专利名称：止咳、祛痰、平喘胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗呼吸道疾病的药物，尤其是一种止咳、祛痰、平喘胶囊。
医学领域里，呼吸道疾病为多发病，尤其是顽固性急慢性支气管炎、顽固性急慢性支气管哮喘、顽固性急慢性咳嗽、肺源性心脏病等肺心血管病，治疗难度很大，普通药物根本不能完全根除，患者得病后，身心及其痛苦。
本发明的目的是以提供一种以补肾为主治疗呼吸道疾病，高效、安全、特效，可有效解决患者痛苦的止咳、祛痰、平喘胶囊。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案一种止咳、祛痰、平喘胶囊，配方组成为淫羊藿硒、甘草锌、蟾酥、华山参、茶叶、桔梗。
上述止咳、祛痰、平喘胶囊的制备方法为，具体工艺步骤如下(一)淫羊藿硒提取工艺(1)粗品淫羊藿硒提取工艺粗品之原药加入8倍量1％硒酸液，保持80℃回流提取3小时，滤取药液另置，残渣再加5倍量1％硒酸液，按同一方法操作提取2小时，复滤取药液与前液合并，集合所有硒酸提取液，浓缩成比重达1.1～1.2，加95％乙醇等量沉淀杂质，静置12～14小时，抽取上清液过滤，沉淀用45％乙醇洗涤2～3次，将沉淀中可溶性成份洗出，滤液和洗液合并，回收乙醇，减压浓缩冷却成膏，即得淫羊藿硒粗提浸膏；(2)纯品淫羊藿硒提取工艺淫羊藿硒粗提浸膏加70％4倍量乙醇，加热回流2小时，过滤，滤渣再加2倍量乙醇回流1小时，过滤，回收乙醇，60℃干燥，即得纯品淫羊藿硒；(3)淫羊藿多糖硒提取工艺淫羊藿粉碎粗粉加75％乙醇5倍量0.5％硒酸呐(Ha2SeO4)加热回流2小时，过滤，同法提取3次，合并滤液浓缩成膏，加95％乙醇随搅拌至沉淀，12小时后过滤，回收乙醇，连续2次，加水2倍量，用DEAE纤维素(磷酸盐型)柱层析纯化，得纯品淫羊藿多糖硒；(二)甘草锌提取工艺(1)粗甘草锌提取工艺粗甘草粉用12倍量0.5％碳酸锌(ZnCO3)渗漏，连续3次，渗漏液浓缩至原体积1/5过滤，滤液加浓硫酸至PH3，过滤析出的沉淀，水洗3次，60℃以下干燥，即得粗甘草锌；(2)纯品甘草锌提取工艺以上所得甘草锌400g，加4倍量乙醇，加热回流3小时，过滤，滤渣加2倍量乙醇加热回流2次，合并所有回流液加10g活性炭，回流脱色半小时冷却，过滤，滤液加ZnCO3至PH7～7.5，无固体析出为止，滤液沉淀，以少量乙醇洗涤，室温干燥，得甘草锌250g；(3)甘草渣和沉淀物提取甘草锌、甘草酸钙、甘草黄酮甘草残渣和沉淀物加1％硫酸锌(ZnSO4)和70％乙醇为溶酶，热浸8小时，加热回流2小时，过滤，连续2次，合并滤液，回收乙醇，浓缩成膏，即回收甘草锌、甘草酸钙、甘草黄酮；(三)蟾酥提取工艺(1)蟾酥炮制方法蟾酥以60％乙醇浸泡24小时为宜，蟾酥在酒浸制前后无变化，但总强心甾含量在酒浸制后含量提高了，认为酒浸制后不仅有利于粉碎，而且增强药效，而毒性减少30～50％，酒浸制后小鼠LD50为403.7～540.8mg/kg；(2)蟾酥粉碎成14～40目筛粉末，加95％乙醇加热回流3.75小时；(四)华山参提取东莨菪、山莨菪碱提取工艺取华山参1000g，用70％乙醇按渗漏法渗漏，收集渗漏液10000ml，回收乙醇并浓缩至500ml，置分液漏斗用石油醚脱脂2次，分取水液，蒸除