡糖苷酸)泼尼松龙；间磺基苯甲酸泼尼松龙；泼尼松龙磷酸酯钠；硬脂酰乙醇酸泼尼松龙；叔丁乙酸强的松龙；四氬化酞酸泼尼松龙；强的松；戊酸强的松龙；泼尼立定；孕烯诺龙；普西奈德；曲洛奈德；黄体酮；普罗孕酮；漏芦甾酮；利美索龙；罗昔勃龙；红苋甾酮；stizophyllin;替可的松；托普雄酮；曲安西龙；曲安西龙奈德；21-棕榈酸曲安西龙奈德；苯曲安奈德；曲安西龙；己曲安奈德；曲美孕酮；土克甾酮和渥曼青霉素。剂量。表4A一标准的推荐皮质类固醇剂量<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表4B—用于眼部给药的标准的推荐皮质类固醇剂量<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>(N/A-未得到)例如在诊断与治疗的默克手册(第17版，MHBeers等，默克公司)和Physicians'DeskReference2003(第57版，卫生经济学全体人员等，卫生经济学有限公司，2002年)提供了皮质类固醇的其它标准推荐剂量。在一个实施方案中，皮质类固醇的给药剂量相当于如本文所定义的泼尼松龙的剂量。例如，皮质类固醇的低剂量可认为相当于泼尼松龙低剂量的剂量。对于眼部给药，可以0.01-5%的浓度(例如5.0%、4.0%、3.0%、2.0%、1.0o/o、0.9o/o、0.8o/o、0.7o/o、0.6o/o、0.5o/o、0.1o/o、0.09o/o、0.08o/o、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%)给予皮质类固醇。本发明皮质类固醇的低浓度为被批准的最低浓度的95%或更低。例如，本发明皮质类固醇的低浓度可为被批准的最低浓度的90%、85%、80%、70%、60%、50%、25%、10%、5%、2%、1%、0.5%或0.1%。对于眼部给药例如氯可托龙戊酸酯的低浓度为0.01-0.1%(例如0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%),氬化可的松的低浓度为0.01-1.0%(例如1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%)，地塞米松的低浓度为0.01-0.1%(例如0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%)，氟米龙的低浓度为0.01-0.1%(例如0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.010/。)，氯替泼诺碳酸乙酯的低浓度为0.01-0.2%(例如0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%)，甲羟松的低浓度为0.01-1.0%(例如1.0%、0.9%、Q.8%、0.7%、0.6o/o、0.5%、0.1%、0.09o/o、0.08%、0.07%、0.06o/o、0.050/0禾口0.010/0),利美索龙的低浓度为0.01-1.0%(例如1.0%、0,9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%)，泼尼松龙的低浓度为0.01-0.12%(例如0.12%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.050/0和0.010/0)。类固醇受体调节剂在本发明的方法、组合物和药剂盒中，可用类固醇受体调节剂(例如拮抗剂和激动剂)来代替皮质类固醇或除皮质类固醇以外还使用类固醇受体调节剂。可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中的糖皮质类固醇受体调节剂包括在以下专利中所述的化合物美国专利第6,380,207、6,380,223、6,448,405、6,506,766和6,570,020号，美国专利申请公布第2003/0176478、2003/0171585、2003/0120081、2003/0073703、2002/015631、2002/0147336、2002/0107235、2002/0103217和2001/0041802号和PCT公布第WO00/66522号，其中各专利均通过引用结合到本文中。如以下专利中所述其它的类固醇受体调节剂也可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中美国专利第6,093,821、6,121，450、5,994,544、5,696,133、5,696,127、5,693,647、5,693,646、5,688,810、5,688,808和5,696,130号，其中各专利均通过引用结合到本文中。其它化合物除了表1A或表3的药物组合外，可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中的其它化合物有A-348441(KaroBio)、肾上腺皮质提取物(GlaxoSmithKline)、阿沙克肽(Aventis)、安布可特(ScheringAG)、阿洛米松(Taisho)、ATSA(Pfizer)、比托特罗(Elan)、CBP-201l(InKinePharmaceutical)、西巴西坦(Novartis)、CGP-13774(Kissei)、环索奈德(Altana)、ciclometasone(Aventis)、丁酸氯倍他松(GlaxoSmithKline)、氯泼尼醇(Hoffmann画LaRoche)、collismycinA(Kirin)、葫,苦素E(NIH)、地夫可特(Aventis)、地泼罗酮丙酸酯(SSP)、乙呋酸地塞米松(Schering-Plough)、地塞米松亚油酸酯(GlaxoSmithKline)、戊酸地塞米松(Abbott)、二氟泼尼酯(Pfizer)、多泼尼酯(Hoffmann-LaRoche)、依比拉肽(Aventis)、艾泼诺酯(IVAX)、氟扎可特(Vicuron)、氟莫奈德(Hoffmann-LaRoche)、丁基氟可丁(ScheringAG)、一水合氟可龙(ScheringAG)、GR-250495X(GlaxoSmithKline)、卣米^KNovartis)、面泼尼松(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、icomethasoneenbutate(Hovione)、伊曲奈德(AstraZeneca)、L-6485(Vicuron)、Lipocort(DraxisHealth)、氯西可通(Aventis)、甲氯松(Schering-Plough)、萘非可特(Bristol-MyersSquibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、尼可奈德(Yamanouchi)、NIK-236(NikkenChemicals)、NS-126(SSP)、Org-2766(AkzoNobel)、Org-6632(AkzoNobel)、P16CM、丙基美睾酮(ScheringAG)、RGH國1113(GedeonRichter)、罗氟奈德(AstraZeneca)、棕榈酸罗氟奈德(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch誦19457(Schering-Plough)、T25(MatrixTherapeutics),TBI-PAB(Sigma-Tau)、丙酸替卡贝松(Hoffmann-LaRoche)、替氟朵(Solvay)、替莫贝松(Hoffmann-LaRoche)、TSC画5(Takeda)、ZK-73634(ScheringAG)、抗生素(米诺环素、青霉素、头孢菌素、四环素、土霉素、金霉素、曱硝唑、氯霉素、链霉素、新霉素、磺胺类药物、酚类化合物、季铵化合物、强力霉素)、防腐剂(如洗必泰)、氨甲环酸、尿嚢素、s-氨基己酸、溶菌酶、二氢胆甾醇、p-甘草次酸、血小板聚集抑制剂(如阿昔单抗、阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、双嘧达莫、依替巴肽、噻氯匹定或替罗非班)、抗凝血剂(如达肝素、达那肝素、依诺肝素、肝素、亭扎肝素或华法林)、解热药(如对乙酰氨基酚)、瘗氯匹定、氯吡格雷、血管紧张素转换酶抑制剂、(3阻滞剂、己酮可可碱、西洛他唑、雌激素替代疗法和降脂药(如消胆胺、考来替泊、烟酸、吉非罗齐、普罗布考、依泽替米贝或他汀类药物如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀和氟伐他汀)。可同时或在本发明的方法的14天内给予这些药物。如果需要，将一种或多种前述药物与本发明的一种或多种药物共配制，形成一种组合物。非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂在一个实施方案中，本发明的特征在于使用非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂(NsIDI)的方法、组合物和药剂盒。在健康个体中，当使正常细胞完整时，免疫系统使用细胞效应器如B细胞和T细胞，耙向感染性樣i生物和异常的细胞类型。在有自身免疫性疾病或移植器官的个体中，激活的T细胞损伤健康组织。神经4丐蛋白抑制剂(如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司、ABT-281、ISAtx247)和雷帕霉素靶向许多类型的免疫调节细胞包括T细胞，并抑制器官移植和自身免疫性疾病中的免疫应答。在一个实施方案中，NsE)I为环孢菌素A,以0.05-50mg/Kg/天的量给药(如以0.1-12mg/Kg/天的量口服)。在另一个实施方案中，NsIDI为环孢菌素，以0.05。/。眼用乳剂给药，每天两次。在另一个实施方案中，NsIDI为他克莫司，以0.0001-20mg/Kg/天的量给药(如以0.01-0.2mg/Kg/天的量口服)。在另一个实施方案中，NsIDI为他克莫司，以0.02%眼用混悬液给药。在另一个实施方案中，NsIDI为雷帕霉素，以0.1-502mg/天的量给药(如以6mg/天的单次载药剂量，然后用2mg/天的维持剂量)。在另一个实施方案中，NsDM为依维莫司，以0.75-8mg/天的剂量给药。在还另一个实施方案中，NsIDI为吡美莫司，以O.1-200mg/天的量给药(如以lo/。软膏/每天两次，治疗异位性皮炎或以一天60mg，治疗银屑病)，或NsIDI为神经钙蛋白-结合肽，以足以治疗患者的量和频率给药。可同时给予两种或多种NsIDI。环孢菌素环孢菌素是真菌的代谢产物，包含一类环状寡肽，用作免疫抑制剂。环孢菌素A是疏水性环状多肽，由ll个氨基酸组成。它与细胞内受体亲环蛋白结合、形成复合物。环孢菌素/亲环蛋白复合物结合到并抑制神经4丐蛋白，即Ca"-钙调蛋白依赖性丝氨酸-苏氨酸-特异性蛋白磷酸酶。神经4丐蛋白介导T细胞激活需要的信号转导事件(综述见Schreiber等，Ce〃70:365-368,1991)。环孢菌素及其功能和结构类似物通过抑制抗原触发的信号转导，来抑制T细胞依赖性免疫应答。该抑制减少促炎细胞因子如IL-2的表达。由真菌生产许多不同的环孢菌素(如环孢菌素A、B、C、D、E、F、G、H和I)。可从Novartis以商品名NEORAL购得环孢菌素A。环孢菌素A的结构和功能类似物包括具有一个或多个氟化氨基酸的环孢菌素(如在美国专利第5,227,467号中所描述的)；具有修饰氨基酸的环孢菌素(如在美国专利第5，122,511和4,798,823号中所描述的)；和氘化的环孢菌素如ISAtx247(在美国专利申请公布第2002/0132763Al号中所描述的)。在美国专利第6,136,357、4,384,9%、5,284，826和5,709,797号中描述了另外的环孢菌素类似物。环孢菌素类似物包括但不限于D-Sar(a誦SMe)3缬氨酸2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、正缬氨酸-2-Cs、D-丙氨酸(3-乙酰氨基)-8-Cs、苏氨酸-2-Cs和D-MeSer-3-Cs、D-丝氨酸(0-CH2CH2-OH)-8-Cs和D-丝氨酸-8-Cs，在Cruz等04w"附,cra6.C7e附oAe广44:143-149,2000)中描述了这些环孢菌素类似物。环孢菌素高度疏水，在存在水时容易沉淀(如在与体液接触时)。在美国专利第4,388,307、6,468,968、5,051,402、5,342,625、5，977,066和6,022,852号中，描述了提供具有改善的生物利用度的环孢菌素制剂的方法。在美国专利号5，866,159、5,916,589、5,962,014、5,962，017、6,007,840和6,024,978中，描述了环孢菌素微乳液的组合物。可以以静脉内或口服给予环孢菌素，但优选口服给药。为了克服环孢菌素A的疏水性，可以在乙醇-聚氧乙烯化蓖麻油溶媒中提供静脉内用环孢菌素A，给药前必须禾希释。可以如作为25mg微乳剂或100mg片剂、100mg/ml口服溶液剂(NEORAL)或0.05。/。眼用乳剂，提供环孢菌素A。典型地，根据患者的病情改变口服环孢菌素的患者剂量，但本文提供一些标准推荐剂量。经过器官移植的患者典型地接受初始剂量的口服环孢菌素A，用量为12-15mg/kg/天。然后以5%/周逐渐减少剂量，直至达到7-12mg/kg/天的维持剂量。大多数患者优选静脉内给予2-6mg/kg/天。对于诊断患有节,爻性回肠炎或溃疡性结肠炎的患者，通常给予6-8mg/kg/天的剂量。对于诊断患有全身性红斑狼疮的患者，通常给予2.2-6.0mg/kg/天的剂量。对于银屑病或类风湿性关节炎，典型的剂量为0.5-4mg/kg/天。表5显示了建议的给药方案。其它有用的剂量包括0.5-5mg/kg/天、5-10mg/kg/天、10-15mg/kg/天、15-20mg/kg/天或20-25mg/kg/天。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>CsA二环孢菌素ARA-类风湿性关节炎UC-溃疡性结肠炎SLE二全身性红斑狼疮环孢菌素A的最低批准眼用浓度为0.05%。环孢菌素A的低浓度为0.04%,或更优选为0.03%、0.02%、0.01%、0.008%、0.005%或0.001%。环孢菌素A的最低的标准推荐眼用剂量为0.2pg，每日两次。他克莫司他克莫司(FK506)是靶向T细胞内信号转导途径的免疫抑制剂。他克莫司结合到细胞内蛋白FK506结合蛋白(FKBP-12)上，该FKBP-12在结构上与亲环蛋白不相关。FKBP/FK506复合物结合到神经钓蛋白上，抑制神经钙蛋白的磷酸酶活性。该抑制作用阻止激活T细胞核因子(NFAT)的脱磷酸化和核转位，激活T细胞核因子为核成分，启动促炎细胞因子(如IL-2、y干扰素)产生和T细胞激活所需的基因转录。因此，他克莫司抑制T细胞的激活。他克莫司是大环内酯类抗生素，由筑波山土壤链霉菌(S&eptomycesa^wtoe似/力产生。它抑制免疫系统，延长移植器官的存活。它目前以口服制剂和注射剂使用。他克莫司胶嚢包含0.5mg、lmg或5mg的无水他克莫司，具有明胶胶嚢外壳。注射剂包含在蓖麻油和醇中的5mg无水他克莫司，在注射前用0.9%氯化钠或5%的葡萄糖稀释。尽管优选口服给药，但是无法口服胶嚢的患者可接受可注射他克莫司。在移植后6小时，应立即连续静脉输注给予初始剂量。Tanaka等(丄爿w.C/zem.Soc，109:5031,1987)和在美国专利第4,894,366、4,929,61l和4，956,352号中描述了他克莫司和他克莫司类似物。在美国专利第5,254,562号中，描述了FK506相关的化合物，包括FR-900520、FR-900523和FR-900525;在美国专利第5,250,678、532,248、5,693,648号中，描述了O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基大环内酯类；在美国专利第5,262,533号中，描述了氨基O-芳基大环内酯类；在美国专利笫5,284,840号中，描述了亚烷基大环内酯类;在美国专利第5,208，241号中，描述了N-杂芳基、N-烷基杂芳基、N-烯基杂芳基和N-炔基杂芳基大环内酯类；在美国专利第5,208,228号中，描述了氨基大环内酯类及其衍生物；在美国专利第5,189,042号中，描述了氟代大环内酯类；在美国专利第5,162,334号中，描述了氨基O-烷基、O-烯基和O-炔基大环内酯类；在美国专利第5,143,918号中，描述了卤代大环内酯类。尽管建议的剂量随患者的病情而改变，但是以下提供标准的推荐剂量。被诊断患有节段性回肠炎或溃疡性结肠炎的典型患者口服他克莫司0.1-0.2mg/kg/天。经过器官移植的患者的口服他克莫司的典型剂量为0.1-0.2mg/kg/天。治疗类风湿性关节炎的患者典型的接受l-3mg/天的口服他克莫司。对于银屑病的治疗，患者口服他克莫司0.01-0.15mg/kg/天。可通过将0.03-0.1%他克莫司软膏每天两次用于感染部位，来治疗异位性皮炎。在移植后6小时或在间断静脉输注他克莫司后8-12小时，口服他克莫司胶嚢的患者立即典型地接受第一个剂量。其它建议的他克莫司剂量包括0.005-0.01mg/kg/天、0.01-0.03mg/kg/天、0.03-0.05mg/kg/天、0.05-0.07mg/kg/天、0.07-0.10mg/kg/天、0.10-0.25mg/kg/天或0.25-0.5mg/kg/天。