专利名称：甲噻酰胺的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明的技术方案涉及含1，2-二唑的化合物的合成工艺，具体涉及甲噻酰胺的合成工艺。
背景技术：
杂环化合物是农用杀虫剂和杀菌剂及除草剂重要的来源，有关农药的发明专利中中，含N杂环如吡啶、吡唑、嘧啶和含硫杂环噻唑及稠杂环等就占半数以上。但同时含N和S的化合物(包括噻唑和噻二唑等)的研究相对较少，这类化合物往往具有广泛的生物活性(Bakulev V A，Dehaen W.The Chemistry of 1，2，3-thiadiazole，2004，John Wiley & Sons，Inc.)，这些化合物中BTH和噻酰菌胺(TDL)开发最成功，这两个化合物均具有诱导植物产生对病原真菌抗性的特点，是典型的植物激活剂，植物激活剂可诱导植物的免疫系统而产生在物理、化学和生理生化防御机制上广谱、持久和滞后的系统获得抗病性，是真正意义上的“绿色农药”，是今后植物保护和农药学研究重要领域和方向。TDL即3′-氯-4，4′-二甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰苯胺是日本农药株式会社开发的新型稻田防治稻瘟病的杀菌剂(倪长春，抗性诱导型杀菌剂噻酰菌胺(tiadinil)的开发沿革.世界农药.2007，29(1)18-23)，2003年其ブイゲツト-粒剂(Tiadinil颗粒剂)、ブイゲツトプリンス粒剂(Tiadinil·氟虫腈颗粒剂)和ブイゲツトアドマイヤ-粒剂(Tiadinil·吡虫啉颗粒剂)在日本正式登记，其后证实该化合物能诱导烟草植株抗性基因的表达并产生对TMV抗性(Yasuda M，Nakashita H and Yoshida S.Tiadinil，a novel class of activator of systemic acquiredresistance，induces defence gene expression and disease resistance in tobacco.J.Pestic.Sci.2004，2946-49)。2007年，Vget-Dynaman Ryuzai(Tiadinil噻酰菌胺60％+Clomeprop稗草胺11.6％+Indanofan茚草酮4.6％+杜邦的苄嘧磺隆2.5％)颗粒剂也已获准登记。我国植物激活剂的创制研究正在起步(范志金，刘秀峰，刘凤丽，等.植物抗病激活剂诱导抗病研究进展.植物保护学报.2005，32(1)87-92)，该类研究工作的瓶颈在于过去缺乏配套的筛选和生物活性评价体系，发明人从基础研究出发，已经建立了完整植物激活剂筛选和生物活性评价体系并开始了系统创制研究；考虑到噻唑菌胺具有很好的杀菌活性，发明人利用活性相加原理和生物电子等排原理，在筛选体系构建的基础上，我们设计合成并发现了N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺(以下简称甲噻酰胺)的生物活性，毒性试验结果发现，该化合物低毒，目前正在进行生物活性的田间验证试验，本发明对该化合物的合成工艺进行了系统研究，力争为该药剂的产业化生产提供基础。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供新的N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺(以下简称甲噻酰胺)的合成工艺，为该化合物的产业化生产提供技术基础和支撑。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是优化合成具有杀菌活性和诱导活性的甲噻酰胺的合成工艺，甲噻酰胺的化学结构式如下
本发明的甲噻酰胺合成方法的工艺路线如下
具体分为以下步骤 A.肼基甲酸乙酯的制备 将540毫升(4.4摩尔)碳酸二乙酯与250克(4摩尔)的80％水合肼，加入到装有冷凝回流管的1000毫升圆底烧瓶中，磁子搅拌，室温反应一定时间后，旋转蒸发除去乙醇和水，得到浅褐色粘稠透明液体，该化合物的用量可按相应比例扩大或缩小，物料A:B的范围可以是2:1到1:2之间的任何比例，反应时间可以是10分钟到72小时的任何时间，溶剂可以套用； B.3-(乙氧基羰基腙基)-丁酸乙酯的制备 将254毫升(2摩尔)乙酰乙酸乙酯加入到1000毫升三口烧瓶中，磁子搅拌，冰水冷却下，分批加入肼基甲酸乙酯208克(2摩尔)的乙醇溶液，室温反应一定时间后，旋转蒸发除去溶剂乙醇和生成的水，得到浅褐色粘稠状液体，该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小，物料C:D的范围可以是2:1到1:2之间的任何比例，反应时间可以是10分钟到72小时的任何时间，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类化合物和苯、甲苯以及二氯甲烷等，其用量可以是反应原料的0.5到5倍； C.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯的制备 将385.56克(3.24摩尔)二氯亚砜在1000毫升三口烧瓶中与350克(1.62摩尔)3-(乙氧基羰基-腙)-丁酸乙酯于二氯甲烷溶液中反应一定时间后，常压下蒸去溶剂二氯甲烷和过量的二氯亚砜，该组分可以用于套用，减压蒸馏收集120-124度橘红色(纯品为淡黄色)馏分，该化合物的用量可按相应比例扩大或缩小，物料E:G的范围可以是5:1到1:5之间的任何比例，反应时间可以是10分钟到72小时的任何时间，溶剂可以是苯、甲苯以及二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等，其用量可以是反应原料的0.5到10倍，溶剂可以套用； D.