残留石油醚，加浓氨水调节PH10～11，分次用250ml、200ml、150ml氯仿提尽生物碱，合并氯仿液，分次用2％盐酸200ml及1％盐酸300ml、200ml、100ml，提尽生物碱，合并酸提液，加浓氨水调PH10～11，分次用氯仿300ml、200ml、100ml提尽生物碱，合并氯仿液，分别用1％盐酸200ml及0.5％盐酸200ml、100ml提尽生物碱，合并酸提液，调PH2～3，水浴加热，除去残留氯仿，加0.2％活性碳脱色，过滤，浓缩成结晶；(五)茶叶提取咖啡因工艺茶叶加8倍量1％硫酸液浸泡14小时后渗漏，连续3次，合并滤液，浓缩至原体积1/5过滤，滤液用氢氧化铵(NH4OH)调至PH7，加95％乙醇等量沉淀杂质，静置12小时，抽出上清液过滤，沉淀用45％乙醇洗涤2～3次，浓缩成膏，即得茶碱和咖啡因结晶；(六)桔梗提取工艺取桔梗，按渗漏法，加55％乙醇8倍量作溶媒，浸渍48小时，以每分钟1～3ml速度渗漏，至所溶性成分完全漏出，收集继续渗漏，连续3次，合并滤液，过滤，至60℃以下，低温浓缩至稠膏状，干燥成浸膏；(七)胶囊的制剂工艺选择各成分安全用量为淫羊藿硒50mg/kg/日；淫羊藿黄酮20mg/kg/日；淫羊藿多糖硒20mg/kg/日；甘草提取物甘草锌20mg/kg/日；蟾酥0.32mg/kg/日；华山参提取物东莨菪碱0.012mg/kg/日，山莨菪碱0.3mg/kg/日；茶叶提取物茶碱8mg/kg/日，咖啡因4mg/kg/日；桔梗提取物桔梗皂甙50mg/kg/日，共计8622.1mg/50kg/日，共分18个大号胶囊，每个胶囊含479mg。
以下通过各成分的药理、药效介绍本发明所具有的效果一、止咳、祛痰、平喘胶囊的药物特点1.本方有创新性，组方合理。具有高效、低毒、副作用极小的特点，是补肾、镇咳、化痰、平喘药。由淫羊藿、甘草、蟾酥、华山参、茶叶、桔梗组成，临床治愈率、显效率、好转率、有效率很高，毒副作用很小。高效①治疗咳嗽(急、慢性支气管炎)466例，治愈416例，治愈率89.27％，总有效率98.93％。②治风湿肺热病(急性肺部炎症病变)280例，治愈251例，治愈率89.61％，总有效率98.57％。③治疗喘病(阻塞肺气肿，肺原性心脏病，心肺功能不全)187例，治愈125例，治愈率66.83％；总有效率97.86％。④治疗哮病(支气管哮喘、喘息性支气管炎)218例，治愈145例，治愈率66.51％，总有效率98.17％。⑤治疗咯(咳)血(支气管扩张)51例，治愈35例，治愈率68.63％，总有效率96.08％。(注诊断疗效标准，按国家中医药管理局发布，中医病证诊断疗效标准1995年1月1日实施。凡合并严重细菌感染者，部分病人加用抗菌素和液体支持疗法)。速效多数病人服药后1～2小时咳嗽明显减轻，痰液减少，喘息平息。低毒服药后有1％左右患者有胃肠道反应或头晕，0.2％的病人有过敏反应。
2.该方强有力的扩张支气管平滑肌，消除支气管粘膜因炎症引起的水肿，消除气道阻力，有利于排痰。并有抗菌、抗病毒作用。
3.该方有呼吸兴奋作用，增强呼吸肌功能，有利于二氧化碳等有害污气排出，增加氧吸入量，促进气体交换，防治心肺及重要器管缺氧、酸中毒。
4.该药有很强的化痰作用，有利于痰排出，消除呼吸道阻力。