他克莫司通过混合功能氧化酶系统，特别通过细胞色素P-450系统，被广泛地代谢。新陈代谢的主要机制是脱甲基作用和羟基化作用。尽管各种他克莫司代谢产物可能显示免疫抑制的生物活性，但是已寺艮道13-去甲基代谢产物具有与他克莫司相同的活性。吡美莫司吡美莫司是子嚢霉素巨内酰胺(macrolactam)的33-表氯衍生物。在美国专利第6,384，073号中描述了吡美莫司的结构和功能类似物。吡美莫司对异位性皮炎的治疗特别有用。目前使用1%吡美莫司软膏。表5显示了吡美莫司的建议的给药方案。尽管个体剂量将随患者病情而改变，但是下面提供一些标准的推荐剂量。可口服吡美莫司治疗银屑病或类风湿性关节炎，剂量为40-60mg/天。可给予剂量为80-160mg/天的吡美莫司，治疗节段性回肠炎或溃疡性结肠炎。可将160-240mg/天的吡美莫司给予经过器官移^i的患者。可将40-120mg/天的吡美莫司给予被诊断患有全身性红斑狼疮的患者。吡美莫司的其它有用的剂量包括0.5画5mg/天、5隱10mg/天、10-30mg/天、40-80mg/天、80-120mg/天或甚至120-200mg/天。雷帕霉素雷帕霉素是由吸水链霉菌(S化eptowyc^/^gmco//ciw)产生的环状内酯。雷帕霉素是免疫抑制剂，抑制T细胞的激活和增殖。像环孢菌素和他克莫司那样，雷帕霉素与亲免素FKBP-12形成复合物，但雷49帕霉素-FKBP-12复合物不抑制神经钓蛋白的磷酸酶活性。雷帕霉素亲免素复合物结合并抑制雷帕霉素的哺乳动物激酶靶(mTOR)。mTOR是细胞周期进展所需的激酶。mTOR激酶活性的抑制阻断T细胞的激活和促炎细胞因子的分泌。雷帕霉素的结构和功能类似物包括单酰化雷帕霉素衍生物和二酰化雷帕霉素衍生物(美国专利第4,316,885号)；雷帕霉素水溶性前药(美国专利第4,650,803号)；羧酸酯(PCT公布第WO92/05179号)；氨基甲酸酯类(美国专利第5,118,678号)；酰胺酯类(美国专利第5,118,678号)；生物素酯类(美国专利第5,504，091号)；氟化酯类(美国专利第5,100,883号)；缩醛类(美国专利第5,151,413号)；甲硅烷基醚类(美国专利第5,120,842号)；双环衍生物(美国专利第5,120,725号)；雷帕霉素二聚体(美国专利第5,120，727号)；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基衍生物(美国专利第5，258，389号)；和氘化的雷帕霉素(美国专利第6,503，921号)。在美国专利第5,202,332号和第5，169,851号中描述了另外的雷帕霉素类似物。目前可得到液体制剂和片剂的口服雷帕霉素。雷帕鸣液体含lmg/ml雷帕霉素，在给药之前将其稀释于水中或橙汁中。也可用含l或2mg雷帕霉素的片剂。优选在移植后尽可能快的每日一次给予雷帕霉素。口服后吸收迅速、完全。典型地，患者的雷帕霉素剂量根据患者的病情而改变，但下面提供一些标准的推荐剂量。雷帕霉素的起始载药剂量为6mg。随后典型的维持剂量为0.5-2mg/天。或者，可使用3mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg的载药齐"量与1mg、3mg、5mg、7mg或10mg/天的维持剂量。在体重低于40kg的患者中，根据体表面积来典型地调整雷帕霉素的剂量；一般使用3mg/mV天的载药剂量和lmg/mV天的维持剂量。肽部分天然的、合成的或化学修饰的肽、肽类似物、肽片段，损害神经钙蛋白介导的脱磷酸化和NFAT的核转位，适用于实践本发明。例如由Aramburu等，S"ewce285:2129-2133，1999年)和Aramburu等，Mo/.Ce〃1:627-637，1998年)描述了通过抑制NFAT的激活和NFAT转录因子来用作神经钙蛋白抑制剂的肽的实例。这些药物作为一类神经钙蛋白抑制剂，可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。磷酸二酯酶抑制剂在某些实施方案中，可将-粦酸二酯酶抑制剂用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。合适的磷酸二酯酶抑制剂包括m型磷酸二酯酶(cAMP-特异性-cGMP可抑制形式)抑制剂、IV型磷酸二酯酶(高亲合力-高特异性cAMP型)抑制剂和V型磷酸二酯酶(cGMP特异性型)抑制剂。III型磷酸二酯酶抑制剂的实例包括双吡啶类例如mihinone和氨吡酮、咪唑酮类例如匹罗昔酮和依诺昔酮、二氢p达唤酮类例如伊马唑旦、5-曱基伊马唑旦、吲哚利旦和ICI118233(6-(对-(3-甲基脲基)苯基)-3(2H)-哒"秦酮)、喹啉酮化合物例如西洛酰胺、西洛他唑和维纳啉酮和其它化合物例如贝莫拉旦、anergrelide、氰胍佐旦、曲喹辛、匹克苯丹、SKF-94120(5-(4-乙酰胺基苯基)吡嗪-2-(lH)-酮)、SKF-95654、利沙齐农和伊索马唑。IV型磷酸二酯酶抑制剂的实例包括咯利普兰和咯利普兰衍生物例如RO-20-1724(4-(3-丁氧基-4-曱氧基苯基)-咪唑烷酮)、硝喹宗和硝喹宗衍生物例如CP-77059(l-(甲酯基苯基)-3-苯曱基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4(1H,3H)二酮)和RS-25344-00(1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-l,2,3,4-四氢吡啶并(2,3-d)嘧啶-2,4-二酮》、黄嘌呤衍生物例如登布茶碱和ICI63197和各种其它的化合物例如EMD54622(5-[l-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,4-二曱基-1,2,3,4-四氢喹啉誦6-基]画6画甲基-3,6-二氢誦l,3,4-代森环-2-酮)、LAS-31025(1画丙基隱3画(4國氯苯基)黄嘌呤；也称为阿罗茶碱)和依他唑酯。V型磷酸二酯酶抑制剂的实例包括扎普司特、MY5445(N-(3-氯苯基)-4-苯基-l-酞嗪胺)、双嘧达莫和西地那非。在PCT公布第WO94/28902和WO96/16644号中，公开了西地那非(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌"秦基磺酰基)-苯基]-l-曱基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮)和其它合适的V型磷酸二酯酶抑制剂(例如5-(2-乙氧基-5-吗啉代乙酰基-苯基)-l-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-71^吡唑并[4,3-(1]嘧啶-7-酮、5-(5-吗啉代-乙酰基-2-正丙氧基苯基)-l-甲基-3-正丙基-l,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-g同、5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-l-哌。秦基磺酰基)-苯基]-l-甲基-3-正丙基-l,6-二氬-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-S同、5-[2-烯丙氧基-5-(4-甲基-l-哌嗪基磺酰基)-苯基〗-l-甲基-3-正丙基-l，6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-S同、5-[2-乙氧基-5-[4-(2-丙基)-1-哌溱基磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基4,6-二氢-711-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-[4-(2-羟乙基)-l-哌溱基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[5-[4-(2-羟乙基)-l-哌溱基磺酰基]-2-正丙氧基苯基]-l-甲基-3-正丙基-l,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-S同、5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-l-哌嗪基羰基)苯基]-l-曱基-3-正丙基-l,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(1-曱基-2-咪唑基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-l,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、1,3-二曱基-5-千基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、2-(2-丙氧基苯基)-6-嘌呤酮、6-(2-丙氧基苯基)-1,2-二氢-2-氧基吡啶-3-甲酰胺、2-(2-丙氧基苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、7-曱硫基-4-氧代-2-(2-丙氧基苯基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶、6-羟基-2(2-丙氧基苯基)-嘧啶-4-甲酰胺、1-乙基-3-曱基咪唑并[1，5a]喹喔啉-4(5H)-酮、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(l-咪唑基)喹唑啉、5-乙基-8-[3-(N-环己基-N-甲基-氨基甲酰基)-丙基氧]-4,5-二氢-4-氧代-吡啶并[3,2-e]-吡咯并卩，2-a]吡,、5'-曱基-3'-(苯基曱基)-螺[环戊烷-l,7'(8'H)-(3'H)-咪唑并[2,l-b]嘌呤]4'(5'H)-酮、l-[6-氯-4-(3,4-亚曱二氧基千基)-氨基喹唑啉-2-基)哌啶-4陽羧酸、(6R,9S)-2-(4-三氟曱基-苯基)甲基-5-曱基-3,4,5，6a，7,8,9,9a-八氬环戊二烯并(cycl叩ent)[4,5]-咪唑并[2，l-b]-嘌呤-4-S同、l-叔丁基-3-苯基甲基-6-(4-吡啶基)吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-酮、1-环戊基-3-曱基-6-(4-吡啶基)-4,S-二氢-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、2-丁基-1-(2-氯苯曱基)6-乙氧基-羰基苯并咪唑、2-(4-羧基哌啶子基)-4-(3,4-亚甲二氧基千基)氨基-6-硝基喹唑啉和2-苯基-8-乙氧基环庚三烯并(cyclohept)咪唑。可用于与本发明联合的还其它的V型^5奔酸二酯酶抑制剂为lC-351(ICOS)，也称为他达拉非，4-溴-5-(吡啶基甲基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)哒嗪酮、1-[4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基曱基)氨基]-6-氯-2-壹唑啉基]-4-哌啶-羧酸,单钠盐、(+)-顺-5,6a,7,9,9,9a-六氪-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基-5-甲基-环戊二烯并-4,5]咪唑并[2,l-b]嘌呤-4(3H)酮、呋洛西林、顺-2-己基-5-曱基-3,4,5,6a,7,8,9,9a-八氢环戊二烯并[4,5〗咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮、3-乙酰基-l-(2-氯千基)-2-丙基吲咮-6-羧酸酉旨、4-渙-5-(3-吡。定基甲基氨基)-6-(3-(4-氯苯基)-丙氧基)-3-(2H)哒溱酮、1-甲基-5-(5-吗啉代乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-l,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮、1-[4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基曱基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸,单钠盐、Pharmaprojects第4516号(GlaxoWellcome)、Pharmaprojects第5051号(Bayer)、Pharmaprojects第5064号(KyowaHakko;见WO96/26940)、Pharmaprojects第5069号(ScheringPlough)和Sch-51866。在美国专利第6,469,016号中公开了其它磷酸二酯酶抑制剂。可用于本发明的其它磷酸二酯酶抑制剂包括非明司特、吡拉米司特、Org20241、MCI-154、罗氟司特、托波力农、米贝<|立地尔、吡唑并嘧啶酮(例如在W098/49166中公开的那些化合物)、莫他匹酮、匹克苯丹、扎达维林、氰胍佐旦、CI930、EMD53998、伊马唑旦、沙特力农、盐酸洛普力农、3-吡啶甲腈衍生物、阿比茶碱、托巴茶碱、多索茶碱、胆茶碱、pentoxofylline、南力农、西洛他哇、环己会酰胺、MS857、匹罗昔酮、米利酮、氨吡酮、托拉芬群、帕帕非林、E4021、噻吩并嘧啶衍生物(例如在PCIv〉布第WO98/17668号中公开的那些化合物)、三氟醋柳酸、四氢哌嗪并[1,2七]|3-^啉-1,4-二酮衍生物(例如在美国专利第5,859,006号和PCT公布第WO97/03985和WO97/03675号中公开的那些化合物)、。卡啉衍生物(例如在PCT公布第WO97/43287号公开的那些化合物)、2-吡唑琳-5-酮衍生物(例如在美国专利第5,869,516号中公开的那些化合物)、稠合的哒。秦衍生物(例如在美国专利第5,849,741号中公开的那些化合物)、壹唑啉衍生物(例如在美国专利第5,614,627号中公开的那些化合物)、邻氨基苯曱酸衍生物(例如在美国专利第5,714,993号中公开的那些化合物)和咪唑并查唑啉衍生物(例如在PCT公布第WO96/26940号中公开的那些化合物)。也包括在美国专利第3,850,941、4,097,483、4,193,926、4,578,392、4,925,849、4,994,453和5,296,490号，和PCT公布第WO99/21562和WO99/30697号中公开的磷酸二酯酶抑制剂。a-2肾上腺素能激动剂可将a-2肾上腺素能激动剂用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。示范性的a-2肾上腺素能激动剂为在美国专利第3,890,319号中描述的溴莫尼定(5-溴-N-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-6-喹喔啉胺)。可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中的其它a-2肾上腺素能激动剂包括阿可乐定、可乐定、右旋美托咪啶、胍那苄、胍法辛、美托咪定、甲基多巴、氧曱唑啉、替扎尼定和(士)-(R,S)-5，6-二异丁酰氧基-2-曱基氨基四氩萘。在以下专利中描述了其它的a-2肾上腺素能激动剂美国专利号2,868,818;3,158,648;3,202,660;3,632;645;3,S43,668;3,890,319;4,029,792;4,486,432;4,517,199;4,576,954;4,910,214;5,021,410，5,037,829;5,077,292,5,09〗,528;5,112,822;5,130,441;5,180,721;5,19S,442;5,204,347;5,215,991;5，231,096;5,237,072;5,252,595;5,281,591;5,300,504;5,326,763;5,373,010;5,418,234;5,478,858;5,541,210;5,552,403;5,561,132;5,576,437;5,578,607;5,580,892;5,587,376;5,684,156;5,691,370;5,703,077;5,708,015;5,714,966;5,739,148;5，756,503;5,773,440;5,804,587;5,834,470;5,856,329;5,914,342;5,916,900;5,965,595;6,066,740;6,110,952;6,117,871;6，162,m;6'172，095;6，194，415;6,225,331;6,242,442;6,248,741;6,294,563;6,306,877;6,316,441;6,316,637;6,323,204;6,391,878;6,395,764;6,403,626;6,423,724;6,436,978;6,436,982;6,465,464;6:486,1卯；6,495,583;6,562,873;6,627,210;6,641,834;6,673,337;和6,953,813.