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸的制备 将60.98克(0.35摩尔)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯加入到500毫升的三口烧瓶中，与16.25克(0.39摩尔)NaOH(96％)在甲醇的溶液中室温反应一定时间后，抽滤得到浅棕色固体，干燥得到黄棕色固体，固体溶于水中，得红棕色透明液体，用浓盐酸酸化至pH＝2，抽滤并干燥得到浅棕色粉末固体(纯品为白色)，该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小，物料F:NaOH的范围可以是5:1到1:5之间的任何比例，反应时间可以是10分钟到72小时的任何时间，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类化合物等，其用量可以是反应原料的0.5到10倍； E.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制备 将168.91克(1.173摩尔)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和425.6毫升二氯亚砜加入到1000毫升单口圆底烧瓶中，反应一定时间后，减压蒸去过量的二氯亚砜，该二氯亚砜可以进行套用，减压蒸馏收集110-112度的黄色馏分；该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小，物料H:G的范围可以是5:1到1:5之间的任何比例，反应时间可以是10分钟到72小时的任何时间； F.甲噻酰胺的制备 将6.76克(0.0586摩尔)2-氨基-5-甲基噻唑(98％)和一定量的溶剂及一定量的三乙胺和10克(0.0615摩尔)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯反应一定时间后，有大量黄色固体析出，抽滤，干燥滤饼，旋干滤液，合并固体用水洗，抽滤并干燥，得到淡黄色固体，该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小，物料I:J的范围可以是5:1到1:5之间的任何比例，三乙胺与任一原料的比例可以是1∶1到1∶5之间的任何比例，反应时间可以是10分钟到72小时的任何时间，溶剂可以是苯、甲苯以及二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和DMF、DMSO等，其用量可以是反应原料的0.5到10倍，溶剂可以套用； G.甲噻酰胺的纯化 定量称取一定量(大约10克)甲噻酰胺粗品加入到1000毫升的圆底烧瓶中，加入甲醇300毫升，加热回流，再逐渐加入甲醇到甲噻酰胺全部溶解，继续回流10分钟左右，热滤得到浅黄色滤液，冷却静置有大量浅黄色片状晶体析出，抽滤得甲噻酰胺纯品，该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小；同时进行溶剂套用试验，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类化合物和苯、甲苯以及二氯甲烷和DMF、DMSO等。
本发明的有益效果是甲噻酰胺是作用机制新颖的杀菌剂，本发明对该化合物的合成工艺和产品纯化进行了系统的优化，该工艺产率高，生产成本低，可以直接用于甲噻酰胺的中试和产业化生产。
本发明将通过特定的制备实施例更加具体地说明甲噻酰胺的合成工艺和产品纯化途径，但所述实施例仅用于具体的举例说明本发明而非限制本发明，具体的实施方式如下 实施例1 肼基甲酸乙酯的制备 将540毫升(4.4摩尔)碳酸二乙酯与250克(4摩尔)的80％水合肼，加入到装有冷凝回流管的1000毫升圆底烧瓶中，磁子搅拌，逐渐升温至50度，保温1小时后，室温反应22小时。旋转蒸发除去乙醇和水，得到浅褐色粘稠透明液体，该化合物的用量可按相应比例扩大或缩小，物料A:B的范围可以是2:1到1:2之间的任何比例，反应时间为10分钟到72小时；变换条件后典型的试验结果见表1 表1肼基甲酸乙酯合成工艺的优化 实施例2 3-(乙氧基羰基腙基)-丁酸乙酯的制备 将254毫升(2摩尔)乙酰乙酸乙酯加入到1000毫升三口烧瓶中，磁子搅拌，冰水冷却下，用45分钟分批加入肼基甲酸乙酯208克(2摩尔)的乙醇溶液(208克肼基甲酸乙酯溶于280毫升无水乙醇中)，室温搅拌5小时。旋转蒸发除去溶剂乙醇和生成的水，得到浅褐色粘稠状液体，该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小，物料C:D的范围可以是2:1到1:2之间的任何比例，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类化合物和苯、甲苯以及二氯甲烷等，其用量可以是反应原料的0.5到5倍；改变条件后典型的试验结果见表2 实施例3 表2 3-(乙氧基羰基腙基)丁酸乙酯合成工艺的优化 4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯的制备 将385.56克(3.24摩尔)二氯亚砜加入到装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管(连接尾气吸收装置)的1000毫升三口烧瓶中，冰浴冷却下，滴加350克(1.62摩尔)3-(乙氧基羰基-腙)-丁酸乙酯与320毫升二氯甲烷溶液，共用2.5小时滴加完毕，室温搅拌8小时。