专利名称：用于促进脂联素产生的药物组合物及对其有用的食品的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于促进脂联素(adiponectin)产生的药物组合物及对其有用的食品，所述药物组合物含有甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖及氯原酸类。
背景技术：
近年来，以内脏脂肪积蓄为原因的糖尿病、脂质代谢异常及高血压聚集而导致的危险综合症作为代谢综合症聚集了重大的关注。内脏脂肪的积蓄是日常运动不足、被欧美化的高脂肪、特别是动物性脂肪的较多食用、精神压力引起的过食等为原因而产生的，并伴有脂肪细胞的肥大化。可以得知由该脂肪细胞分泌许多的生理活性物质(脂肪细胞因子)， 作为其中之一的脂联素作为与脂肪细胞的尺寸逆相关而分泌旺盛的情况的所谓的“有益细胞因子”受到重视。这样称为脂联素是由于，与其分泌原因相反，具有抑制代谢综合症的功能。得知与脂联素的这样的功能相适应，脂联素的血中浓度降低的低脂联素血症与胰岛素抵抗性、高血压、高甘油三酯血症、动脉硬化性心血管疾病、脂质代谢异常等病情相关。而且，报道了即使仅具有容易成为低脂联素血症的基因变异而不肥胖的人，也高频率地患有代谢综合症。因此，只要可以促进脂联素的产生，就能够抑制代谢综合症的发生，也与生活习惯病的预防或改善有关。在日本特开2006-193502及日本特开2007-246443中公开了几种食品成分促进脂联素产生。在日本特开2006-193502中公开了含有氯原酸类的苹果提取物使脂联素上升。 在 Diabetes Research and Clinical Practice. 2004Sep ；65(3) ；227-34 中也报道了咖啡或茶中所含的咖啡因具有脂联素产生能力，但其效果并不大。咖啡的提取残渣目前其大部分烧毁或作为工业废弃物被处理。近年来，咖啡提取残渣可以作为堆肥原料或活性炭原料被利用，但从未利用资源的高度利用的观点考虑，其不能说充分，期望确立进一步的利用方法。本发明人等已经报道了由咖啡提取残渣精制成的甘露寡糖具有使体内脂肪减少、 改善血清脂质等优异的特性(日本特开2006-082137、日本特开2006-169256)。另外，药理与治疗2007 35 1107-1114报道了通过单独给予甘露寡糖，血中脂联素量显示增加倾向。专利文献1 日本特开2006-193502专利文献2 日本特开2007-246443专利文献3 日本特开2006-082137
专利文献4 日本特开2006-169256非专利文献 1 :Diabetes Research and Clinical Practice. 2004 S印；65(3) 227-34非专利文献2 :药理与治疗2007 35 1107—111
发明内容
发明所要解决的课题本发明的目的在于，经济且简便地提供脂联素产生能力优异的药物品及可以在日常生活中简单地利用的食品。解决课题的手段本发明人等为了解决如上所述的课题而进行了潜心研究，结果发现，由较多地含有甘露聚糖的食品原料、特别是咖啡提取残渣水解物中可得到甘露糖单元以数为基准占 50%以上的聚合度为2 10的糖及氯原酸类，这些物质协同促进脂联素的产生。因此，本发明涉及用于促进脂联素产生的药物组合物，其含有甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖及氯原酸类。优选该糖为甘露糖单元以数为基准占90%以上、更优选占95%以上的聚合度为2 10的糖，最优选仅由甘露糖单元组成的聚合度为2 10的糖。在优选的方式中，该糖为β-1，4_甘露寡糖。在优选的方式中，该糖通过将甘露聚糖进行水解处理而得到，优选该甘露聚糖从咖啡豆和/或咖啡提取残渣中得到。本发明还涉及促进脂联素产生的方法，其含有对需要促进脂联素产生的患者给予有效量的权利要求1所述的组合物。本发明也涉及食品，其含有甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10 的糖及氯原酸类。发明效果本发明的药物组合物在体内促进脂联素的产生。另外，能够通过每日的进食来摄取的本发明的食品对体内的脂联素的产生是有用的。而且，本发明的组合物的成分也可以从咖啡提取残渣之类的废弃物中得到，本发明也发挥废弃物的有效利用的效果。