对于眼科用途，溴莫尼定可以0.2%酒石酸溴莫尼定眼用溶液得到。前列腺素可将前列腺素用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。前列腺素包括前列腺素E1、地诺前列酮、米索前列醇、利马前列素、比马前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮、拉坦前列素、前列腺素E2、前列腺素Al、前列腺素A2、前列腺素B1、前列腺素B2、前列腺素D2、前列腺素Fla、前列腺素F2a、前列腺素Il、前列腺素-ici74205、前列腺素F2卩、6-酮基-前列腺素Fla、前列腺素E1乙酯、前列腺素E1甲酯、前列腺素F2甲酯、阿巴前列素、奥诺前列素、13,14-二氢前列腺素F2a和前列腺素J。前列腺素的眼用制剂包括0.03%比马前列素、0.004%曲伏前列素、0.15%乌诺前列酮和0.005%拉坦前列素。四取代的嘧啶并嘧咬在某些实施方案中，可将四取代的嘧啶并嘧啶或腺苷活性上调剂和第二种药物组合，用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。"四取代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>当Z或Z'为O或O时，U'Jp=l，当Z或Z'为N、I或o/Q时，则p-2，当Z或Z'为C时，则p-3。在式(V)中，各Rj独立为X、OH、N-烷基(其中烷基具有l-20,更优选l-5个碳原子)；具有1-20,更优选l-5个碳原子的支链或非支链烷基；或杂环，优选如式(V)所定义。或者，当p〉l时，共同的Z或Z'原子的两个R!基团相互组合可代表-(CY2)k-，其中k为4-6(包括4和6)的整数。各X独立为Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)wOY、结构CnY2n-i的取代或未取代的环烷烃，其中n-3-7(包括3和7)。各Y独立为H、F、Cl、Br或I。在一个实施方案中，各Z为相同的部分，各Z'为相同的部分，Z和Z'为不同的部分。"腺苷活性上调剂"指腺苷和冲莫拟或增强腺苦生理效应的任何化合物，例如本文所述的腺苷受体激动剂、腺苷转运抑制剂、腺苷激酶抑制剂和磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。腺苷受体激动剂腺苷受体激动剂包括腺苷半硫酸盐、腺苷胺类固体、N、4-氨基-3-碘苯基)甲基-5'-N-甲基甲酰氨基腺苷(I-AB-MECA);N-((2-甲基苯基)的嘧啶并嘧啶"指具有式(V)的化合物:z'乂'(R,)p一Np(Rl)—Z'、、Z'—(叫N、(R"p(V)其中各Z和各Z'独立为N、O、C甲基)腺苷(腺苷地尔)；2-(l-己炔基)-N-甲基腺苷(HEMADO);N-(l-甲基-2-苯基乙基)腺香(R-PIA);N、(R-4-羟基苯基异丙基)腺苷(HPIA);N、环戊基腺苷(CPA);N^环戊基-2-(3-苯基氨基羰基三氮烯-l-基)腺苦(TCPA);N-((lS,反式)-2-羟基环戊基)腺苦(GR79236);>16-环己基腺苷(CHA);2-氯-N^环戊基腺苷(CCPA);N-乙基甲酰氨基腺苷(NECA);2-(4-(2-羧基乙基)苯乙基氨基)-5'-N-乙基甲酰氨基腺苷(CGS21680);N"3-碘千基)-5'-N-甲基甲酰氨基腺苷(IB-MECA);2-(环己基亚曱基肼基)腺普(WRC0470);2-(4-(2-羧基乙基)苯乙基氨基)-5'-N-乙基甲酰氨基腺苷(CGS21680);#-(2-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(2-曱基苯基)乙基)腺苦(DPMA);己炔基腺苷-5'-N-乙基甲酰胺(HE-NECA);2-[(2-氨基乙基-氨基羰基乙基)苯乙基氨基]-5'->1-乙基-曱酰氨基腺苷(APEC);2-氯^6-(3-碘千基)-5'-^甲基甲酰氨基腺苷(2-Cl-IB-MECA);2-苯基氨基腺苦(CV1808);3'-氨基腺苷-5'-糖醛酸酰胺；CVThempueticsTM小分子药物Tecadenoson(CVT-510);Regadenoson(CVT3146);和Carisa(CVT3033);和AderisPharmaceuticalsTM小分子药物2-[2-(4-氯苯基)乙氧基〗腺苷(MRE0094)、l-脱氧-l-[6-[[(硪苯基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-甲基-(-D-呔喃核糖醛酸酰胺)(CF101)、Selodenoson(DTI-0009)和Binodenoson(MRE-0470)。其它的腺苷受体激动剂为在以下文献中描述或要求保护的那些Gao等，J尸五7:298:209-218(2001);美国专利第5,278,150、5,877,180、6,232,297号；美国专利申请公布第2005/0261236号和PCT公布第WO/9808855号，这些文献通过引用结合到本文中。腺苷转运抑制剂可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中的腺苷转运抑制剂包括3-[l-(6,7-二乙氧基-2-吗啉代喹唑啉-4-基)哌啶-4-基]-l,6-二曱基-2,4(111,3^0-喹唑啉二酮盐酸盐(^24345);6-(4-硝基千基)-硫代肌苷(NBI)和6-(2-羟基-5-硝基千基)-硫鸟苷(NBG);6-[4-(l-环己基-lH-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(11)-喹啉酮(西洛他唑)；(2-氨基-4,5_二曱基隱3誦噻吩基)-[3國(三氟甲基)苯基]甲S同(PD81723);3,7-二氢-3-甲基-1-(5誦氧代己基)-7-丙基-lH-噪呤-2,6-二酮(丙戊茶碱)；6-[(4-硝基千基)硫基]-9-p-D-呋喃核糖基嘌呤(硝基千基硫代肌苷)(NBMR);3,4,5-三甲氧基-(四氢-lH-l,4-二氮杂草-l,4(5H)-二基)二-3,l-丙二基苯甲酸酯(地拉齐普)；克冠二胺；双嘧达莫；和在以下文献中描述的腺苷转运抑制剂Fredholm,J.iVewoc/2ew.62:563-573(1994),Noji等，丄尸/2avwaco/.r/2er300:200-205(2002);和Crawley等；A^wrasc/丄e".36:169-174(1983),其中的各文献均通过引用结合到本文中。腺苷激酶抑制剂可将腺苷激酶抑制剂用作本发明的方法、组合物和药剂盒中的腺苷活性上调剂。腺苷激酶抑制剂一般描述为核苷样或非核苦样。核苷样腺苷激酶抑制剂可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中的核苷样腺苷激酶抑制剂包括5-^杀结核菌素(5IT)和2-二芳基杀结核菌素类似物；5'-脱氧代-5'-脱氧-5-碘杀结核菌素(5'd-5IT);和5'-脱氧代-5'-氨基腺苷(NH2dADO)。在以下文献中描述了其它的核苷样腺苷激酶抑制剂McGaraughty等，CWrewf7bp/'cs/w她血z'"a/C/2em/对^y5:43-58(2005);Ugarkar,J.MedChew.43:2883-2893(2000);Ugarkar等，丄CTjew.43:2894-2905(2000);Kaplan和Coyle,丄尸/^rmaco/.1:1-8(1998);和Sinclair等，尸/固歸/,5:1037-1044(2001),其中的各文献均通过引用结合到本文中。非核苷样腺苦激酶抑制剂可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中的非核苷样腺苷激酶抑制剂包括5-溴吡咯并吡咯烷；4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吗啉代-吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(ABT-702)。在以下文献中描述了其它的非核苷才羊AK才卬制剂'McGaraughty等，Cw/rew7b/7/csz'"A/e<i/cz'"a/C72em/对^5:43-58(2005);Gomtsyan和Lee，Cw/reW尸/ar膽cew"ca/Z)^/g10:1093-1103(2004);Jarvis等，J.尸/a/7w.T7^r295:1156-1164(2000);Kowaluk等，丄P/wm.77er.295:1165-1174(2000);和德国专利申请DE10141212Al，其中的各文献通过引用结合到本文中。磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶的几种同工酶通过催化cAMP降解为腺苷-5-单磷酸(5'-AMP)，而用作调节开关。磷酸二酯酶的抑制剂可引起cAMP水平的增加，这又可引起抗炎作用的增加。I型磷酸二酯酶抑制剂I型PDE抑制剂包括(3-a,16-a)-埃那美宁-14-羧酸乙酯(长春西汀)；18-曱氧基甲基-3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(MIMX);1-羧基-2,3,4,4a，4b,5,6,6a,6b,7,8,8a,8b,9,10,10a,14,16,17,17a,17b,18,19,19a,19b,20,21,21&,211),22,23,233-三十二氢-14-羟基-83,103-双(羟基甲基)-14-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-l,4,4a,6,6a,17b,19b,21b-八甲基P-D-吡喃葡糖苷醛酸(Ks-505a);顺-5,6a,7,8,9，9a-六氢-2-(4-(三氟曱基)苯甲基)-5-甲基-环戊二烯并(4,5)咪唑并(2,l-b)。票呤-4(3H)-酮(SCH51866);和2-邻丙氧基苯基-8-氮杂嘌呤-6-酮(扎普司特)。在美国专利申请公布第2004/0259792和2005/0075795号中描述了其它的I型PDE抑制剂。II型磷酸二酯酶抑制剂II型PDE抑制剂包括赤式-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA);2,3，6，7-四氢-9,10-二甲氧基-3-甲基-2-((2,4,6-三甲基苯基)亚氨基)-4H-嘧啶并(6,1-a)异喹啉-4-酮(曲*新)；ND7001(Neuro3DPharmaceuticals);和BAY60-7550(AlexisBiochemicals)。在美国专利申请公布第2003/0176316号中描述了其它的II型PDE抑制剂。in型磷酸二酯酶抑制剂III型PDE抑制剂包括3-异丁基-l-曱基黄嘌呤(IBMX);6-二氢-2-曱基-6誦氧代-3,4'-联吡啶)-5-甲腈(米利酮)和N陽环己基國4國((l，2-二氢-2画氧代-6-喹啉基)氧基)-1^-曱基-丁酰胺(环己壹酰胺)。在以下专利和专利申请中描述了其它的III型PDE抑制剂EP0653426,EP0294647,EP0357788,EP0220044，EP0326307,EP0207500,EP0406958，EP0150937,EP0075463,TEP0272914，和EP0112987，U.S.Pat.Nos.4,963,561;5,141,931,6,897,229,和6,156,753;美国专利申请公布号2003/015S133,2004/0097593,2006/0030611,和2006/0025463;WO96/15117;DE2825048;DE2727481;DE2847621;DE3044568;DE2837161;和DE3021792.IV型磷酸二酯酶抑制剂IV型PDE抑制剂包括4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(咯利普兰)和4-(3-丁氧基-4-甲氧基苄基)-2-咪唑烷酮(Ro20-l724)。在以下的专利、专利申请和参考文献中描述了其它的IV型PDE抑制剂:美国专利号3,892,777,4,193,926,4,655,074,4,965,271,5,096,906，5,124,455,5，272，153,6,569,S卯，6,953,853,6,933,296,6,919,353,6,953,810,6,949,573，6,909,002，和6,740,655;美国专利申请公布号2003/0187052,2003/0187257,2003/0144300，2003/0130254，2003/0186974,2003/0220352,2003/0134876,2004/0048903,2004/0023945,2004/0044036，2004/0106641,2004/0097593,2004/0242643,2004/0192701,2004/0224971,2004/0220183,2004/0180卯0，2004/0171798，2004/0167199，2004/0146561,2004/0152754,2004/0229918,2005/0192336,2005/0267196,2005/0049258，2006/0014782,2006/0004003,2006/0019932，2005/0267196,2005/0222207,2005/0222207,2006/0009481;PCT公布第WO92/079778号和Molnar-Kimber,K丄.等，丄/ww朋o/,150:295A(1993)。V型磷酸二酯酶抑制剂在以下文献中描述了V型PDE抑制剂美国专利第6,992,192、6,984,641、6,960,587、6,943,166、6,878,71l和6,869,950号，和美国专利申请公布号2003/0144296,2003/0171384，2004/0029891,2004/0038996,2004/0186046，2004/0259792,2004/0087561，2005/0054660,2005/0042177，2005/0245544,和2006/000948.VI型磷酸二酯酶抑制剂VI型PDE抑制剂包括在美国专利申请公布第2004/0259792、2004/0248957、2004/0242673和2004/0259880号中描述的那些。VH型磷酸二酯酶抑制剂VII型PDE抑制剂包括在以下文献中描述的那些美国专利第6,838,559、6,753,340、6,617,357和6,852,720号；美国专利申请公布第2003/0186988、2003/0162802、2003/0191167、2004/0214843和2006/0009481号；PCT公布WO00/68230;和Martinez等，MedC/e附.43:683-689,2000。三环化合物可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中的三环化合物包括阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、度琉平、多塞平、丙米嗪、洛非帕明、马普替林、米安舍林、米尔塔扎平、去曱替林、辛替林、羟丙替林、普罗替林、三甲丙咪嗪、10-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并(4,3-b)(l,4)苯并硫杂氮杂萆；n-(4-甲基-l-哌嗪基)-5H-二苯并(b,e)(1,4)二氮杂萆；5,10-二氢-7-氯-10-(2-(吗啉代)乙基)-llH-二苯并(b,e)(1,4)二氮杂萆-ll-酮；2-(2-(7-羟基-4-二苯并(1>力(1,4)硫杂氮杂萆-11-基-1-哌嗪基)乙氧基)乙醇；2-氯-ll-(4-曱基-l-哌嗪基)-5H-二苯并(b,e)(1,4)二氮杂萆；4-(llH-二苯并(b,e)氮杂蕈-6-基)哌嗪；8-氯-ll-(4-甲基-l-哌嗪基)-5H-二苯并(b,eXl,4)二氮杂萆-2-醇；8-氯-ll-(4-甲基-l-哌。秦基)-5H-二苯并(b,e)(l,4)二氮杂草单盐酸盐；(Z)-2-丁烯二酸酯5H-二苯并(b,e)(l,4)二氮杂罩；阿地唑仑；阿米庚酸；氧阿米替林；丁替林；氯噻平；氯扎平；地美替林；11-(4-甲基-l-哌嗪基)-二苯并(b,f)(l,4)氧杂氮杂萆；11-(4-曱基-l-哌嗪基)-2-硝基-二苯并(b,f)(l,4)氧杂氮杂蕈；2-氯-ll-(4-曱基-l-哌。秦基)-二苯并(b,f)(l,4)氧杂氮杂萆单盐酸盐；二苯西平；11-(4-甲基-l-哌嗪基)-二苯并(b,f)(l,4)硫杂氮杂草;二甲丙吖；三氟丙"秦；氟哌拉平；丙咪"秦N-氧化物；胺丙吲咮；洛非帕明；美利蒽；美他帕明；甲硫平；曱三氮荧蒽；米安舍林；米尔塔扎平；8-氯一6-(4-曱基-l-哌。秦基)-吗吩烷啶；N-乙酰基阿莫沙平；氨苯甲异p奎；去曱氯米帕明；去曱氯氮平；诺昔替林；奥匹哌醇；羟丙替林；派拉平；苯噻啶；丙吡氮蕈；壹硫平；奎核氮蕈；噻萘普丁；托莫西汀；三氟噻醇；氯旅噢吨；哌氟替索；氯普噻吨和替沃瘙吨。