5.该药有很强的支气管扩张作用，又有强的抗组织胺、抗炎作用，气管粘膜保护作用，防治因炎症过敏等引起支气管粘膜水肿而达到平喘。
6.该药强有力的扩张动、静脉血管，降低心脏前、后负荷、增强心肌收缩力，减慢心率，调整心律，增强利尿效应，降低心肺耗氧量，防治顽固性心衰。所以治疗喘病(肺原性心脏病、阻塞性肺气肿、心肺功能不全)有独特效果。
7.降低血液粘度，解除血小板聚集，抗血栓形成和溶血栓作用，防治心、脑、肺梗塞。
8.该药能维持心、脑、肺细胞膜、线立体膜、溶酶体膜、高尔基体膜通透性功能，稳定心、脑、肺、肾细胞系统完整性，推迟不可逆损伤发生，在蛋白质合成和促进心、肺细胞修复过程中起很强作用，并加速心、脑、肺、支气管血管梗塞区细胞的修复，延长心、脑、肺缺血缺氧存活时间和心脏自主搏动时间，防治心、脑、肺梗塞后细胞尽早尽快修复。
9.该药降血脂、防治动脉硬化、降血压、抑制因炎症、免疫缺陷和免疫反应引起心、肺血管大、小动脉炎症和血管内壁炎症损伤，支气管内膜因炎症损伤等，均有强的修复作用。
10.该药有强的补肾作用，能刺激免疫球蛋白和抗体产生，能诱生r-球蛋白和白细胞介素-2产生。对免疫有双向调节作用，清除自由基和过氧化物作用，增强身体抗病能力，使心、脑、肺各重要器官免受损害，延长生命，延年益寿。
二、止咳、化痰、平喘胶囊的药理作用淫羊藿的药理作用(一)镇咳、祛痰、平喘用小鼠酚红排泌法证明，淫羊藿的鲜品粗提物及干品的醋酸乙酯提取物，有一定的祛痰作用。用小鼠二氧化硫引咳法证明，甲醇及醋酸乙酯提取物有镇咳作用；甲醇提取物还能抑制刺激猫喉上神经所致的咳嗽。镇咳是中枢性的。甲醇提取物对药物引起的哮喘，具有保护作用。
(二)扩张冠状动脉淫羊藿煎剂能增加豚鼠离体心脏的冠脉流量。其水浸膏片中提取的非氨基酸部分，能增加离体兔心及麻醉犬心的冠脉流量，降低犬心的冠脉阻力，对心率没有明显影响；对垂体后叶素引起的大鼠急性心肌缺血有保护作用，并能明显地缩短肾上腺素或毒毛旋花子甙K所引起的实验性心律失常。
(三)降血压醇浸剂及甲醇提取物，麻醉兔有明显而持久的降血压作用，甲醇提取物给正常及肾型高血压的大鼠灌服，也出现明显的血压下降；给猫腹腔注射，可使一部分猫的血压有不同程度地降低。由于它能明显地减弱加压反射和有扩张兔耳血管的作用，其降压作用可能是直接扩张血管及抑制血管运动中枢的双重原因。(四)雄性激素样作用给小鼠注射淫羊藿制剂，能使前列腺、精囊及提肛肌的重要增加，证明有雄性激素样作用，效力较蛇床子弱，较蛤蚧和海马强。能促进犬精液分泌的作用；以叶及根制剂作用最强，应用淫羊藿后，尿中17-酮类固醇的排泄量也明显增加，说明在促进性腺功能方面有一定的作用。
(五)抗菌和抗病毒对白色及金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、奈氏卡他球菌、流感嗜血杆菌、结核杆菌有抑制作用。脊髓灰质炎病毒和某些肠道病毒有抑制作用。
(六)抗炎甲醇提取物能明显地减轻大鼠蛋清性“关节炎”的肿胀程度。降低组织胺所致的兔毛细血管通透性增加的现象，能增加小鼠炎性渗出细胞的吞噬能力。增加小鼠在常压下耐受缺氧的能力。淫羊藿的提取液还能使实验性高血糖大鼠的血糖明显降低。
(七)药代动力学淫羊藿中微量锰在兔血中药代动力学的研究，以催化动力学分析法为监测手段，利用二价锰离子对高碘酸钾一罗丹明B反应体系的催化作用，使用邻菲罗啉为活化剂，对兔血中微量锰进行了荧光测定，绘制了药时曲线，结果经微机处理，体内过程符合二室开放模型，并得到了系列药代动力学参数。