图1表示由实施例3得到的给予实施例1的寡糖+实施例2的氯原酸时的协同效^ ο图2表示实施例4的液体咖啡的腹部脂肪面积减少效果。
具体实施例方式本发明中的甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖除甘露糖外，以葡萄糖、果糖及半乳糖之类的单糖类的至少1种为构成单元。甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖可以通过将甘露聚糖水解来制造。被水解的甘露聚糖可以是来自任何供给源的糖。可以列举例如从咖啡豆、咖啡提取残渣、椰子中得到的椰子核粉、南美洲产椰子科植物HuacraPalm等中所含的甘露聚糖、芋头(7々彳、4 )甘露聚糖、山药(4 )甘露聚糖。特别优选从咖啡豆和/或咖啡提取残渣中得到的甘露聚糖。一般而言，利用商业用的提取器提取烘焙粉碎咖啡时，此时，作为烘焙咖啡中所含的半乳甘露聚糖的侧链的半乳糖进行可溶化，或阿拉伯半乳聚糖通过水解进行可溶化。因此推定为在咖啡提取残渣中甘露聚糖丰富、而且采用直链结构。 另一方面，纤维素难于被分解，作为残渣而残留，但可以适当选择不使纤维素水解并特异地水解甘露聚糖的条件。将这样得到的甘露聚糖用选自酸水解、高温加热水解、酶水解、微生物发酵中的1 种或2种以上的方法进行处理，优选通过用骨碳处理、活性碳处理、碳酸饱充法、吸附树脂处理、氧化镁法、溶剂提取法等进行脱色、脱臭，运用离子交换树脂处理，离子交换膜处理、 电透析等方法进行脱盐、脱酸等来精制时，可得到甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖混合物。而且，本发明的甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖可以通过将蒴芋、百合、水仙、石蒜等中所含的葡甘露聚糖或刺槐豆胶、瓜尔胶等中所含的半乳甘露聚糖如上述那样进行处理、分离精制、提高甘露糖的比率来制造。因此，在本发明中简称“甘露聚糖”的情况，除作为仅以D-甘露糖为构成单元的多糖的甘露聚糖之外，也含有作为以甘露糖和半乳糖或葡萄糖为构成单元的多糖的半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖。需要说明的是，D-甘露糖为己醛糖，键合于与D-葡萄糖中的羧基相邻的碳的羟基的立体配置相反。作为用于酸水解的酸，可以列举硫酸、盐酸。酸性的程度为PH 0 2。高温加热水解的温度为190 250°C。酶水解通过使甘露聚糖或甘露聚糖的供给源悬浮于水性介质、加入例如市售的纤维素酶及半纤维素酶等并进行搅拌来进行。所使用的氧的浓度为0.01% 1%，温度为 30 80 。微生物发酵通过在悬浮于例如水性介质中的甘露聚糖或甘露聚糖供给源中将产生纤维素酶、半纤维素酶等的微生物进行接种并培养来进行。可以列举例如黑曲霉 (Aspergillus niger)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、禾§根霉菌(Rhizopus oryzae)的菌株。作为在吸附树脂处理中所使用的树脂，可以列举苯乙烯-二乙烯基苯聚合物。作为在离子交换树脂处理中所使用的离子交换树脂，可以列举SK-1B。含有通过上述方法而得到的聚合度为2 10的甘露寡糖的反应液可以根据需要进行精制。作为精制方法，可以列举用骨碳、活性碳、碳酸饱充法、吸附树脂、氧化镁法、溶剂提取法等进行脱色、脱臭，用离子交换树脂、离子交换膜、电透析等进行脱盐、脱酸。作为精制法的组合及精制条件，根据含有聚合度为2 10的甘露寡糖的反应液中的色素、盐及酸等的量及其它因素适当选择即可。