在以下的专利中描述了其它的三环化合物例如美国专利号2,554,736;3,046,283;3,310,553;3,177,209;3,205,264;3,244,748;3,271,451;3,272,8263,282,942;3,299,139;3,312,689;3,389,139;3,399,201;3,409,640;3,419,5473,438,981;3线554;3,467,650;3,505,321;3,527,766;3,534,041;3，539>5733,574,852;3,622,565;3,637,660;3,663,696;3,758,528;3,922,305;3,963,7783,978，121;3,981,917;4,017,542;4,017,621;4,020，096;4,045,560;4，045,5肌4，04S，223;4,062,848;4,088,647;4,128,641;4,148,919;4,153,629;4,224,3214，224'344;4,250,094;4,284,559;4,333,935;4,358,620;4,548,933;4，691,0404'879，288;5,238,959;5,266,570;5,399,568;5,464,840;5,455,246;5,512,5755,550,136;5,574,173;S,681，840;5,688,805;5，916，889;6,545,057;和6,600,065,和美国专利申请第10/617,424或60/504,310号的符合式(I)的吩噻。秦化合物。下面的表6提供了几种三环化合物的标准推荐剂量。在例如默克诊疗手册(第17版，MHBeers等，默克公司)和Physicians'DeskReference2003(第57版。卫生经济学全体人员等，卫生经济学公司，2002)中，提供了其它的标准剂量。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可将SSRI用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。合适的SSRI为西克拉明(例如盐酸西克拉明)；西酞普兰(例如氬溴酸西酞普兰)；氟伏草胺；cyanodothiepin;达泊西汀；依他普仑(草酸依他普仑)；苯哌甲氧苯(例如盐酸苯哌曱氧苯)；氟西汀(例如盐酸氟西汀)；氟伏沙明(例如马来酸氟伏沙明)；伊福西汀；Sl达品(例如盐酸吲达品)；茚氯溱(例如盐酸茚氯溱)；利托西汀；米那普仑(例如盐酸米那普仑)；帕罗西汀(例如盐酸帕罗西汀半水合物；马来酸帕罗西汀；甲磺酸帕罗西汀)；舍曲林(例如盐酸舍曲林)；盐酸他美曲林；维会啉；和齐美定(例如盐酸齐美定)。西克拉明的结构类似物为具有下式的那些化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>及其药学上可接受的盐，其中R]为d-C4烷基，R2为H或CM烷基，R3为H、Cw烷基、Cw烯基、苯基烷基或具有3-6个环碳原子的环烷基烷基、烷酰基、苯基烷酰基或具有3-6个环碳原子的环烷基羰基，或R2和R3与它们连接的氮原子一起形成杂环，该杂环用5-7个链键(chain1inks)饱和，作为不与氮原子直4妄相连的第二杂原子，该杂环可具有氧、硫或氮，后面的氮杂原子可能携带Cw烷基。示范性的西克拉明结构类似物为2-曱基-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)-丙醇、2-戊基-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-甲基氨基-3-(3,4-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-二甲基氨基-3-(3,4-二氯苯基)-丙醇及其任何药学上可接受的盐。西酞普兰的结构类似物为具有下式的那些化合物及其药学上可接受的盐，其中Ri和R2各自独立选自溴、氯、氟、三氟甲基、M和R-CO-,其中R为CM烷基。示范性的西酞普兰结构类似物(该类似物因此为根据本发明的SSRI结构类似物)为l-(4'-氟苯基)-l-(3-二曱氨基丙基)-5-溴-l,3-二氢异苯并呋喃(phthalane);l-(4'-氯苯基)-l-(3-二甲氨基丙基)-5-氯-l,3-二氢异苯并呋喃；l-(4'-溴苯基)-l-(3-二甲氨基丙基)-5-氯-l,3-二氢异苯并呋喃；l-(4'-氟苯基)-l-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯-l,3-二氢异苯并呋喃；l-(4'-氯苯基)-l-(3-二甲氨基丙基)-5-三氟甲基-l，3-二氢异苯并呋喃；l-(4'-溴苯基)-l-(3-二曱氨基丙基)-5-三氟曱基-l，3-二氢异苯并呋喃；l-(4'-氟苯基)-l-(3-二甲氨基丙基)-5-三氟曱基-l,3-二氢异苯并呋喃；l-(4'-氟苯基)-l-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-l,3-二氢异苯并呋喃；l-(4'-氯苯基)-l-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-l,3-二氢异苯并呋喃；1-(4'-氯苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-l,3-二氬异苯并呋喃甲腈；l-(4'-氟苯基)-l-(3-二甲氨基丙基)-5-l,3-二氢异苯并呋喃甲腈；l-(4'-氰基苯基)-l-(3-二甲氨基丙基)-5-l,3-二氢异苯并呋喃甲腈；1-(4'-氰基苯基)-1-(3-二曱氨基丙基)-5-氯-1,3-二氢异苯并呋喃；1-(4'-氰基苯基)-1-(3-二曱氨基丙基)-5-三氟甲基-l,3-二氢异苯并呋喃；l-(4'-氟苯基)-l-(3-二甲氨基丙基)-5-l，3-二氢异苯并呋喃曱腈；l-(4'-氯苯基)-l-(3-二甲氨基丙基)-5-紫罗兰基(ionyl)-l,3-二氢异苯并呋喃；l-(4-(氯苯基)-l-(3-二曱氨基丙基)-5-丙酰基-l,3-二氢异苯并呋喃及其任何药学上可接受的盐。氟伏草胺的结构类似物为具有下式的那些化合物H2及其药学上可接受的盐，其中Hal为氯、溴或氟基，R为tt、甲氧基、乙氧基、甲氧基曱基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基或氰基曱基。示范性的氟伏草胺结构类似物为4'-氯-5-乙氧基苯戊酮(valerophenone)0-(2-氨基乙基)肟；4'-氯-5-(2-曱氧基乙氧基)苯戊酮0-(2-氨基乙基)肟；4'-氯-6-甲氧基苯己酮0-(2-氨基乙基)肟；4'-氯-6-乙氧基苯己酮0-(2-氨基乙基)肟；4'-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮0-(2-氨基乙基)肟；4'-溴-5-甲氧基笨戊酮0-(2-氨基乙基)肟；4'-氯-6-氰基苯己酮0-(2-氨基乙基)肟；4'-氯-5-氛基苯戊酮0-(2-氨基乙基)肟；4'-渙-5-氰基苯戊酮0-(2-氨基乙基)肟；及其任何药学上可接受的盐。苯哌甲氧苯的结构类似物为具有下式的那些化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>其中R!代表CM烷基或C24炔基或任选被C4烷基、Cw烷硫基、Cw烷氧基、溴、氯、氟、硝基、酰氨基、甲基磺酰基、亚曱二氧基取代的苯基或四氢萘基，R2代表C4烷基或Cw炔基，R3代表氢、Cw烷基、Cw烷氧基、三氟烷基、羟基、溴、氯、氟、甲硫基或芳烷氧基。在美国专利第3,912,743号的实施例7-67中，公开了示范性的苯哌曱氧苯结构类似物，该专利通过引用结合到本文中。氟西汀的结构类似物为具有下式的那些化合物及其药学上可接受的盐，其中各R,独立为氢或甲基；R为萘基或其中R2和R3各自独立为溴、氯、氟、三氟曱基、Cw烷基、Cw烷氧基或C34烯基；n和m各自独立为0、l或2。当R为萘基时，它可为a-萘基或p-萘基。示范性的氟西汀结构类似物为甲磺酸3-(对-异丙氧基苯氧基)-3-苯基丙胺、对羟基苯甲酸N,N-二曱基-3-(3',4'-二曱氧基苯氧基)-3-苯基丙胺、溴化N,N-二甲基-3-(a-萘氧基)-3-苯基丙胺、碘化N,N-二甲基-3-(|3-萘氧基)-3-苯基-1-曱基丙胺、硝酸3-(2'-甲基-4',5'-二氯苯氧基)-3-苯基丙胺、戊二酸3-(对-叔丁基苯氧基)-3-苯基丙胺、乳酸N-曱基-3-(2'-氯-对甲苯氧基)-3-苯基-l-甲基丙胺、柠檬酸3-(2',4'-二氯苯氧基)-3-苯基-2-曱基丙胺、马来酸N，N-二甲基-3-(间-茴香基氧基)-3-苯基-1-曱基丙胺、硫酸N-甲基-3-(对-甲苯氧基)-3-苯基丙胺、2,4-二硝基苯甲酸N,N-二甲基-3-(2',4'-二氟苯氧基)-3-苯基丙胺、二氢磷酸3-(邻乙基苯氧基)-3-苯基丙胺、马来酸N-曱基-3-(2'-氯-4'-异丙基苯氧基)-3-苯基-2-曱基丙胺、琥珀酸N,N-二曱基-3-(2'-烷基-4'-氟苯氧基)-3-苯基-丙胺、苯乙酸N,N-二曱基-3-(邻异丙氧基苯氧基)-3-苯基-丙胺、P-苯基丙酸N,N-二曱基_3-(邻溴苯氧基)-3-苯基-丙胺、丙酸N-甲基-3-(对-碘苯氧基)-3-苯基_丙胺和癸酸N-曱基-3-(3-正'丙基苯氧基)-3-苯基-丙胺。氟伏沙明的结构类似物为具有下式的那些化合物及其药学上可接受的盐，其中R为氰基、氰基甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基。p引达品的结构类似物为具有下式的那些化合物或其药学上可接受的盐，其中R,为氬原子、C]-C4烷基或其中烷基具有1或2个碳原子的芳烷基，112为氢、C"烷基、C"烷氧基或CM烷硫基、氯、溴、氟、三氟曱基、硝基、羟基或氨基，后者任选被一个或二个CM烷基、酰基或Cw烷基磺酰基取代；A代表-CO或-CH2-基团；n为0、l或2。示范性的巧l达品结构类似物为巧|咮基-3-(哌啶基-4-甲基)酮；(甲氧基-5-吲哚基-3)(哌啶基-4-曱基)酮；(氯-5-吲哚基-3)(哌啶基-4-曱基)酮；(吲哚基-3)-l-(哌啶基-4)-3-丙酮、吲哚基-3-哌啶基-4-酮；(甲基-l-吲哚基-3)(哌咬基-4-曱基)酮、(苄基-l-吲哚基-3)(哌咬基-4-甲基)酮；[(甲氧基-5-吲哚基-3)-2-乙基]-哌啶、[(甲基-l-吲哚基-3)-2-乙基]-4-哌啶；[(吲咮基-3)-2-乙基]-4-哌啶；(吲哚基-3-曱基)-4-哌啶、[(氯-5-吲哚基-3)-2-乙基]-4-哌啶；[(吲咮基-b3)-3-丙基]-4-哌啶；[(节基-l-吲咮基-3)-2-乙基]-4-哌啶；及其任何药学上可接受的盐。茚氯溱的结构类似物为具有下式的那些化合物及其药学上可接受的盐，其中R,和R3各自代表氢、C4烷基或苯基；&代表氢、CM烷基、Cu7环烷基、苯基或苄基；虚线之一指单键，其余的指双^t或其互变异构混合物。示范性的茚氯"秦结构类似物为2-(7-茚基氧基曱基)-4-异丙基吗啉；4-丁基-2-(7-茚基氧基甲基)吗啉；2-(7-茚基氧基甲基)-4-甲基吗啉；4-乙基-2-(7-茚基氧基甲基)吗啉、2-(7-茚基氧基甲基)-吗啉；2-(7-茚基氧基曱基)-4-丙基吗啉；4-环己基-2-(7-茚基氧基甲基)吗啉；4-苄基-2-(7-茚基氧基甲基)-吗啉；2-(7-茚基氧基曱基)-4-苯基吗啉；2-(4-茚基氧基曱基)吗啉；2-(3-曱基-7-茚基氧基曱基)-吗啉；4-异丙基-2-(3-甲基-7-茚基氧基甲基)吗啉；4-异丙基-2-(3-甲基-4-茚基氧基甲基)吗啉；4-异丙基-2-(3-甲基-5-茚基氧基甲基)吗啉；4-异丙基-2-(1-甲基-3-苯基-6-茚基氧基甲基)吗啉；2-(5-茚基氧基甲基)-4-异丙基-吗啉、2-(6-茚基氧基甲基)-4-异丙基吗啉；和4-异丙基-2-(3-苯基-6-茚基氧基甲基)吗啉；及其任何药学上可接受的盐。米那普仑的结构类似物为具有下式的那些化合物及其药学上可接受的盐，其中各R独立代表氢、溴、氯、氟、CM烷基、CM烷氧基、羟基、硝基或氨基；R，和R2各自独立代表氢、Cw烷基、Cw2芳基或Cw4烷基芳基，任选^L溴、氯或氟取代，优选在对位取代，或R!和R2与邻近的氮原子共同形成具有5或6个成员的杂环；R3和R4代表氢或Cw烷基，或R3和R4与邻近的氮原子形成具有5或6个成员的杂环，该杂环任选包含选自氮、硫和氧的其它杂原子。示范性的米那普仑结构类似物为l-苯基-l-氨基羰基-2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-苯基-1-二曱基氨基羰基-2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-苯基-1-乙基氨基羰基-2-二曱基氨基曱基环丙烷；1-苯基-1-二乙基氨基羰基-2-氨基曱基环丙烷；l-苯基-2-二甲基氨基甲基-N-(4'-氯苯基)环丙烷甲酰胺；l-苯基-2-二甲基氨基甲基-N-(4'-氯节基)环丙烷甲酰胺；l-苯基-2-二甲基氨基甲基-N-(2-苯基乙基)环丙烷甲酰胺；(3,4-二氯-1-苯基)-2-二曱基氨基甲基-N,N-二曱基环丙烷曱酰胺；1-苯基-l-吡咯烷-1-基-羰基-2-吗啉代甲基环丙烷；1-对氯苯基-1-氨基羰基-2-氨基甲基环丙烷；l-邻氯苯基-l-氨基羰基-2-二曱基氨基曱基环丙烷；1-对羟基苯基-1-氨基羰基-2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-对硝基苯基-l-二曱基氨基羰基-2-二曱基氨基甲基环丙烷；l-对絲苯基-l-二曱基氨基羰基-2-二曱基氨基甲基环丙烷；1-对甲苯基-1-曱基氨基羰基-2-二甲基氨基曱基环丙烷；1-对甲氧基苯基-1-氨基甲基羰基-2-氨基甲基环丙烷;及其任何药学上可接受的盐。帕罗西汀的结构类似物为具有下式的那些化合物及其药学上可接受的盐，其中R,代表氢或CM烷基，氟原子可在任何可用的位置。舍曲林的结构类似物为具有下式的那些化合物NR,R2其中R选自氢和Cw烷基；R2为Cw烷基；x和Y各自选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、Cw烷氧基和氰基；W选自氬、氟、氯、溴、三氟甲基和Cw烷氧基。优选的舍曲林类似物为顺式-异构构型。术语"顺式-异构"是指环己烯环上的NR!R2和苯基部分的相对方向(即它们都定向于环的同一侧)。因为l-碳和4-碳都被不对称取代，每个顺式化合物具有两个旋光性对映体形式，表示(关于l-碳)为顺式-(lR)和顺式-(lS)对映体。其药学上可接受的盐顺式->1-甲基-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺；顺式-N-曱墓-4-(4-溴苯基)-l,2,3,4-四氢-l-萘胺；顺式-N-甲基-4-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺；顺式-N-曱基-4-(3-三氟曱基-苯基)-1,2，3，4-四氢-1-萘胺;顺式-N-甲基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-l,2,3,4-四氢-l-萘胺；顺式-N,N-二甲基-4-(4-氯苯基)-l,2,3,4-四氢-l-萘胺；顺式-N,N-二甲基-4-(3-三氟曱基-苯基)-l,2,3，4-四氢-l-萘胺；和顺式-N-甲基-4-(4-氯苯基)-7-氯-l，2，3,4-四氢-l-萘胺。重要的也有顺式-N-甲基-4-(3,4-二氯苯基)-l，2,3,4-四氢-l-萘胺的(lR)-对映体。齐美定的结构类似物为具有下式的那些化合物及其药学上可接受的盐，其中吡啶核在邻位、间位或对位与相邻碳原子连接，其中R!选自氢、氯、氟和溴。示范性的齐美定类似物为(e)-和(z)-3-(4'-溴苯基-3-(2"-吡啶基)-二甲基烯丙胺；3-(4'-溴苯基)-3-(3"-吡啶基)-二甲基烯丙胺；3-(4'-溴苯基)_3-(4"-吡啶基)-二曱基烯丙胺；及其任何药学上可4妾受的盐。本文认为任何上述SSRI的结构类似物为SSRI类似物，因此可用于本发明的任何方法、组合物和药剂盒中。代谢产物也可将任一前述SSRI的药理活性代谢产物用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。示范性的代谢产物为二去甲基西酞普兰、去曱基西酞普兰、去甲基舍曲林和诺氟西汀。类似物也可将SSRI的功能类似物用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。下面提供示范性的SSRI功能类似物。一类SSRI类似物包括SNRI(选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂)，包括文拉法辛、度洛西汀和4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌唤-l-基噻吩并[2,3-d]嘧啶。文拉法辛的结构类似物是具有下式的那些化合物其中，虚线代表任选的不々包和键；R!是氢或烷基；R2是C"烷基；R4为氢、Cw烷基、甲酰基或烷酰基；R3是氢或Cw烷基；Rs和R6独立为氢、羟基、Cw烷基、C]4烷氧基、Cw烷酰氧基、氰基、硝基、烷基巯基、氨基、Cw烷基氨基、二烷基氨基、C"烷酰氨基、卤基、三氟曱基或它们结合在一起为亚甲二氧基；n为0、1、2、3或4。度洛西汀的结构类似物是由美国专利第4,956,388号公开的结构式所描述的那些化合物，该专利通过引用结合到本文中。