常压下蒸去溶剂二氯甲烷和过量的二氯亚砜，减压蒸馏得120-124度橘红色(纯品为淡黄色)馏分，该化合物的用量可按相应比例扩大或缩小；物料E:G的范围可以是5:1到1:5之间的任何比例，反应时间可以是10分钟到72小时的任何时间，溶剂可以是苯、甲苯以及二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等，其用量可以是反应原料的0.5到10倍，改变条件的典型试验结果见表3 表3 4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯合成工艺的优化 实施例4 4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸的制备 将60.98克(0.35摩尔)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯加入到500毫升的三口烧瓶中，机械搅拌，由滴液漏斗中滴加16.25克(0.39摩尔)NaOH(96％)和170毫升甲醇的溶液，10分钟滴加完毕，反应轻微放热，室温继续搅拌3小时，抽滤得到浅棕色固体，干燥。旋干滤液得到黄棕色固体，合并固体溶于400毫升水中，得红棕色透明液体，用浓盐酸约34毫升酸化至pH＝2。抽滤并干燥，得到浅棕色粉末固体(纯品为白色)，该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小，物料F:NaOH的范围可以是5:1到1:5之间的任何比例，反应时间可以是10分钟到72小时的任何时间，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类化合物等，其用量可以是反应原料的0.5到10倍；条件优化的典型试验结果见表4 表4 4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸合成工艺的优化 实施例5 4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制备 将168.91克(1.173摩尔)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和425.6毫升二氯亚砜加入到1000毫升单口圆底烧瓶中，80度下加热回流3.5小时，减压蒸去过量的二氯亚砜，减压蒸馏得110-112度黄色馏分；该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小，物料H:G的范围可以是5:1到1:5之间的任何比例，反应时间为10分钟到72小时；条件优化的典型试验结果见表5 表5 4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯合成工艺的优化 实施例6 甲噻酰胺的制备 先后将6.76克(0.0586摩尔)2-氨基-5-甲基噻唑(98％)，溶剂二氯甲烷100毫升和三乙胺9毫升加入到250毫升的三口烧瓶中，机械搅拌，冰浴条件下，滴加10克(0.0615摩尔)酰氯的二氯甲烷溶液(酰氯溶于少量的二氯甲烷中)，约用20分钟滴加完毕，有大量黄色固体析出，室温继续搅拌30分钟，抽滤，干燥滤饼，旋干滤液，合并固体并用300毫升水洗，抽滤并干燥，得到淡黄色固体，该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小，物料I:J的范围可以是5:1到1:5之间的任何比例，三乙胺与任一原料的比例可以是1:1到1:5之间的任何比例，反应时间可以是10分钟到72小时的任何时间；溶剂可以是苯、甲苯以及二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和DMF、DMSO等，条件优化试验典型的试验结果见表6 表6 甲噻酰胺合成工艺的优化 实施例7 甲噻酰胺的纯化 取10克甲噻酰胺粗品加入到1000毫升的圆底烧瓶中，加入甲醇300毫升，加热回流，再逐渐加入甲醇到甲噻酰胺全部溶解，继续回流10分钟左右，热滤得到浅黄色滤液，冷却静置有大量浅黄色片状晶体析出，抽滤得甲噻酰胺纯品；同时进行溶剂套用试验，改变工艺的典型试验结果见表7，而采用溶剂套用，每次的收率均大于98％，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类化合物和苯、甲苯以及二氯甲烷和DMF、DMSO等。
表7 甲噻酰胺的重结晶纯化
权利要求
1.肼基甲酸乙酯的制备，其特征在于反应路线如下
具体步骤是将540毫升(4.4摩尔)碳酸二乙酯与250克(4摩尔)的80％水合肼，加入到装有冷凝回流管的1000毫升圆底烧瓶中，磁子搅拌，室温反应一定时间后，旋转蒸发除去乙醇和水，得到浅褐色粘稠透明液体，该化合物的用量可按相应比例扩大或缩小，物料A:B的范围可以是2:1到1:2之间的任何比例，反应时间为10分钟到72小时，溶剂可以套用。
2. 3-(乙氧基羰基腙基)-丁酸乙酯的制备，其特征在于反应路线如下
具体步骤是将254毫升(2摩尔)乙酰乙酸乙酯加入到1000毫升三口烧瓶中，磁子搅拌，冰水冷却下，分批加入肼基甲酸乙酯208克(2摩尔)的乙醇溶液，室温反应一定时间后，旋转蒸发除去溶剂乙醇和生成的水，得到浅褐色粘稠状液体，该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小，物料C:D的范围可以是2:1到1:2之间的任何比例，反应时间可以是10分钟到72小时的任何时间，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类化合物和苯、甲苯以及二氯甲烷等，其用量可以是反应原料的0.5到5倍，溶剂可以套用。