特别是在日本特开昭61-96947号、日本特开平2-200147号等中公开了将咖啡提取残渣通过酸和/或高温进行水解的方法。既可以在商业用的咖啡多段式萃取系统中产生的使用完咖啡提取残渣中添加酸催化剂并进行水解，也可以通过不添加酸催化剂而在高温下进行短时间处理并进行水解来得到。使用管状柱塞流反应器便利，但如果适于在比较高的温度下进行短时间的反应，即使使用任何反应器，都可得到良好的结果。通过调节反应时间和反应温度并进行可溶化而使其水解，可以将聚合度10 40的甘露聚糖分解为聚合度 2 10的糖，其后，由咖啡提取残渣进行分离。对使用的咖啡豆的种类或产地没有特别限制，可以为阿拉比卡(7，匕·力)种、罗布斯塔(口 K 7夕)种、利比瑞卡(·」《·」力)种等任一种咖啡豆，而且，也可以使用巴西、哥伦比亚产等任一产地的咖啡豆，可以单独使用仅一种豆，也可以使用混合成的2种以上的豆。通常，即使是作为没有商业价值被废弃处置
5的品质差的咖啡豆或小粒的咖啡豆，也可以使用。可以采用将上述咖啡豆在一般使用的烘焙机(直火、热风、远红外、碳火式等)的极浅烘焙、浅烘焙、中烘焙、深烘焙中烘焙成的咖啡豆及将该烘焙咖啡豆使用一般的粉碎机、辊磨机等进行粉碎而得到的烘焙粉碎咖啡(含有粗磨、中粗磨、中磨、中细磨、细磨等各种形状的咖啡)。另外，咖啡提取残渣只要是在通常的液体咖啡或速溶咖啡制造工序中将烘焙粉碎咖啡进行提取处理后的物质，在常压下、加压下提取时，另外即使为任一起源、制法的咖啡提取残渣，都可以使用。在本发明中，与甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖同时存在的“氯原酸类”除氯原酸之外，可含有隐氯原酸、新氯原酸、异氯原酸等氯原酸衍生物。这里，氯原酸为奎尼酸的5位羟基与咖啡酸进行酯键合而形成的5-咖啡酰奎尼酸，隐氯原酸是奎尼酸的4位羟基与咖啡酸进行酯键合而形成的4-咖啡酰奎尼酸，新氯原酸是奎尼酸的 3位羟基与咖啡酸进行酯键合而形成的3-咖啡酰奎尼酸，异氯原酸是奎尼酸的3位、4位及 5位的羟基中的2个羟基与咖啡酸进行酯键合而形成的二咖啡酰奎尼酸(例如3，4- 二咖啡酰奎尼酸、3，5- 二咖啡酰奎尼酸、4，5- 二咖啡酰奎尼酸)。作为其它氯原酸类，为奎尼酸的3位、4位及5位的羟基中的1个羟基与阿魏酸进行酯键合而形成的阿魏酰奎尼酸(例如 5-阿魏酰奎尼酸)、奎尼酸的3位、4位及5位的羟基中的2个羟基与咖啡酸和阿魏酸进行酯键合而形成的阿魏咖啡酰奎尼酸(例如3-阿魏-4-咖啡酰奎尼酸)等。作为其它衍生物，可列举上述氯原酸类的盐、糖酯等生理学上容许的物质。作为盐，可列举钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐。“氯原酸类”可以是这些物质中的任一单一的物质，也可以为多种的混合物。氯原酸类可以为由来自合成及天然物的提取的任一种所得的物质，优选从植物中提取的物质，作为可以利用的植物，例如有苦丁茶、马黛茶、大柄冬青、铁冬青、大叶冬青、 生咖啡豆、南天竹的叶，蔬菜有例如罗勒、五月艾(3 ￥ )、蜂斗叶的花茎、茄子、紫苏、向日葵、蓬来(3 ^ ￥ )、甘薯等。特别优选从作为茜草科的咖啡(阿拉比卡种、罗布斯塔种) 的种子的生咖啡豆优选在进行脱咖啡因后提取的氯原酸类的混合物。氯原酸类的提取在L-抗坏血酸或柠檬酸的水溶液、热水或含乙醇的水溶液中进行。通过将这样得到的甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖和氯原酸类与其它赋形剂及其它添加剂一起，以片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊剂、干糖浆剂、含剂等任意形态进行制剂化，可得到本发明的药物组合物。作为赋形剂及添加剂，可列举乳糖、蔗糖、结晶纤维素、玉米淀粉、琼脂、果胶、硬脂酸、硬脂酸镁、卵磷脂、氯化钠等固体的添加剂，甘油、聚乙烯基吡咯烷酮、橄榄油、乙醇、 苄醇、丙二醇、水等液体状的添加剂。