其它的SSRI类似物为4-(2-氟苯基)-6-曱基-2-哌。秦-l-基噻吩并[2,3-d]嘧咬、盐酸l,2,3，4-四氢-N-甲基-4-苯基-l-萘胺；盐酸l,2,3，4-四氢-N-甲基-4-苯基-(E)-1-萘胺；盐酸N,N-二甲基-1-苯基-1-1，3-二氢异苯并呋喃丙胺；盐酸，(4-(三氟甲基)苯氧基)-苯丙胺；BP554;CP53261;及其药学上可接受的盐，其中A是式的一部分:O-去曱基文拉法辛；WY45,818;WY45，881;N-(3-氟丙基)巾自罗西汀；Lu19005和在PCT公布第WO04/004734号中描述的SNRI。标准推荐剂量下面的表7提供了示范性SSRI的标准推荐剂量。在如默克诊疗手册(第17版，MHBeers等，Merck公司)和Physicians'DeskReference2003年(第57版，卫生经济学全体人员等，卫生经济学^X司，2002年)中提供了其它的标准剂量。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>抗组胺药在本发明的还另一个实施方案中，本发明的方法、组合物和药剂盒使用组胺受体拮抗剂(或其类似物)。抗组胺药是阻断组胺作用的化合物。抗组胺药的种类包括(1)乙醇胺(例如溴苯海拉明、卡比沙明、氯马斯汀、茶苯海明、苯海4立明、二苯拉林和多西拉，敏)；(2)氨茶碱(例如非尼拉敏、吡拉敏、曲吡那敏和曲普利。定)；(3)吩噻嗪类(例如二乙嗪、普罗吩胺、甲地溱、异丙唤、硫乙拉溱和阿利马溱)；(4)烷基胺(例如阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、去溴苯那敏、右氯苯那敏、吡p各他敏和曲普利咬)；(5)哝嗪类(例如布克力嗪、西替利嗪、氯环嗪、赛克力溱、氯苯甲嗪、羟嗪)；(6)哌啶类(例如阿司咪唑、阿扎他定、赛庚啶、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、酮替芬、奥洛他定、苯茚胺和特非那定)；(7)非典型的抗组胺药(例如氮蕈斯汀、左卡巴斯汀、美沙吡林和苯毒胺)。在本发明的方法、组合物和药剂盒中，可使用无镇静作用的抗组胺药和有镇静作用的抗组胺药。特别期望用于本发明的方法、组合物和药剂盒中的抗组胺药为无镇静作用的抗组胺药例如氯雷他定和地氯雷他定。有镇静作用的抗组胺药也可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。用于本发明的方法、组合物和药剂盒中优选的有镇静作用的抗组胺药为阿扎他定、溴苯海拉明；氯苯那敏；克立咪唑；赛庚啶；茶苯海明；苯海拉明；多西拉敏；氯苯甲溱；异丙溱；吡拉明；硫乙拉。秦和曲吡那敏。适用于本发明的方法和组合物中的其它抗组胺药为阿伐斯汀；二甲氨乙酰呤漆溱；安他唑啉；阿司咪唑；氮草斯汀(例如盐酸氮萆斯汀)；巴米品；贝他斯汀；氨醇醋茶石威；溴苯那敏(例如马来酸溴苯那敏)；卡比沙明(例如马来酸卡比沙明)；西替利,(例如盐酸西替利溱)；西托肟；氯环嗪；氯吡拉4文；氯吡林；氯苯沙明；桂利嗪；氯马斯汀(例如富马酸氯马斯汀)；氯苯西泮；氯苯托品；氯西尼"秦；吗。秦(例如盐酸赛克力嗪；乳酸赛克利嗪)；地普托品；右氯苯那每文；马来酸右氯苯那敏；二苯拉林；多塞平；依巴斯汀；恩布拉敏；依美斯汀(例如富马酸依美斯汀)；依匹斯汀；盐酸乙异丁嗪；非索非那定(例如盐酸非索非那定)；希司咯定；羟嗪(例如盐酸羟嗪；双羟萘酸羟嗪)；异丙美沙。秦；异西喷地；左卡巴斯汀(例如盐酸左卡巴斯汀)；美海屈林；美喹他溱；美沙呋林；美沙吡林；梅特龙；咪唑斯汀；奥罗他定(例如盐酸奥罗他定)；奥芬那君；苯茚胺(例如酒石酸苯茚达明)；非尼拉敏；苯托沙敏；对甲苯海明；吡咯他敏；司他斯汀；他4立斯汀；特非那定；西尼二胺；噻丙铵(例如甲硫噻丙铵)；盐酸宋齐拉敏；托普帕敏；曲普利啶和曲托*啉。根据本发明，也可使用抗组胺药的结构类似物。抗组胺药类似物包括但不限于10-哌嗪基丙基哈噻溱；4-(3-(2-氯吩瘗。秦-10-基)丙基)-1-哌嗪乙醇二盐酸盐；l-(10-(3-(4-甲基國l-哌嗪基)丙基)-10H棚吩噻溱-2画基)-(9Cl)l-丙酮；3-曱氧基赛庚啶；4-(3-(2-氯-10H-吩蓉溱-10陽基)丙基)哌噪-1-乙醇盐酸盐；10,11-二氢-5-(3-(4-乙氧羰基-4-苯基哌啶子基)亚丙基)-5H-二苯并(a,d)环庚烯；醋异丙溱；醋奋乃静；阿利马。秦(例如盐酸阿利马。秦)；氨丙嗪；苯并咪唑；布他哌溱；卡奋乃静；氯乙溱；氯米达唑；桂拉唑；去甲基阿司咪唑；去曱基赛庚啶；二乙。秦(例如盐酸二乙嗪)；普罗吩胺(例如盐酸普罗吩胺)；2-(对渙苯基-(对，曱苯基)甲氧基)-N，N-二曱基-乙胺盐酸盐；N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺曱基溴化物；EX-10-542A;芬乙。泰；呋普拉唑；曱基10-(3-(4-甲基-l-哌溱基)丙基)吩噻嗪-2-基酮；来立司琼；甲氧拉敏；美索达溱；异丁溱；N-去甲基异丙嗪；尼哌拉唑；去硫利达嗪；奋乃静(例如庚酸奋乃静)；10-(3-二甲基氨基丙基)-2-甲硫基-吩噻嗪；4-(二苯并(b,e)噻庚英(thiepin)-6(UH)-亚基)-l-甲基-哌啶盐酸盐；丙氯拉。秦；丙嗪；丙酰异丙。秦(例如盐酸丙酰异丙。秦)；罗托沙敏；卢帕他定；Sch37370;Sch434;tecastemizole;瘗丙铵；醋酸奋乃静；硫利达。秦(例如盐酸硫利达溱)和3-(10，ll-二氢-5H-二苯并(a,d)环庚烯-5-亚基)-托品烷。适用于本发明的其它化合物为AD-0261;AHR-5333;阿利那斯汀；阿普米定；ATI-19000;，派马斯汀；比拉斯汀；Bron-12;卡瑞斯汀；氯苯那敏；氯呋雷定；corsym;DF-1105501;DF-11062;DF-1111301;EL國301;依巴尼溱；F-7946T;F-9505;HE-90481;HE-90512;hivenyl;HSR-609;艾可替定；KAA-276;KY-234;昆布多糖；LAS-36509;LAS-36674;左西替利嗪；左丙替林；甲氧氯普胺；NIP-531;诺柏斯汀；奥沙米特；PR-881-884A;奎舒他嗪；罗卡斯汀；硒基双苯乙為i代酸酯；SK&F-94461;SODAS-HC;他戈利溱；TAK-427;替美斯汀；UCB-34742;UCB-35440;VUF-K國8707;Wy-49051和ZCR-2060。在以下专利中描述了适用于本发明的还其它化合物美国专利号3,956,296;4,254,129;4,254,130;4,282,833;4,283,408;4，362,736;4,394,508;4,285,957;4,285,958;4,440,933;4,510,309;4,550,116;4,692,456;4,742,175;4,833,138;4'908,372;5,204,249;S，375，693;S，578，610;5,581,011;5,589，487;5'663，412;5,994,549;6，201，124;和6,458,958.标准推荐剂量表8显示了几种示范的抗组胺药的标准推荐剂量。在如默克诊疗手册(第17版，MHBeers等，默克公司。)和Physicians'DeskReference2003(第57版，卫生经济学全体人员等，卫生经济学公司，2002年)中提供了其它的标准剂量。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>氯雷他定(CLARITIN)是可以作为选择性周围组胺H1受体拮抗剂的三环哌啶。可将氯雷他定及其结构和功能类似物例如哌啶类、三环哌啶类、组胺H1-受体拮抗剂用于本发明的抗免疫炎性联合药物中，用于治疗免疫炎性疾病、移植器官排斥和移植物抗宿主病。氯雷他定的功能和/或结构类似物包括其它的Hl-受体拮抗剂，例如AHR-11325、阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮蕈斯汀、溴代非尼拉敏、卡瑞斯汀、西替利嗪、氯苯那敏、氯环嗪、氯马斯汀、赛庚啶、去乙氧羰基氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二苯拉林、苯海拉明、依巴斯汀、非索非那定、羟溱酮替芬、洛度沙胺、左卡巴斯汀、甲地溱、美喹他n秦、奥沙米特、非尼拉敏、吡拉明、异丙唤、吡拉明、司他斯汀、他齐茶石咸、替美斯汀、特非那定、阿利马溱、曲吡那敏、曲普利咬、utrizine和类似的化合物(例如在以下专利中所描述的化合物美国专利号3,956,296,4,254,129，4,254,130,4，2S3,408,4,362,736，4,394,508,4,285,957，4,285,958,4,440,933，4,510，309,4,550,116,4,692,456,4,742,175,4,908,372，5,204,249，5,375,693，5，578，610,5，581，011，5,589,487，5,663,412,5,994,549，6,201,124,和6,458,958).氯雷他定、西替利。秦和非索非那定是第二代H1受体拮抗剂，缺乏许多第一代H1受体拮抗剂的镇静效应。哌啶H1受体拮抗剂包括氯雷他定、盐酸赛庚啶(PERIACTIN)和酒石酸苯茚胺(NOLAHIST)。哌溱H1受体拮抗剂包括盐酸羟溱(ATARAX)、双羟萘酸羟嗪(VISTARIL)、盐酸赛克利嗪(MAREZINE)、乳酸赛克利嗪和盐酸美克洛嗪。标准推荐剂量氯雷他定口服制剂包括片剂、口腔崩解片和糖浆剂。氯雷他定片包含10mg微粉化氯雷他定。氯雷他定糖浆包含lmg/ml微粉化氯雷他定，口腔崩解片(快速崩解片)包含10mg微粉化氯雷他定，该片在口腔中快速崩解。虽然建议的剂量随患者的情况而改变，但是下面提供标准推荐剂量。氯雷他定典型地给药10mg剂量、每天l次，虽然可用于本发明的抗免疫炎性联合药物的其它每日剂量包括O.01-0.05mg、0.05-1mg、1-3mg、3-5mg、5-10mg、10-15mg、15-20mg、20-30mg和30國40mg。氯雷他定在口服后快速吸收。它在肝脏中通过细胞色素P4503A4和细胞色素4502D6代谢为去乙氧羰基氯雷他定。氯雷他定代谢产物也可用于本发明的抗免疫炎性联合药物中。丁苯羟酸丁苯羟酸(对-丁氧基苯乙酰异羟肟酸、4-丁氧基苯乙酰异羟將酸)用作止痒药和抗炎药。丁苯羟酸类似物包括但不限于2-(对-丙氧基苯基)乙酰异羟肝酸；2-(4-丁氧基-间甲苯基)乙酰异羟肟酸；2-(4-丁氧基-3-乙基苯基)乙酰异羟肟酸；2-(4-丁氧基-3-氯苯基)乙酰异羟肟酸。丁苯羟酸的适应症包括但不限于湿渗、皮炎、瘙痒症和痔掩。目前可以以软膏、口服制剂、凝月交制剂、乳膏剂或栓剂得到丁苯羟酸。按每天l-3次典型地使用软膏。^:膏、乳膏、栓剂和凝胶剂的丁苯鞋酸浓度为0.25%-0.5%。另外，通常将口服剂量的丁苯羟酸给予类风湿性关节炎患者。在该情况中，按每天4次给予250mg的丁苯羟酸的剂量。已经给予高达2.0g/天的丁苯羟酸临床剂量。钙通道抑制剂4丐通道抑制剂可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。4丐通道抑制剂包括维拉帕米、阿尼帕米、千普地尔、戈洛帕米、地伐帕米、法利帕米、噻帕米、硝苯地平、氨氯地平、达罗地平、非洛地平、伊拉地平、lanicardipine、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、ryosidie、地尔硫萆、桂利漆和氟桂利噢、BAY-m4786和地哌地平。抗运动障碍药可用于本发明的方法、组合物和药剂盒的抗运动障碍化合物包括D-AP5(D(-)-2-氨基-5-膦酰基戊酸酯)、CGS19755(4-膦酰基曱基-2-哌啶羧酸)、CGP37849(D,L-(E)-2-氨基-4-甲基膦酰基-3-戊酸)、LY233053(顺_(+-)_4-(2}^四唑-5-基)甲基-哌啶-2-羧酸)、AEDA(l-氨基茚满-l,5(RS)-二羟酸)、(s)-(+)-CBPG((S)-(+)-2-(3'-羧基-双环(l丄l.)戊基)甘氨酸)、CPCCOEt(环丙烷(b)色烯-la-羧酸酯)、EGLU((s)-(a)-乙基谷氨酸酯)、LY307452(2s,4s-2-氨基-4-(4,4-二苯基丁-l-基)戊-l，5-二酸)、LY341495(2s-2-氨基-2-(ls，2s-2-羧基-环丙-l-基)-3-(氧杂蒽-9-基)丙酸)、PCCG-4(2s,rs,2's,3'R)-2-(2'-羧基-3'-苯基环丙基)甘氨酸)、4-CPG(4-羧基苯基甘氨酸)、瑞马西胺、右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基左吗南),它的代谢产物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基左吗南)、金刚烷胺(l-氨基金刚石)、美金刚(3，5-二甲基氨基金刚石(adamantone))、吡咯并会啉醌和顺一4-(膦酰基曱基)-2-哌啶羧酸。抗球虫化合物抗球虫化合物可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。这样的化合物包括沙利霉素、莫能菌素、甲基盐霉素、拉沙洛西、硝卡巴溱、马杜拉霉素、硝卡巴嗪和甲基盐霉素的组合、地克珠利、二硝托胺、溴氯哌喹酮、双氯千氨胍、安普罗铵和氯吡多。在以下专利中描述了其它的抗球虫化合物美国专利第4,582,822;4,824,863;5,552,386;6,384,052和6,528，531号。治疗本发明的特征在于免疫炎性疾病治疗方法。尽管实施例描述了2种药物的组合，但是可以理解通常期望多种药物的组合。例如，通常给予甲氨蝶呤、羟氯喹和柳氮石黄吡啶治疗类风湿性关节炎，也可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。下面描述另外的治疗。期望本发明的方法、组合物和药剂盒比其它方法、组合物和药剂盒更有效。"更有效"指方法、组合物或药剂盒与对照的另一种方法、组合物或药剂盒相比，显示更大的效力、更小的毒性、更安全、更方便、更好的耐受或更价廉或提供更满意的治疗。银屑病本发明的方法、组合物和药剂盒可以用于治疗银屑病。假如需要，一种或者多种治疗银屑病的典型的抗银屑病药可以用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。这样的药物包括生物制品(例如阿法赛特、英夫利昔单抗、阿达木单抗、依法利珠..依那西普和CDP-870)、小分子免疫调节剂(例如VX702、SCI0469、doramapimod、RO30201195、SCI0323、DPC333、pralnacasan、霉酚酸酯和merimepodib)、非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司、ABT-281和ISAtx247)、维生素D类似物(例如卡泊三烯、卡泊三醇)、补骨脂素(例如曱氧沙林)、类维生素A(例如阿昔曲丁、他扎罗汀)、DMARD(例如甲氨蝶呤)、地蒽酚、局部的糖皮质类固醇(例如氯氟美松、曲安西龙、倍他米松、氢化可的松、丙酸氯倍他索、二氟拉松、莫米松、哈西奈德、氟替卡松)和全身的糖皮质类固醇(例如泼尼松、地塞米松)。异位性皮炎本发明的方法、组合物和药剂盒可用于治疗异位性皮炎。如果需要，典型地用于治疗异位性皮炎的一种或多种异位性皮炎药物可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。这样的药物包括局部的和全身的非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司、ABT-281和ISAtx247)、局部的糖皮质类固醇(例如氯氟美松、曲安西龙、倍他米松、氢化可的松、卣倍他索、二氟拉松、莫米松、哈西奈德、氟替卡松)、全身的糖皮质类固醇(例如泼尼松、地塞米松)和抗组胺药(例如羟溱、氯雷他定、西替立。秦、苯海拉明、赛庚啶、非索非那定)。手部皮炎本发明的方法、组合物和药剂盒可用于治疗手部皮炎。如果需要，典型地用于治疗手部皮炎的一种或多种手部皮炎药物可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。这样的药物包括局部的和全身的非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司、ABT-281和ISAtx247)、局部的糖皮质类固醇(例如氯氟美松、曲安西龙、倍他米松、氢化可的松、卣倍他索、二氟拉松、莫米松、哈西奈德、氟替卡松)、全身的糖皮质类固醇(例如泼尼松、地塞米松)、抗组胺药(例如羟嗪、氯雷他定、西替立溱、苯海拉明、赛庚啶、非索非那定)和润肤剂、乳膏、湿润剂和洗剂。光化性角化病可用本发明的方法、组合物和药剂盒治疗光化性角化病。如果需要，典型地用于治疗手部皮炎的一种或多种手部皮炎药物可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。这样的药物包括化学治疗药物(例如5-氟尿嘧啶、咪喹莫特)、非甾体抗炎药物(例如双氯芬酸)、局部的类维生素A(例如阿达帕林)和使用局部的氨基乙酰丙酸的光动力学疗法。基底细胞癌可将本发明的方法、组合物和药剂盒用于治疗基底细胞癌。如果需要，可将典型地用于治疗基底细胞癌的一种或多种基底细胞癌药物用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。