3. 4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯的制备，其特征在于反应路线如下
具体步骤是将385.56克(3.24摩尔)二氯亚砜在1000毫升三口烧瓶中与350克(1.62摩尔)3-(乙氧基羰基-腙)-丁酸乙酯于二氯甲烷溶液中反应一定时间后，常压下蒸去溶剂二氯甲烷和过量的二氯亚砜，该组分可以用于套用，减压蒸馏收集120-124度橘红色(纯品为淡黄色)馏分，该化合物的用量可按相应比例扩大或缩小，物料E:G的范围可以是5:1到1:5之间的任何比例，反应时间可以是10分钟到72小时的任何时间，溶剂可以是苯、甲苯以及二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等，其用量可以是反应原料的0.5到10倍。
4. 4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸的制备，其特征在于反应路线如下
具体步骤是将60.98克(0.35摩尔)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯加入到500毫升的三口烧瓶中，与16.25克(0.39摩尔)NaOH(96％)在甲醇的溶液中室温反应一定时间后，抽滤得到浅棕色固体，干燥得到黄棕色固体，固体溶于水中，得红棕色透明液体，用浓盐酸酸化至pH＝2，抽滤并干燥得到浅棕色粉末固体(纯品为白色)，该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小，物料F:NaOH的范围可以是5:1到1:5之间的任何比例，反应时间可以是10分钟到72小时的任何时间，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类化合物等，其用量可以是反应原料的0.5到10倍。
5. 4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制备，其特征在于反应路线如下
具体步骤是将168.91克(1.173摩尔)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和425.6毫升二氯亚砜加入到1000毫升单口圆底烧瓶中，反应一定时间后，减压蒸去过量的二氯亚砜，该二氯亚砜可以进行套用，减压蒸馏收集110-112度的黄色馏分；该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小，物料H:G的范围可以是5:1到1:5之间的任何比例，反应时间可以是10分钟到72小时的任何时间。
6.甲噻酰胺的制备，其特征在于反应路线如下
具体步骤是将6.76克(0.0586摩尔)2-氨基-5-甲基噻唑(98％)和一定量的溶剂及一定量的三乙胺和10克(0.0615摩尔)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯反应一定时间后，有大量黄色固体析出，抽滤，干燥滤饼，旋干滤液，合并固体用水洗，抽滤并干燥，得到淡黄色固体，该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小，物料I:J的范围可以是5:1到1:5之间的任何比例，三乙胺与任一原料的比例可以是1:1到1:5之间的任何比例，反应时间可以是10分钟到72小时的任何时间，溶剂可以是苯、甲苯以及二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和DMF、DMSO等，其用量可以是反应原料的0.5到10倍，溶剂可以套用。
7.甲噻酰胺的纯化
具体步骤是定量称取一定量(大约10克)甲噻酰胺粗品加入到1000毫升的圆底烧瓶中，加入甲醇300毫升，加热回流，再逐渐加入甲醇到甲噻酰胺全部溶解，继续回流10分钟左右，热滤得到浅黄色滤液，冷却静置有大量浅黄色片状晶体析出，抽滤得甲噻酰胺纯品；，该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小；同时进行溶剂套用试验，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类化合物和苯、甲苯以及二氯甲烷和DMF、DMSO等。
全文摘要
本发明提供了制备甲噻酰胺的合成工艺以及合成该化合物的各中间体的合成工艺，同时公开这些中间体的纯化方法以及甲噻酰胺的纯化方法。以碳酸二乙酯与水合肼反应制备的肼基甲酸乙酯与乙酰乙酸乙酯反应制备得3-(乙氧基羰基腙基)丁酸乙酯；在二氯亚砜中滴加3-(乙氧基羰基-腙)-丁酸乙酯溶液，减压蒸馏得4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯；该酯与NaOH的甲醇溶液水解后酸化制备得4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸，再和二氯亚砜反应制得4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯；将2-氨基-5-甲基噻唑与4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯反应制得产品甲噻酰胺。本发明公开了合成甲噻酰胺的最佳条件。
文档编号A01P3/00GK101544633SQ200810052548
公开日2009年9月30日 申请日期2008年3月28日 优先权日2008年3月28日
发明者范志金, 杨知昆, 翔 左, 范志银, 琼 吴, 郑琴香, 张海科 申请人:南开大学