药物组合物中的甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖的量为药物组合物总量的0. 1 90重量％，优选为1 70重量％， 更优选为5 50重量％，氯原酸类的量为0. 01 20重量％，优选为0. 1 15重量％，更优选为0. 5 10重量％。也可以根据需要添加目前作为脂联素增强剂已知的例如咖啡因寸。本发明的药物组合物特别是通过经口摄取而发挥脂联素产生促进效果。将本发明的药物组合物经口给予人的情况，其用量依赖于年龄、体重、性别、给药方法等而变动。例如，成人男性每人每1日的摄取量，优选约10 500mg/kg体重，更优选约30 70mg/kg体重。作为本发明中的含有甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖及氯原酸类的食品，可以列举例如液体咖啡、速溶咖啡及咖啡混合饮料等。作为液体咖啡， 可列举装入罐或所谓的聚酯瓶容器中而市售的被称为咖啡饮料或含咖啡饮料的物质。作为速溶咖啡，可列举将烘焙粉碎咖啡用热水进行提取而形成的提取液利用喷雾或冷冻干燥方法除去水分所形成的被称为可溶性粉末咖啡的物质。另外，作为咖啡混合饮料，可列举在可溶性粉末咖啡中添加砂糖、奶油粉等而混合成的饮料等。就甘露糖单元以数为基准占50% 以上的聚合度为2 10的糖及氯原酸类而言，根据需要添加用活性碳、离子交换树脂、溶剂等进行脱色、脱臭、脱酸等进行精制处理的组合物的一方可以提供一种咖啡本来的味道、香气更加浓郁的咖啡。这些食品中的甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖的量为食品总量的0. 1 90重量％，优选为0. 5 80重量％，更优选1 67重量％。氯原酸类的量为0. 001 30重量％，优选为0.01 20重量％，更优选为0.01 10重量％。就本发明的食品的每1日的摄取量而言，甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖的量优选为0. 5g 20g，更优选为1. 0 10g。氯原酸类优选为IOmg lOOOmg，更优选为50 250mg。本发明的甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖及氯原酸类的组合除此之外，也可以在化妆品、饲料等宽广的领域中使用。实施例如以下那样制备本发明的用于促进脂联素产生的药物组合物，研究其作用。这些实施例对本发明的实施方式进行了具体说明，但不打算限定本发明的范围。在以下的实施例中，为了表示糖的聚合度，使用“DP”。DP以Degree of polymerization的缩写，是指构成寡糖的单糖的数量。因此，单糖表示为“DP1”，由4个单糖构成的寡糖表示为“DP4”。实施例1甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖的制备将利用常规方法得到的烘焙粉碎咖啡IOkg在商业上使用的渗滤系统中提取、浓缩，得到咖啡提取残渣Ag (干燥重量)。将其粉碎为粒径约Imm后，送入細的热柱塞流反应器。接着加水，做成总固体成分浓度约14重量％的浆液后，进行热处理。在以对应于滞留时间8分钟的速度与高压蒸汽同时用泵输送于柱塞流反应器，使用6.35πιπιΦ喷嘴维持在约210°C。其后，通过在大气压下喷出，使反应快速停止。将形成的浆液进行过滤，得到含有可溶性固体成分的液体。将该液体用活性碳、吸附树脂进行脱色，进一步用离子交换树脂(Daiyaion SK-1B和Daiyaion SA-12A)进行脱盐，其后进行浓缩、干燥，得到甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖的混合物。这样得到的混合物中所含的寡糖的DP分布为DP2 :26.6%, DP3 :20.2%, DP4 17. 8%,DP5 :10. 9%, DP6 8. 9%,DP7 6. 0%, DP8 3. 6%,DP9 1. 9%, DPlO 1. 7%0 糖链中的甘露糖残基含量以数为基准为90%。寡糖的键合方式为β_1，4键合。实施例2