这样的药物包括化疗药物(例如5-氟尿嘧啶、咪壹莫特)。慢性阻塞性肺病在一个实施方案中，将本发明的方法、组合物和药剂盒用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。如果需要，典型地用于治疗COPD的一种或多种药物可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。这样的药物包括黄噤呤(例如胆茶碱)、抗胆碱能化合物(例如异丙托铵、噻托铵)、生物制品、小分子免疫调节剂和卩受体激动剂/支气管扩张剂(例如石克酸异丁特罗、甲磺酸双曱苯喘定、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸间羟异丙肾上腺素、醋酸吡布特罗、昔萘酸沙美特罗和特布他林)。炎性肠病可将本发明的方法、组合物和药剂盒用于治疗炎性肠病。如果需要，可将典型地用于治疗炎性肠病的一种或多种药物用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。这样的药物包括生物制品(例如英夫利昔单抗、adelimumab和CDP-870)、小分予免疫调节剂(例如VX702、SCI0469、doramapimod、RO30201195、SCIO323、DPC333、pranalcasan、霉酚酸酯和merimepodib)、非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司、ABT-281和ISAtx247)、5-氨基水杨酸(例如美沙拉溱、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠和奥柳氮钠)、DMARD(例如曱氨蝶呤和石克哇噪呤)和阿洛司琼。类风湿性关节炎可将本发明的方法、组合物和药剂盒用于治疗类风湿性关节炎。如果需要，可将典型地用于治疗类风湿性关节炎的一种或多种药物用于本发明的方法、组合物和药剂盒中。这样的药物包括NSAID(例如萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、水杨酰水杨酸(双水杨酯)、非诺洛芬、氟吡洛芬、酮基布洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、奥沙普秦、舒林酸和托美汀)，COX-2抑制剂(例如罗非昔布、塞来昔布、戊地昔布和氯美昔布)，生物制品(例如英夫利昔、adelimumab、依那西普、CDP-870、利妥昔和atlizumab)，小分子免疫调节剂(例如VX702、SCIO469、doramapimod、RO30201195、SCIO323、DPC333、pmnalcasan、霉酚酸酯和merimepodib)，非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司、ABT-281和ISAtx247),5-氨基水杨酸(例如美沙拉溱、柳氮磺吡咬、巴柳氮二钠和奥柳氮钠)，DMARD(例如曱氨蝶呤、来氟米特、米诺环素、金诺芬、硫代苹果酸金钠、金硫葡萄糖和硫唑噪呤)，硫酸羟氯会和青霉胺。哞喘可将本发明的方法、组合物和药剂盒用于治疗哮喘。如果需要，可将典型地用于治疗哮喘的一种或多种药物用亍本发明的方法、组合物和药剂盒中。这样的药物包4舌(32激动剂/支气管扩张剂/白三烯调节剂(例如扎鲁司特、孟鲁司特和齐留通)、生物制品(例如奥马珠单)、小分子免疫调节剂、抗胆碱能化合物、黄噤呤、肾上腺素、愈创木酚甘油醚、色甘酸钠、奈多罗米钠和石舆化钾。骨关节炎可将本发明的方法、组合物和药剂盒用于治疗骨关节炎或与其相关的疼痛、触痛、移动性损伤、^:组织膨胀或骨膨胀。如果需要，可在本发明的方法、组合物和药剂盒中，将典型地用于治疗骨关节炎的一种或多种药物用作皮质类固醇的替代物或除皮质类固醇以外还使用它们。这样的药物包括NSAID(例如萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲咮美辛、布洛芬、萘丁美S目、三水杨酸胆碱4美、水杨酸钠、水杨酰水杨酸(双水杨酯)、非诺洛芬、氟比洛芬、酮基布洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、奥沙普秦、舒林酸和托美汀)、COX-2抑制剂(例如罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布和氯美昔布)、生物制品(例如英夫利昔单抗、adelimumab、依那西普、CDP-870、利妥昔单抗和atlizumab)、小分子免疫调节剂(例如VX702、SCI0469、doramapimod、RO30201195、SCI0323、DPC333、pranalcasan、霉酚酸酯和merimepodib)、DMARD(例如曱氨蝶呤、来氟米特、米诺环素、金诺芬、硫代苹果酸金钠、金硫葡萄糖和硫唑嘌呤)、黄嘌呤类(例如可可碱、茶碱、氨茶碱和咖啡因)、NsIDI(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、维生素D类似物(例如卡泊三醇、他卡西醇和马沙骨化醇)、补骨脂素(例如甲氧沙林和三曱沙林)、类维生素A(例如维甲酸、异维甲酸和acetretin)、5-氨基水杨酸(例如美沙拉。秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠和奥柳氮钠)、硫酸羟氯喹、青霉胺或其类似物。眼部疾病可将本发明的方法、组合物和药剂盒用于眼部疾病的治疗。除非对预定的使用目的造成不利的影响，本发明的预防和治疗药物可包含其它合适的药理有效物质或可与其它合适的药理有效物质一起使用，例如地匹福林(例如0.1%盐酸地匹福林滴眼液)、抗-VEGF疗法(例如pegaptanib(MACUGEN)、ranibizumab、阿奈可他和乳酸角鲨胺)、光动力学疗法(例如VISUDYNE(维替泊芬))、皮质类固醇(例如地塞米松、泼尼松龙)、NSAID(例如双氯芬酸钠、吡喃洛芬)、抗过敏药(例如利喘贝、富马酸酮替芬、色甘酸钠)、抗组胺药(例如盐酸苯海拉明)、青光眼治疗药(例如盐酸匹罗卡品、水杨酸毒扁豆碱、噻吗洛尔、异丙基乌诺前列酮)、人工泪液、抗生素(例如硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、妥布霉素、磺千青霉素、头孢曱肟、乙琥红霉素、粘菌素E、地霉素、多粘菌素B、氯霉素、小诺霉素、地贝卡星、西苏霉素、磺胺曱噻二唑、磺胺甲基异嗯唑、氧氟沙星、诺氟沙星、盐酸洛美沙星、依诺沙星、盐酸环丙沙星、西诺沙星、司帕沙星、甲苯磺酸托氟沙星、萘啶酸、吡哌酸三水合物、吡哌酸、氟罗沙星、左氧氟沙星)、抗病毒药(例如碘苦、阿昔洛维)和抗真菌药(例如匹马霉素、氟康唑、咪康唑、两性霉素B、氟胞嘧啶、伊曲康唑)。给药在本发明的任何方法的特定实施方案中，化合物彼此在14天内给予、彼此在10天内给予、彼此在5天内给予、彼此在24小时内给予或同时给予。可将化合物一起配制成单一组合物，或可分别配制和给药。可以低剂量或高剂量给予本文定义的一种或两种化合物。可能需要将其它化合物给予患者，例如皮质类固醇、湿润剂、NSAID(例如萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、水杨酰水杨酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮基布洛芬、曱氯芬那酸钠、美洛昔康、奥沙普秦、舒林酸和托美汀)、COX-2抑制剂(例如罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布和罗美昔布)、糖皮质类固醇受体调节剂或DMARD。与调节免疫应答以积、极影响疾病的生物制品或小分子的其它药物联合，本发明的联合疗法对于免疫炎性疾病的治疗尤其有用。这样的药物包括排除关键的炎症细胞、影响细胞粘附或影响涉及免疫应答的细胞因子的那些药物。该最后一类包括模拟或增加抗炎细胞因子活动的药物，例如IL-10以及抑制促炎细胞因子活性的药物，例如IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFa。抑制TNFa的药物包括依那西普、adelimumab、英夫利昔单抗和CDP-870。在该实例中(阻断TNPa效应的药物)，联合疗法减少了细胞因子的产生，依那西普或英夫利昔单抗在残留的部分炎性细胞因子上起作用，提供增强的治疗。小分子免疫调节剂包括例如p38MAP^t酶抑制剂例如VX702、SCIO469、doramapimod、RO30201195、SCI0323、TACE抑制剂例如DPC333、ICE抑制剂例如pranalcasan和IMPDH抑制剂例如霉酚酸酯和merimepodib。可单独或与另一种疗法联合进行根据本发明的疗法，并可在家、医生的办公室、诊所、医院的门诊部或医院中提供。任选在医院开始治疗，以便医生可密切观察疗效，做出所需的任何调整，或可在门诊患者基础上开始治疗。治疗的持续时间依赖于被治疗的疾病或病症的类型、患者的年龄和状况、患者疾病的发展阶段和类型和患者对治疗的响应。此外，具有发展炎性疾病的更大风险的人(例如遭受与年龄有关的激素变化的人)可接受治疗，以抑制或延迟症状发作。各种实施方案的给药途径包括但不限于局部、经皮、经鼻和全身给药(例如静脉内、肌内、皮下、吸入、直肠、口颊、阴道、腹膜内、关节内、目艮、耳或口服给药)。当用于本文时，"全身给药"指所有的非经皮给药途径，尤其排除局部的和经皮给药途径。在联合疗法中，可以独立控制联合药物的各成分的给药剂量和频率。例如，一种化合物可3次/天给药，而第二种化合物可l次/天给药。可按开关(on-and-off)周期给予联合疗法，该周期包括休息期，以便患者的身体有机会从迄今还无法预料的副作用中恢复。也可一起配制化合物，以便一次给药释放两种化合物。可以以本领域已知的多种方法配制联合药物的各化合物。例如，第一种药物和第二种药物可一起配制或分开来配制。期望第一种药物和第二种药物一起配制，以便同时或接近同时给药。这样的共配制组合物可用同样的丸剂、乳膏剂、软膏剂、泡沫剂、月交嚢剂、液体制剂等包括一起的两种药物。应理解当涉及本发明的联合药物制剂时，使用的制剂技术也可用于联合药物的各药物的制剂以及本发明的其它联合药物(例如替代皮质类固醇的糖皮质类固醇受体调节剂联合药物)。通过对不同的药物使用不同的配制策略，每种药物的药代动力学特性可以合适地匹配。可将单独或分别配制的药物作为药剂盒一起包装。非限定性实例包括包含例如2种丸剂、丸剂和散剂、栓剂和在小并瓦中的液体制剂、两种局部用软膏剂、乳膏剂、泡沫剂等的药剂盒。药剂盒可包括有助于将单位剂量给予患者的任选组件，例如用于再组成散剂的小瓶、用于注射的注射器、定制的IV递药系统、吸入器等。此外，单位剂量药剂盒可包含组合物的制备和给药的说明书。可将药剂盒制成用于1个患者的一次使用的单位剂量、用于特定患者的多次使用(以恒定剂量或其中随治疗进展各化合物活性可改变)；或药剂盒可包含适用于给予多个患者的多个剂量("批量包装")。可将药剂盒组件装配成纸盒、泡罩包装、瓶、试管等。局部用制剂为了预防和/或治疗炎性皮肤病，期望将本发明的联合药物配制用于局部给药。可与本发明的联合药物一起使用的局部用制剂包括但不限于软膏、泡沫剂、洗剂、凝胶剂、条状物、喷雾剂、溶液剂(例如当含有浴盐时用于浸泡)和乳膏剂。可使用任何常规的药理学上和化妆上可接受的溶J(某。例如也可以以允许化合物进入皮肤的脂质体制剂给予化合物。在以下专利中描述了这样的脂质体制剂美国专利号5,169,637;5,000,958;5,049,388;4,975,282;5,194，266;5,023,087;5,688,525;5,874,104;5,409,704;5,552,155;5,356,633;5,032,582;4,994,213;和PCT公布第WO96/40061号。在美国专利第4,877,805号和EP公布第0586106Al号中描述了其它合适溶媒的实例。本发明的合适溶々某也可包括矿物油、凡士林、聚癸烯、硬脂酸、十四烷酸异丙酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、硬脂醇或植物油。制剂可包括各种常规的着色剂、芳香剂、增稠剂(例如黄原胶)、防腐剂、润肤剂(例如烃油、蜡或聚硅氧烷)、緩和剂、增溶赋形剂、分散剂、渗透促进剂、增塑剂、防腐剂、稳定剂、破乳剂、湿润剂、乳化剂、增湿剂、收敛剂、除臭剂等，可将它们加入，以提供另外的益处和改善局部用制剂的感觉和/或外^L。当一种药物在生理pH下水溶性差时，一种或多种增溶赋形剂可以为局部用制剂中的必要成分。增溶指由于表面活性化合物而改善溶解性，该表面活性化合物可而在该过程中不改变这些物质的化学结构。形成的增溶质是值得注意的，因为以下事实在水溶液中形成的表面活性化合物的分子締合、胶团中，物质以溶解形式存在。产生的溶液视觉上呈澄清至乳色。可用于本发明的制剂中的增溶赋形剂包括但不限于属于以下类别的化合物聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交换产物、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、甘油单酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨醇脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯、离子表面活性剂、生育酚酯和甾醇酯。这些类别中的每种赋形剂均可购买和为制剂领域的技术人员已知。眼用制剂眼用制剂包括但不限于眼用注射剂例如玻璃体内的、眼筋膜嚢(subtenons)、结膜下的、眼周的、眼球后的注射剂；局部的眼用水溶液例如混悬液、乳膏剂和凝胶剂；眼内的可生物降解的和不可生物降解的植入物；穿过在眼壁中所造的或在眼球周围缝合的切口插入的植入物；用于眼内药物释放的平头钉；和生物粘附性眼用插入物。对于局部眼部给药，本发明的新制剂可以采用配制的溶液、凝胶剂、乳膏剂、混悬液或固体插入物的形式，以便单位剂量包含各活性成分的治疗有效量或其一些约数。用于新制剂的典型的眼科学可4^受的载体为例如水、水和水互溶性溶剂例如低级烷醇或芳烷醇的混合物、植物油、聚烷二醇、石油基凝胶、乙基纤维素、油酸乙酯、羧曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十四烷酸异丙酯和其它常规使用的可接受的载体。药物制剂也可包含无毒的辅助物质例如乳化剂、防腐剂、湿润剂、基础剂等，例如聚乙二醇200、300、400和600、聚乙二醇l,OOO、1,500、4,000、6,000和10,000、抗菌组分例如季铵化合物、已知具有冷灭菌性质和在使用中无害的苯汞盐、硫汞撒、苯扎氯铵、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、千基十二烷基溴化铵(benzyldodeciniumbromide)、卡醇、苯乙醇、緩沖成分例如氯化钠、硼酸钠、醋酸钠或葡糖酸盐緩冲剂和其它的常规成分例如脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、磺基琥珀酸二辛酯钠、硫代甘油、硫代山梨糖醇、乙二胺四乙酸等。此外，合适的眼用溶i某可用作用于本发明目的的载体介质，该载体介质包括常规的磷酸盐緩冲液溶媒系统、等渗硼酸溶媒、等渗氯化钠溶々某、等渗硼酸钠溶纟某等。制剂也可包括树胶例如浓度为0.1-2%重量的结冷胶，以便水性滴眼凝胶与眼睛接触，从而提供如美国专利第4,861,760号所述的固体眼用插入物的优点。药物制剂也可以是固体插入物的形式，例如在美国专利第4,256,108;4,160,452和4,265，874号中所述的在药物分配之后基本上保持完整的插入物；或如美国专利第4,287,175号或EPO公布0077261中所述的可溶于泪液中或分解的生物可侵蚀性插入物。在以下的专利中描述了其它的眼用制剂和释放装置美国专利号4,014,335;4,300,557;5,098,443;5,188,826;5,378,475;5,422,116;5,424,078;5,466,233;5'725，493;5'773，019;5'773，021;5,776,445;5,814,635;5肌柳；6,235,781;6,297,228;6,372,245;6,511,660;6,579,519;6,582,422;6,713,081;6,719,750;和美国专利申请公布第2002-0064513;2003-0232089和2005-0234018号。药剂盒一般而言，本发明的药剂盒包含皮质类固醇和/或NsIDI。可作为分开的组合物或组合成单一组合物在药剂盒中提供这些化合物。本发明的药剂盒也可包含皮质类固醇和NsIDI的给药说明书。本发明的药剂盒也可包舍另外的药学上可接受的物质(例如地匹福林、抗-VEGF治疗药物、光动力学疗法、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、人工泪液、抗生素、抗病毒药和抗真菌剂)与皮质类固醇和/或NsIDI的给药说明书。该药剂盒可包含皮质类固醇、NsIDI和另外的药学上可接受的物质(即以上化合物中的任何l、2或3种化合物)的任何组合。剂量要求保护的联合药物中的各化合物的剂量取决于几个因素，包括给药方法、所治疗的疾病、疾病的严重程度、是治疗还是预防疾病和所治疗的患者的年龄、体重和#:康状况。