(八)毒副作用淫羊藿浸膏小鼠腹腔注射的LD50为36g/kg。水浸膏片中提取之非氨基酸部分(No5-1-1)小鼠静注的LD50为56.8±2.7g/kg。甲醇提取物的毒性低，小鼠灌服450g/kg，连续观察3天，结果活动正常，无毒性反应。
小鼠腹腔注射淫羊藿总黄酮的急性毒性试验，LD50为2.99±0.14g/kg。急性和亚急性毒性实验表明，淫羊藿提取液不同剂量连续服用，对动物肝、肾、心、脾等组织均无明显改变，外观形态正常。
小鼠腹腔注射不同剂量总黄酮，观察24小时内各剂量组动物死亡百分率，用改良寇氏法求得总黄酮LD50为2.99±0.14g/kg。
淫羊藿多糖的致突变研究，结果体内外各项致突变试验表明，未见EPS具有诱变性。
甘草的药理作用(一)镇咳甘草口服后，能覆盖在发炎的咽部粘膜上，减少对刺激的敏感性而镇咳。18-β甘草次酸衍化物对豚鼠有明显的镇咳作用，强度与可待因相似。此类制剂对化学性刺激及用电刺激猫喉上神经引起的咳嗽，均有显著的效果，故认为是中枢性镇咳作用。此外还有祛痰作用。
(二)肾上腺皮质激素样作用(1)盐皮质激素样作用甘草浸膏、甘草粉、甘草甜素、甘草次酸均有去氧皮质酮样作用，能使多种实验动物的尿量及钠的排出减少，钾排出增加，血钠上升，血钙降低，肾上腺皮质球状带萎缩。若切除两侧肾上腺，甘草就不能维持电解质平衡，也不能延长生命。(2)糖皮质激素样作用能显著增强和延长可的松的作用。临床及动物实验证明甘草及其有效成分能使尿中游离型17-羟皮质类固醇排泄增加，结合型减少，还能抑制垂体释放黑色细胞刺激素。实验证明甘草的某些制剂使大鼠的胸腺萎缩，肾上腺内维生素C的含量下降，肾上腺重量增加，皮质束状带幅度加宽，血中淋巴细胞、嗜酸性白细胞减少。
产生肾上腺皮质激素样作用原理有三种假说①甘草甜素抑制肾上腺皮质激素在肝中代谢失活过程；②增强肾上腺皮质激素的电解质作用；③只有在少量肾上腺皮质激素存在下，甘草甜素才能发挥作用。
(三)抗炎及抗变态反应甘草次酸对大鼠棉球肉芽肿，甲醛性浮肿，结核菌素反应，皮下肉芽囊性炎症有一定的抑制作用。甘草酸铵、甘草次酸钠能有效的影响皮下肉芽囊性炎症的渗出期及增生期，作用强度弱于可的松。甘草酸能显著地抑制鸡蛋清所引起的豚鼠皮肤反应，减轻过敏性休克的症状。能抑制组织胺对血管通透性的影响。抗炎、抗变态反应原理可能与抑制毛细血管通透性有关；它影响了细胞内生物氧化过程，降低了细胞对刺激的反应性。
(四)对消化系统的作用实验性溃疡有明显的抑制作用，能抑制胃酸分泌，口服后能吸附胃酸，降低胃酸酸度和胃蛋白酶的活性。
甘草水提取物增加胃粘膜细胞的己糖胺成分，使胃粘膜不受损害。甘草甜素的衍生物18β-甘草次酸半琥珀酸酯的双钠盐具有抗溃疡作用。FM100(不含甘草甜素)能抑制胃酸分泌，降低胃酸酸度，促进溃疡愈合，给大鼠腹腔注射能拮抗促胃液分泌素作用，降低胃蛋白酶的活性。甘草酸能提高幽门粘膜中环-磷酸腺苷的作用，抑制促胃液素的释放，可能是通过甘草酸对磷酸二酯酶的抑制所致。甘草煎剂、流浸膏不仅对动物离体肠管有抑制作用，而且对乙酰胆碱、氯化钡、组胺等引起的肠管痉挛也有抑制作用。