氯原酸类的制备将利用所谓瑞士水式(Swisswater method) (EP008398, A. Fischer 等，1979)进行了 97%脱咖啡因的哥伦比亚产咖啡豆Ikg加入到IOL三角烧瓶中，加入加热至80°C的 50wt%热乙醇水溶液5L，在3小时回流下实施提取操作，一边将得到的提取液用旋转式的减压蒸发器加热至70°C，一边将容量浓缩为约5倍，最终得到含生咖啡豆提取物的浓缩液 3L。用真空干燥器使其干燥M小时，得到干燥物0. 28kg的氯原酸粗提取物固体成分。 用高效液相色谱法分析的结果确认，就干燥物中活性成分的比率而言，氯原酸类为99%以上，咖啡因含量为0. 6 %以下，氯原酸类为主要成分。实施例3试验动物及饲养条件在实验中使用ICR雌性小鼠。在小鼠检疫及驯化期间事先进行1周的预饲养，将体重的变化及在一般状态下没有看到异常的个体供于实验。控制温度、湿度，以明暗各12 个小时的周期进行饲养。就饲料而言，在检疫、驯化期间自由摄取固体饲料、CRF-I (东方酵母工业株式会社)，就饮用水而言，自由摄取自来水。预饲养后，将1组设定为10只，以平均体重大致相等的方式进行分组。组构成设定为4组，分别为对照组、实施例1的寡糖给药组、实施例2的氯原酸给药组、实施例1的寡糖+实施例2的氯原酸给药组。给予作为高脂肪饲料的40%牛脂负荷饲料(Research Diet公司)。就对照组而言，以IOml/体重kg仅给予注射用水，就实施例1的寡糖给药组而言，在注射用水IOml/体重kg中以3000mg/体重kg的方式溶解实施例1的寡糖，开始强制经口给药(设定为给药 0日)，其后，将饲料变更为高脂肪饲料。就实施例2的氯原酸给药组而言，以实施例2的氯原酸类为IOOmg/体重kg的方式进行溶解，就实施例1的寡糖+实施例2的氯原酸给药组而言，以同量混合溶解各物质而进行给药。以后，每1日1次进行给药物质或注射用水的强制经口给药。给药开始后第56天分取血清，利用免疫印迹法测定血中脂联素的浓度。各组的血中脂联素浓度(密度)以平均值士SE示于表1及图1。[表 1]
权利要求
1.用于促进脂联素产生的药物组合物，其含有甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖及氯原酸类。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，上述糖是甘露糖单元以数为基准占90%以上的聚合度为2 10的糖。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，上述糖是仅由甘露糖单元组成的聚合度为2 10的糖。
4.如权利要求1 3中任一项所述的脂联素产生促进剂，其中，上述糖为β-1，4-甘露寡糖。
5.如权利要求1 4中任一项所述的组合物，其中，上述糖是通过将甘露聚糖进行水解处理而得到的。
6.如权利要求5所述的组合物，其中，上述甘露聚糖是从咖啡豆和/或咖啡提取残渣中得到的。
7.促进脂联素产生的方法，其含有对需要促进脂联素产生的患者给予有效量的权利要求1所述的组合物。
8.食品，其含有甘露糖单元以数为基准占50%以上的聚合度为2 10的糖及氯原酸类。
全文摘要
本发明提供脂联素生产能力优异的医药品及对其有用的食品。所述医药品将甘露糖单元以数为基准占50％以上的聚合度为2～10的糖及氯原酸类作为有效成分。
文档编号A23L1/29GK102365088SQ20098015838
公开日2012年2月29日 申请日期2009年3月26日 优先权日2009年3月26日
发明者土屋知宽, 尾崎和人, 星野和泉, 熊王俊男, 藤井繁佳 申请人:卡夫食品环球品牌有限责任公司, 味之素通用食品株式会社