此外，关于特定患者的药学基因组学(基因型对治疗的药代动力学、药效学或效力特性的影响)信息可影响使用的剂量。可能不需要连续每日给予本发明的联合药物。治疗方案可能需要周期，在该周期时间内不给药，或可在急性炎症期间在需要的基础上提供治疗。如上所述，正在谈论的化合物可以以片剂、胶嚢剂、酏剂或糖浆剂的形式口服给药，或以栓剂的形式经直肠给药。化合物也可以以泡沫剂、洗剂、滴剂、软膏、乳膏、润肤剂或凝胶剂的形式局部给药。例如以盐水溶液的形式或用摻入脂质体的化合物，适当地进行化合物的肠胃外给药。在化合物自身不可充分溶解的情况中，可应用增溶剂如乙醇D辄合物如果需要，用于本文所述任何联合药物的药物可彼此共价连接，形成式(vn)的轭合物(A)-(L)-(B)(VII)在式(VII)中，(A)是在表lA或表1B中列出的"药物1"，通过接头(L)共价连接到(B)，即在表1A或表1B中列出的相应的"药物2"。可通过任何途径将本发明的轭合物给予患者，以治疗本文所述的任何疾病。本发明的轭合物可为例如通过胞内酶和胞外酶(例如酰胺酶、酯酶和磷酸酶)使轭合物分裂，释放药物(A)和药物(B)的前药。也可将本发明的辄合物设计成在体内大量地保持完整性，抵抗胞内酶和胞外酶的分裂作用。可通过设计接头(L)和在轭合物的合成期间药物(A)和药物(B)形成的共价键，来控制扼合物在体内的降解。可使用本领域的技术人员熟悉的技术来制备轭合物。例如可使用在G.Hermanson,5z'ocw|/wg<^erec/w々wes,学术出版^土公司，1996年中公开的方法来制备轭合物。轭合物的合成可涉及药物(A)、接头和/或药物(B)的醇、胺、酮、巯基或羧基官能团的选择性保护和脱保护。例如，常用的胺的保护基团包括氨基曱酸酯例如叔-丁基、千基、2,2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、9-药基甲基、烯丙基和间-硝基苯基。其它常用的胺的保护基团包括酰胺例如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、磺酰胺、三氟甲磺酰胺、三曱基甲硅烷基乙磺酰胺和叔-丁基磺酰胺。常用的羧基的保护基团的实例包括酯例如甲基酯、乙基酯、叔丁基酯、9-芴基甲基酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基曱基酯、千基酯、二苯基甲基酯、邻-硝基千基酯、原酸酯和卣代酯。常用的醇的保护基团的实例包括醚例如甲基醚、曱氧基甲基醚、曱氧基乙l^甲基醚、甲硫基甲基醚、千氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、乙氧基乙基醚、苄基醚、2-萘基甲基醚、邻-硝基苄基醚、对-硝基苄基醚、对-曱氧基苄基醚、9-苯基氯杂蒽基醚、三苯曱基(包括曱氧基-三苯曱基)醚和甲硅烷基醚。常用的巯基的保护基团的实例包括许多与用于羟基的保护基团一样的保护基团。此外，可以以被还原的形式(例如作为二硫化物)或被氧化的形式(例如作为磺酸、磺酸酯或磺酰胺)保护巯基。可选择保护基团，以便选择的条件(例如酸性条件、碱性条件、由亲核试剂催化、由路易斯酸催化或氢化)要求除去分子中每个、唯一的其它保护基团。在T.W.Green和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(第二版)，JohnWiley&Sons,1991年和P丄Kocienski,保护基团，GeorgThiemeVerlag,1994年中详细地提供了将保护基团添加到胺、醇、巯基和羧基官能团中所需的条件和去除这些保护基团所需的条件。下面提供另外的合成细节。接头最简单时，本发明的接头组件是在药物(A)和药物(B)之间的键，但典型地提供直链、环状或支链分子骨架，该分子骨架具有将药物(A)与药物(B)共价连接的侧基。因此，通过共价键的方法，涉及用位于药物(A)和药物(B)上的一个或多个官能团形成键，实现药物(A)与药物(B)的连接。可用于该目的的化学反应官能团的实例包括但不限于氨基、羟基、巯基、羧基、羰基、糖基、连位二元醇、硫醚、2-氨基醇、2-氨基硫醇、胍基、咪唑基和酚基。可使用接头实现药物(A)和药物(B)的共价连接，该接头包含活性部分，该活性部分能与存在于药物(A)和药物(B)中的这样的官能团反应。例如，药物(A)的胺基可与接头或其活化衍生物的羧基反应，导致连接两者的酰胺键形成。能与巯基反应的部分的实例包括XCH2CO-(其中X:Br、C1或I)型的a-卣乙酰基化合物，该部分显示巯基的特殊反应性，但该部分也可用于修饰咪哇基、石克醚、苯酚和氨基，如Gurd，M"/2oA5"2ry附o/.11:532(1967)所述。也认为N-马来酰亚胺衍生物对巯基有选择性，但在一定条件下又可将N-马来酰亚胺衍生物用于偶合到氨基。试剂例如2-亚氨基硫基环戊烷(Traut等，5zoc/2e附/W^y12:3266(1973))通过氨基的转化引入巯基，假如通过二硫化物桥的形成而产生连接，可将其认为巯基试剂。能与氨基反应的活性部分的实例包括例如烷化剂和酰化剂。代表性的烷化剂包括(i)a-囟乙酰基化合物，在无活性巯基存在时，它显示了对氨基的特异性，它属于XCH2CO-(其中X-Cl、Br或I)型，例如如WongAoc/2ew,W/724:5337(1979)所述；(ii)N-马来酰亚胺衍生物，它可通过Michael型反应或通过添加环羧基的酰化反应与氨基反应，例如如Smyth等，J.爿w.82:4600(1960)和5,'oc/em.丄91:589(1964)所述；(iii)芳基卣化物，例如活性硝基卣代芳族化合物；(iv)烷基卣化物，例如如McKenzie等，丄尸raW"C/2e附.7:581(1988)所述；(v)能与氨基形成Schiff氏碱的醛和酮，通常通过还原产生稳定的胺，来稳定形成的加合物；(vi)环氧化物衍生物例如表氯醇和双环氧乙烷，它们可与氨基、巯基或酚羟基反应；(vii)均三嗪的含氯衍生物，它们对亲核试剂例如氨基、巯基和羟基有很强的活性；(viii)基于上面详述均三。秦化合物的氮丙啶，例如如Ross,/Wv.C朋cwAm.2:1(1954)所述，它通过开环与亲核试剂例如氨基反应；(ix)如Tietze,C/ze附.齡.124:1215(1991)中所述的方形酸二乙基酯；和(x)a國面烷基醚，如Benneche等，5w.Mo/.C/jew.28:463(1993)所述，因为由醚氧原子引起的活化作用，它为比一般的烷基面化物更具活性的烷化剂。代表性的氛基反应性酰化剂包括(i)异氰酸酯和异硫氰酸酯，特别是芳族衍生物，它们分别形成稳定的脲和硫脲衍生物；(ii)磺酰氯，它已由Herzig等，说opo(ymera2:349(1964)描述；(iii)酰卣；(iv)活性酯例如硝基苯酯或N-羟基琥珀酰亚胺酯；(v)酸酐例如混合的、对称的或N-羧基酐；(vi)用于酰胺^:形成的其它有用的试剂，例如如M.Bodansky,P"'wc^/mo/_Pe/"ofeiS^/^/ew'51，Springer-Verlag,1984所述的i式齐寸；(vii)酰基叠氮化物，例如其中使用亚硝酸钠由预形成的酰肼衍生物产生叠氮基，如Wetz等，爿"fl/.58:347(1974)所述；和(viii)亚氨酸酯，它与氨基反应生成稳定的脒，例如如Hunter和Ludwig,丄爿w.C/2e附.Soc.84:3491(1962)所述。醛和酮可与胺反应生成Schiff氏-威，其最好可通过还原胺化稳定化。烷氧基氨基部分容易与酮和醛反应，生成稳定的烷氧基胺，例如如Webb等，5,'oco^'wga^C/jew.1:96(1990)所述。能够与羧基反应的活性部分的实例包括重氮化合物例如重氮基乙酸酯和重氮基乙酰胺，它们高特异性地反应产生酯基，例如如Herriot爿A.尸ro/e/"CAem.3:169(1947)所述。也可使用氛基修饰试剂例如碳二亚胺，它通过形成O-酰基脲随后形成酰胺键而反应。可理解如果需要，可在反应前将药物(A)和/或药物(B)中的官能团转化为其它的官能团，例如，以赋予另外的反应性或选择性。可用于该目的的方法的实例包括使用试剂例如二羧酸酐，将胺转化为羧基；使用试剂例如N-乙酰基高半胱氨酸硫代内酯、S-乙酰基巯基琥珀酸酐、2-亚氨基硫基环戊烷或含硫醇的琥珀酰亚胺基衍生物，将胺转化为硫醇；使用试剂例如a-卣乙酸酯，将硫醇转化为羧基；使用试剂如乙撑亚胺或2-溴乙胺，将硫醇转化为胺；使用试剂如碳二亚胺，随后使用二胺，将羧基转化为胺；和使用试剂如曱苯磺酰氯，随后用硫代乙酸酯酯交换和用乙酸钠水解成硫醇，将醇转化为硫醇。所谓的零长度接头涉及药物(A)的活性化学基团与药物(B)的活性化学基团的直接共价连接，而不引入另外的连接物质，如果需要，可根据本发明使用该接头。然而，最通常地是接头将包括由间隔元件连接的如上描述的两个或多个活性部分。存在这样的间隔基使得双官能团接头与药物(A)和药物(B)中的特定官能团反应，在两者之间产生共价键。在接头中的活性部分可以是相同的(同基双官能团接头)或不同的(异基双官能团接头，或其中存在几个不同的活性部分的异基多官能团接头)，提供可引起在药物(A)和药物(B)之间共价连^t妾的多种潜在试剂。接头中的间隔元件典型地由直链或支链组成，可包括d.化烷基、Cwo烯基、Cw()炔基、Cw杂环基、Cw2芳基、(37.14烷芳基、Cwo烷杂环基或Cw。杂烷基。在一些情况中，由式(VIII)描述接头GL(ZV(YV(ZV(R3。KZ3)t-(YV(zVG2(VHI)在式(VIII)中，^是在药物(A)和接头之间的键；G"是在接头和药物(B)之间的键；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立选自0、S和NRw;1131为氬、Cm坑基、Cw烯基、Cw炔基、C2,6杂环基、Cw2芳基、Cw4烷芳基、Cwo烷杂环基或Cw杂烷基；y和yz各自独立选自羰基、硫代羰基、磺酰基或磷酰基；o、p、s、t、u和v各自独立为0或l;和R3o为Cwo烷基、C2-i0蜂基、C2-10块基、〇2-6杂环基、C6-12芳基、C7-i4坑芳基、■C3-i0坑杂环基或Cwo杂烷基或将G、Z、。-(YV(z2)s-与-(z3)t-(Y2)v-(z4)p-G2连接的化学键。可用于制备本发明的轭合物的同基双官能团接头的实例包括但—不限于选自以下的二胺和二元醇乙二胺、丙二胺和己二胺、乙二醇、二甘醇、丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇、环己二醇和聚已内酯二醇。另外的应用可将本发明的化合物用于免疫调节或机理分析测定，使用本领域普遍已知的测定方法，确定其它的联合药物或单一药物是否与所迷联效，本文描述了测定方法的实例。在合适的时间后，检查细胞的细月包因子分泌或产生或其它合适的免疫应答。联合药物彼此之间，相对于单一药物的相对效应进行了比较，鉴定了有效的化合物和联合药物。本发明的联合药物也是阐明关于涉及炎症的生物学路径的机理信息的有用工具。这样的信息可以导致抑制由促炎细胞因子引起的炎症的新联合药物或单一药物的开发。可将本领域已知的测定生物学路径的方法用于测定路径或路径网络，该路径或路径网络被使刺激产生促炎细胞因子的细胞与本发明的化合物接触影响。这样的方法可包括分析与未治疗、阳性或阴性对照化合物和/或新的单一药物和联合药物相比，与本发明的化合物接触后，被表达或被抑制的细胞成分，或分析细胞的一些其它代谢活性如酶活性、营养素摄取和增殖。被分析的细胞成分可包括基因转录和蛋白表达。合适的方法可包括标准的生化技术、放射性标记本发明的化合物(例如14(3或311标记)和观察结合到蛋白的化合物，例如使用2d凝胶、基因表达分布图。一旦经鉴定，这样的化合物可用于体内模型，以进一步验证工具或开发新抗炎药。以下的实施例用于举例说明本发明。它们无意以任何方式限制本发明。实施例l如下，用脂多糖或佛波醇12-十四酸酉旨13-乙酸酯(PMA)和伊屋诺霉素刺激人体血沉棕黄层，在来自该人体血沉棕黄层的白细胞中，测定测试化合物组合对TNFa分泌的影响。这些试验的结果见图1A-1MM所述。脂多糖(LPS)通过用终浓度为2貼/mL的脂多糖(SigmaL-4130)处理，刺激包含在聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)每个孔中的IOO^L稀释的人体白细胞悬浮液，以分泌TNFa。在刺激时加入了不同浓度的各测试化合物。在湿润的培养箱中在37。C温育16-18小时之后，将板离心，将上清液转移到用抗-TNFa抗体(PharMingen，#551220)涂覆的白色不透明的聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc,Maxisorb)中。在温育2小时之后，用含0.1%吐温20的PBS冲洗板(TecanPowerWasher384)，用生物素标记的另一种抗-TNFa抗体(PharMingen，#554511)和与链霉抗生物素蛋白偶联的HRP(PharMingen,弁13047E)再温育1小时。在用0.1。/。吐温20/PBS沖洗板之后，将HRP-发光的底物加入每个孔中，使用L几Analyst板发光计测量光强度。PMA/伊屋诺霉素通过用终浓度为IOng/mL的佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯(Sigma,P-1585)和750ng/mL的伊屋诺霉素(Sigma,I-0634)处理，刺激包含在聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)每个孔中的100^L稀释的人体白细胞悬浮液，以分泌TNFa。在刺激时加入不同浓度的各测试化合物。在湿润的培养箱中在37。C温育16-18小时之后，将板离心，将上清液转移到用抗-TNFa抗体(PharMingen,#551220)涂覆的白色不透明的聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)中。在温育2小时后，用含0.1。/o吐温20的PBS冲洗板(TecanPowerWasher384),用生物素标记的另一种抗-TNFa抗体(PharMingen,#554511)和与链霉抗生物素蛋白偶联的HRP(PharMingen,弁13047E)再温育1小时。在用0.P/。吐温20/PBS冲洗板之后，将HRP-发光的底物加入每个孔中，使用LJLAnalyst板发光计测量光强度。实施例2在免疫功能的细胞培养模型中皮质类固醇和NsIDI都抑制了细胞因子的产生。我们测试了在免疫功能的细胞培养模型中不同浓度的NsIDI和皮质类固醇的组合对细胞因子产生的影响。我们提出显示协同或加和效应的联合药物可以以低足以避免不期望的副作用的浓度，用于治疗眼部疾病。测定促炎细胞因子的抑制活性如下所述，测定化合物稀释基质对IFNIy、IL-2和TNFa的抑制。这些实验的结果见图2A-2LL中所示。IFNy通过用终浓度为IOng/mL的佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯(Sigma，P-1585)和750ng/mL的伊屋诺霉素(Sigma,I-0634)处理，刺激包含在聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)每个孔中的IOOpL稀释的人体白细胞悬浮液，以分泌IFNy。在刺激时加入不同浓度的各测试化合物。在湿润的培养箱中在37。C温育16-18小时之后，将板离心，将上清液转移到用抗-IFNY抗体(Endogen,弁M-700A-E)涂覆的白色不透明的聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc,Maxisorb)中。在温育2小时后，用含0.1%吐温20(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯)的磷酸緩冲盐水溶液(PBS)沖洗板(TecanPowerWasher384),用生物素标记的另一种抗-IFNy抗体(Endogen，M701B)和与链霉抗生物素蛋白偶联的辣根过氧化物酶(HRP)(PharMingen,弁13047E)再温育1小时。在用0.1。/。吐温20/PBS沖洗板之后，将HRP-发光的底物加入每个孔中，使用LJLAnalyst板发光计测量光强度。IL-2通过用终浓度为IOng/mL的佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯(Sigma,P-1585)和750ng/mL的伊屋诺霉素(Sigma，I-0634)处理，刺激包含在聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)每个孔中的100pL稀释的人体白细胞悬浮液，以分泌IL-2。在刺激时加入不同浓度的各测试化合物。在湿润的培养箱中在37。C温育16-18小时之后，将板离心，将上清液转移到用抗-化-2抗体(？1^1^11^11,#55505l)涂覆的白色不透明的聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc,Maxisorb)中。在温育2小时之后，用含0.1。/。吐温20的PBS沖洗板(TecanPowerWasher384)，用生物素标记的另一种抗-IL-2抗体(Endogen,M600B)和与链霉抗生物素蛋白偶联的HRP(PharMingen,存13047E)再温育1小时。在用0.1。/。吐温20/PBS冲洗板之后，将HRP-发光的底物加入每个孔中，使用LJLAnalyst板发光计测量光强度。TNFa如下，用佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯刺激人体血沉椋黄层，在来自该人体血沉棕黄层的白细胞中，测定测试化合物的组合对TNFa分泌的影响。在培养基(RPM1;GibcoBRL,#11875-085)中，将来自血沉棕黄层的人体白细胞稀释成l:50，在测定板的每个孔中放置10%胎牛血清(GibcoBRL,#25140-097)、2。/。青霉素/链霉素(GibcoBRL,#15140-122))和50iiiL的稀释的白细胞。添加药物至指定的浓度。在湿润的培养箱中在37。C和50/。C02条件下温育16-18小时之后，将板离心，将上清液转移到用抗-TNFa抗体(PharMingen,#551220)涂覆的白色不透明的聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc,Maxisorb)中。在温育2小时之后，用含0.1。/o吐温20的PBS冲洗板(TecanPowerWasher384),用生物素标记的抗-TNFa抗体(PharMingen,#554511)和与链霉抗生物素蛋白偶联的HRP(PharMingen,W3047E)再温育1小时。然后用0.P/。吐温20/PBS再冲洗板。将HRP-发光的底物加入每个孔中，使用板发光计测量每个孔的光强度。抑制百分率使用下式计算每孔的抑制百分率(％1):%1=[(平均未处理的孔-处理的孔)/(平均未处理的孔)]x100平均未处理的孔的值(平均未处理的孔)是用溶^(某单独处理的相同测定板的40个孔的算术平均值。与未处理的孔相比，从处理的孔中的局部方差得到负的抑制值。化合物的制备用DMS0按1.2mg/ml的浓度制备含环孢菌素A的储备溶液。用DMSO按0.04mg/ml的浓度制备他克莫司的储备溶液。用二甲基亚砜(DMSO)按0-40^iM的最终浓度制备含皮质类固醇的储备溶液。制备包含上述化合物储备溶液的稀释液的主板。将主板密封，在-20。C下f&存备用。通过使用PackardMini-Trak液体处理器，将l)iL储备溶液从特定的主板转移到含100pL培养基(RPMI;GibcoBRL,#11875-085)、10%胎牛血清(GibcoBRL,#25140-097)、2。/。青霉素/链霉素(GibcoBRL,#15140-122))的稀释板中，来产生最终的单一药物板。然后将该稀释板混合，将5ml等分试样转移到最终的测定板上，用50mL/孔的RPMI培养基预填充该测定板，该RPMI培养基含合适的刺激剂以激活IFNy、IL-2或TNFa的分泌。其它实施方案对本领域的技术人员来讲，在不背离本发明的范围和精神前提下，本发明所述方法和组合物的各种修改和变化将是显而易见的。虽然已经结合具体的所期望的实施方案描述了本发明，但应理解要求保护的本发明不应不适当的限于这样的具体实施方案。的确，对医药、免疫学、药理学、内分泌学领i或或相关领域的技术人员而言，实施本发明的所述方法的各种修改将在本发明的范围内是显而易见的。按如同各独立的出版物通过引用具体并分别地结合到本文的相同程度，在本说明书中提及的所有出版物通过引用结合到本文中。权利要求1.一种组合物，所述组合物包含药物对，所述药物对按当给予有需要的患者时，一起足以治疗免疫炎性疾病、眼部疾病、肌与骨骼疾病或其中伴随的疼痛、牙周病或与升高的血清CRP水平相关的疾病或病症的量，选自表1A或表3所列的药物对。2.权利要求l的组合物，其中所述药物对选自抗组胺药和磷酸二酯酶抑制剂；抗组胺药和SSRI;抗组胺药和三环化合物；抗感染和抗球虫化合物；皮质类固醇和抗组胺药；皮质类固醇和磷酸二酯酶抑制剂；皮质类固醇和前列腺素；NsIDI和a-2肾上腺素受体激动剂；NsIDI和抗组胺药；NsIDI和NMDA拮抗剂/抗运动障碍药；NsIDI和前列腺素；NsIDI和拟交感神经药；前列腺素和磷酸二酯酶抑制剂；前列腺素和四取代的嘧"定并嘧，定；拟交感神经药和NMDA拮抗剂/抗运动障碍药；拟交感神经药和前列腺素；拟交感神经药和四取代的嘧咬并嘧咬；拟交感神经药和三环化合物；四取代的嘧咬并嘧咬和磷酸二酯酶抑制剂；四取代的嘧-定并嘧啶和SSRI;四取代的嘧，定并嘧咬和三环化合物；三环化合物和钙通道阻滞剂。3.权利要求l的组合物，其中在所述药物对中的一种或两种药物以低剂量存在于所述组合物中。4.权利要求l的组合物，其中在所述药物对中的一种或两种药物以高剂量存在于所述组合物中。5.权利要求l的组合物，其中将所述组合物配制用于局部给药。6.权利要求l的组合物，其中将所述组合物配制用于全身给药。7.权利要求l的组合物，其中将所述组合物配制用于眼部给药。8.—种治疗诊断为免疫炎性疾病患者的方法，所述方法包括将药物对给予所述患者，所述药物对选自表1A或表3所列的药物对，其中以一起足以治疗所述患者的量，同时给予或彼此在14天内给予所述药物对中的第一种药物和第二种药物。9.权利要求8的方法，其中所述免疫炎性疾病为类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎、全身性红斑狼疮、异位性皮炎、多发性硬化症、重症肌无力、银屑病、强直性脊柱炎或银屑病性关节炎。10.权利要求8的方法，所述方法还包括给予所述患者NSAID、皮质类固醇、COX-2抑制剂、生物制品、DMARD、小分子免疫调节剂、黄噪呤、抗胆碱能化合物、|3受体激动剂、支气管扩张药、非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类维生素A或5-氨基水杨酸。11.一种治疗诊断为眼部疾病患者的方法，所述方法包括将药物对给予所述患者，所述药物对选自表1A或表3所列的药物对，其中以一起足以治疗所述患者的量，同时给予或彼此在14天内给予所述药物对中的第一种药物和第二种药物。12.权利要求ll的方法，其中所述眼部疾病为与年龄有关的黄斑变性；碱腐蚀性角膜结膜炎；变应性结膜炎；变应性角膜炎；前眼色素层炎；贝切特氏综合征；睑炎；脉络膜炎；慢性眼色素层炎；结膜炎；接触晶状体诱导的角膜结膜炎；角膜损伤；角膜溃疡；晶状视网膜病；黄斑嚢样水肿；泪嚢炎；糖尿病性角膜病；糖尿病性黄斑水肿；糖尿病性视网膜病；干眼病；与年龄有关的干性黄斑变性；巩膜外层炎；渗出性黄斑水肿；福克斯氏营养不良；巨细胞性动脉炎；巨乳头状结膜炎；青光眼；青光眼手术失败；移植排斥；带状疱疹；白内障手术后炎症；虹膜角膜内皮综合征；虹膜炎；干燥性角膜结膜炎；角膜结膜炎性疾病；圆锥形角膜；格状角膜营养不良；地图-点状-指紋状角膜营养不良；坏死性角膜炎；涉及视网膜、葡萄膜或角膜的新血管性疾病例如新血管性青光眼、角膜新血管形成；神经麻^^性角膜炎；非感染性眼色素层炎性眼部疱渗；眼红斑痤疮；眼感染；眼天疱疮；视神经炎；全葡萄膜炎；视神经乳头炎；扁平部睫状体炎；持续性黄斑水肿；晶状体过敏症；后眼色素层炎；术后炎症；增殖性糖尿病性视网膜病；增殖性镰状红细胞视网膜病；增殖性玻璃体视网膜病变；视网膜动脉闭塞；视网膜剥离；视网膜静脉闭塞；色素性视网膜炎；早产儿视网膜病；发红性虹膜炎；巩膜炎；史-约综合征；交感性眼炎；颞动脉炎；眼色素层炎；春季结膜炎；维生素A不足诱导的角膜软化症；玻璃体炎或与年龄有关的湿性黄斑变性。13.权利要求11的方法，所述方法还包括给予所述患者抗-VEGF化合物、皮质类固醇、NSAED、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、抗生素、抗病毒药或抗真菌药。14.一种治疗与肌与骨骼疾病有关的疼痛的方法，所述方法包括将药物对给予所述患者，所述药物对选自表1A或表3所列的药物对，其中以足以治疗所述患者的量，同时给予或彼此在14天内给予所述药物。15.—种治疗肌与骨骼疾病的方法，所述方法包括将药物对给予所述患者，所述药物对选自表1A或表3所列的药物对，其中以足以治疗所述患者的量，同时给予或彼此在14天内给予所述药物。16.—种治疗牙周病的方法，所述方法包括给予所述患者选自表1A或表3所列药物对的药物对，其中所述药物以一起足以治疗牙周病的量和持续时间给药。17.—种在有需要的患者中降低血清C-反应蛋白(CRP)水平的方法，所述方法包括给予所述患者选自表1A或表3所列药物对的药物对，其中所述药物以一起足以降低所述患者中血清CRP水平的量和持续时间给药。18.—种在有需要的患者中治疗与升高的血清CRP水平相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予所述患者选自表1A或表3所列药物对的药物对，其中所逸药物以一起足以降低所述患者中血清CRP水平的量和持续时间给药。19.权利要求8、11和14-18中任一项的方法，其中以低剂量给予在所述药物对中的一种或两种药物。20.权利要求8、11和14-18中任一项的方法，其中以高剂量给予在所述药物对中的一种或两种药物。21.权利要求8、11和14-18中任一项的方法，其中彼此在10天内给予所述第一种药物和所述第二种药物。22.权利要求21的方法，其中彼此在5天内给予所述第一种药物和所述第二种药物。23.权利要求22的方法，其中彼此在24小时内给予所述第一种药物和所述第二种药物。24.权利要求23的方法，其中同时给予所述第一种药物和所述第二种药物。25.—种组合物，所述组合物包含(i)表1A或表3所列的药物；和(ii)第二种化合物，所述化合物选自抗-VEGF化合物、皮质类固醇、NSAID、抗过每丈药、抗组胺药、青光眼治疗药、抗生素、抗病毒药或抗真菌药。26.—种药剂盒，所述药剂盒包含(i)组合物，所述组合物包含选自表1A或表3所列药物对的药物对；和(ii)用于将所述组合物给予患者的说明书，所述患者诊断患有以下疾病或具有发展以下疾病的风险免疫炎性疾病、眼部疾病、肌与骨骼疾病或其中伴随的疼痛、牙周病或与升高的血清CRP水平相关的疾病或病症。27.—种药剂盒，所述药剂盒包含(i)药物对的第一种药物，所述药物对选自表1A或表3所列的药物对；(ii)所述药物对的第二种药物；和(iii)用于将所述第一种药物和所述第二种药物给予患者的说明书，所述患者诊断患有以下疾病或具有发展以下疾病的风险免疫炎性疾病、目艮部疾病、肌与骨骼疾病或其中伴随的疼痛、牙周病或与升高的血清CRP水平相关的疾病或病症。28.—种药剂盒，所述药剂盒包含(i)药物对的第一种药物，所述药物对选自表1A或表3所列的药物对；和(ii)用于将所述药物对的所述第一种药物和第二种药物给予患者的说明书，所述患者诊断患有以下疾病或具有发展以下疾病的风险免疫炎性疾病、眼部疾病、肌与骨骼疾病或其中伴随的疼痛、牙周病或与升高的血清CRP水平相关的疾病或病症。29.—种药剂盒，所述药剂盒包含(i)表1A或表3所列的第一种药物；(ii)选自以下的第二种药物抗-VEGF化合物、光动力学疗法、皮质类固醇、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、抗生素、抗病毒药和抗真菌药；和(iii)用于将所述第一种药物和所述第二种药物给予诊断患有眼部疾病患者的说明书。30.—种药剂盒，所述药剂盒包含(i)表1A或表3所列的第一种药物；和(ii)用于将所述第一种药物和第二种药物给予诊断患有眼部疾病患者的说明书，所述第二种药物选自抗-VEGF化合物、光动力学疗法、皮质类固醇、NSAID、抗过敏药、抗组胺药、青光眼治疗药、抗生素、抗病毒药和抗真菌药。31.—种治疗患者眼部疾病的方法，所述方法包括将组合物给予所述患者，所述组合物包含皮质类固醇和非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂，其中所述皮质类固醇和所述非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂中至少一种以低浓度存在。32.权利要求31的方法，其中所述皮质类固醇选自以下类药物选择性糖皮质类固醇受体激动剂(SEGRA)、氟轻松、氟米龙、地塞米松、氢化可的松、氯替泼诺、甲羟松、甲泼尼龙、泼尼松龙、利美索龙和曲安西龙。33.权利要求32的方法，其中所述皮质类固醇为泼尼松龙。34.权利要求33的方法，其中所述泼尼松龙存在的浓度为0.01%-0.1%。35.权利要求31的方法，其中所述皮质类固醇存在的浓度相当于0.01%-0.1%之间的泼尼松龙浓度。36.权利要求31的方法，其中所述非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂选自环孢菌素A、ABT-281、ISAtx247、他克莫司、子嚢霉素、吡美莫司、雷帕霉素和依维莫司。37.权利要求36的方法，其中所述非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂为环孢菌素A。38.权利要求37的方法，其中所述环孢菌素A存在的浓度为0.001%國0.049%。39.权利要求31的方法，其中所述非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂存在的浓度相当于0.001%-0.049%之间的环孢菌素A浓度。40.权利要求31的方法，其中所述皮质类固醇为泼尼松龙，且所迷非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂为环孢菌素A。41.权利要求31的方法，其中所述眼部疾病选自与年龄有关的黄斑变性；碱腐蚀性角膜结膜炎；变应性结膜炎；变应性角膜炎；前眼色素层炎；贝切特氏病；睑炎；血-房水屏障破裂；脉络膜炎；慢性眼色素层炎;结膜炎；接触晶状体诱导的角膜结膜炎；角膜擦伤；角膜损伤；角膜溃疡；晶状视网膜病；黄斑嚢样水肿；泪嚢炎；糖尿病性角膜病；糖尿病性黄斑水肿；糖尿病性视网膜病；干眼病；与年龄有关的干性黄斑变性；嗜酸性肉芽肿；巩膜外层炎；渗出性黄斑水肿；福克斯氏营养不良；巨细胞性动脉炎；巨乳头状结膜炎；青光眼；青光眼手术失败；移植排斥；带状疱瘆；白内障手术后炎症；虹膜角膜内皮综合征；虹膜炎;干燥性角膜结膜炎；角膜结膜炎性疾病；圆锥形角膜；格状角腹营养不良；地图-点状-指紋状角膜营养不良；坏死性角膜炎；涉及视网膜、葡萄膜或角膜的新血管性疾病例如新血管性青光眼、角膜新血管形成、联合的玻璃体切割术和晶状体切除术后导致的新血管形成、视神经的新血管形成和由于穿入眼晴或挫伤性眼损伤导致的新血管形成；神经麻痹性角膜炎；非感染性眼色素层炎性眼部疱渗；眼淋巴瘤；眼红斑痤疮；眼感染；眼天疱疮；视神经炎；全葡萄膜炎；视神经乳头炎；扁平部睫状体炎；持续性黄斑水肿；晶状体过敏症；后眼色素层炎；术后炎症；增殖性糖尿病性视网膜病；增殖性镰状红细胞视网膜病；增殖性玻璃体视网膜病变；视网膜动脉闭塞；视网膜剥离；视网膜静脉闭塞；色素性视网膜炎；早产儿视网膜病；发红性虹膜炎；巩膜炎；史-约综合征;交感性眼炎；颞动脉炎；曱状腺相关的眼病；眼色素层炎；春季结膜炎；维生素A不足诱导的角膜软化症；玻璃体炎和与年龄有关的湿性黄斑变性。42.权利要求41的方法，其中所述眼部疾病为干眼病。43.权利要求41的方法，其中所述眼部疾病为变应性结膜炎。44.一种适用于眼部给药的组合物，所述组合物包含皮质类固醇和非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂，其中所述皮质类固醇和所述非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂中的至少一种以低浓度存在。45.权利要求44的组合物，所述组合物为溶液、凝胶、乳膏、混悬液、乳液或固体插入物。46.权利要求44的组合物，其中所述皮质类固醇选自以下类药物选择性糖皮质类固醇受体激动剂(SEGRA)、氟轻松、氟米龙、地塞米松、氢化可的松、氯替泼诺、甲羟松、曱泼尼龙、泼尼松龙、利美索龙和曲安西龙。47.权利要求46的组合物，其中所述皮质类固醇为泼尼松龙。48.权利要求47的组合物，其中所述泼尼松龙存在的浓度为0.01%陽0.1%。49.权利要求44的组合物，其中所述皮质类固醇存在的浓度相当于0.01%-0.1%之间的泼尼松龙浓度。50.权利要求44的组合物，其中所述非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂选自环孢菌素A、ABT-281、ISAtx247、他克莫司、子嚢霉素、吡美莫司、雷帕霉素和依维莫司。51.权利要求50的组合物，其中所述非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂为环孢菌素A。52.权利要求44的组合物，其中所述皮质类固醇为泼尼松龙，且所述非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂为环孢菌素A。53.权利要求49的组合物，其中所述环孢菌素A存在的浓度为0.001%-0.049%。54.权利要求44的组合物，其中所述非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂存在的浓度相当于0.001%-0.049%之间的环孢菌素A浓度。全文摘要本发明特征在于用于治疗以下疾病的方法、组合物和药剂盒免疫炎性疾病、眼部疾病、肌与骨骼疾病或其中伴随的疼痛、牙周病或与升高的血清CRP水平相关的疾病或病症。文档编号A01N43/00GK101355876SQ200680050592公开日2009年1月28日申请日期2006年11月8日优先权日2005年11月9日发明者B·A·奥斯皮茨,D·S·格劳,E·R·约斯特—普赖斯,M·J·尼科尔斯,T·W·查佩尔申请人:康宾纳特克斯公司