(五)解毒甘草煎剂、甘草酸能显著地降低士的宁、组织胺、水合氯醛、乌拉坦、苯、砷、蛇毒、白喉毒素、破伤风毒素等毒性。较大剂量使大鼠转氨酶接近正常，体重略有减轻，并能延长存活时间。
甘草解毒的原理，有人认为是甘草沉淀生物碱，有药用炭样吸着作用，在胃内与中毒药物结合产生解毒作用。
(六)对脂质代谢的影响大多数高血压病人用甘草酸后，血清胆固醇和甘油三酯下降，血压也相应降低。实验性动脉粥样硬化的家兔用小剂量甘草甜素能防止大动脉及冠状动脉病灶的发展，与女性激素合用可使此作用加强。
(七)保肝甘草能明显地减轻四氯化碳致的大鼠肝脏变性和坏死，使肝细胞内蓄积的肝糖元以及核糖核酸含量大部分恢复或接近正常。
(八)镇痛、抗惊厥FM100有明显的镇痛作用，与芍药花甙配伍有协同作用。
(九)其他甘草及甘草酸可抑制结核菌生长，能增强小檗碱抑制金黄色葡萄球菌能力1倍，增加胆汁分泌和尿红素排泄；有解热及抗癌和解痉作用，抗艾滋病毒作用达98％。
(十)药代动力学1.甘草锌的药代动力学研究(1)甘草锌的吸收①甘草锌口服的吸收甘草锌、甘草甜素(甘草酸)，经正常人口服100mg甘草锌，用酶免疫法测定表明，血中甘草次酸浓度在给药1～4小时和10～24小时后出现两个峰，峰值约为500mg/ml。②甘草酸静注给药的吸收50，20mg/kg的甘草酸铵，应用HPLC法测定血样，甘草酸铵在血浆中浓度于30分钟内迅速下降，60分钟以后则维持在缓慢衰减水平。正常人和肝损伤病人静注甘草酸铵80mg，6小时后在血中出现甘草次酸，24小时后达峰值，约为7mg/ml肝损伤病人低于此水平。
无论是大鼠或正常人口服甘草锌后，血浆中甘草次酸的浓度都远比静脉注射高。甘草锌是起重要肠肝循环的药物，其机理是由于甘草锌为亲水性大分子(分子量＞820)，在小肠部位不容易吸收，仅极少量通过主动转运进入血液。所以口服后，短时间内测不到血药浓度。极大部分甘草锌在小肠停留时其分子上的β-糖甙键被肠道菌丛的水解酶β-葡萄糖醛酸酶水解成次级甙，同时相应降低甘草锌的极性。次级甙上的a-型糖甘键通过Walden转位成β-型，继续水解成甘草次酸。这一过程需要一定时间，一般为2～4小时(大鼠在30分钟内完成)。甘草次酸又可在肠道菌丛的作用下，在3-位上脱氢，并转位成3-表甘草次酸(3-epi-GA)。③甘草锌的药代动学力参数甘草锌的药动学参数经股静脉注射给予大鼠100mg/kg甘草酸铵，用HPLC测定结果显示，甘草酸铵血药浓度呈双相指数衰减，符合开放型二室模型。药动学参数均值a＝0.42±0.05分钟-1；β×102＝1.34±0.11分钟-1；t1/2β＝54.31±4.85分钟；K12＝0.24分钟-1；K21＝0.88分钟-1K10＝0.64分钟-1；Vdβ(ml)＝29.44±0.91。④甘草酸代谢酶在大鼠体内的分布甘草的主要成分甘草酸(GL)可因肠道细菌的作用发生代谢改变。探讨了大鼠消化道内容物的PH值与肠内细菌菌丛中的甘草酸代谢酶的分布。食后2小时后的胃肠内容物的PH值，胃为3～4，肠为7左右，而且仅从盲肠与大肠内容物中检出3种甘草酸的代谢酶活性，大鼠胃肠内的细菌，具有将甘草酸水解成甙元的甘草次酸，并经3酮体最终代谢成3表体的甘草次酸(GA)氧化酶活性的转换能力。⑤甘草锌给药后的代谢。⑥芍药和甘草配伍对甘草次酸代谢的影响。2.甘草黄酮的药代动力学研究甘草黄酮在大鼠胆汁中代谢为甘草素。
(十一)毒副作用1.急性毒性(1)甘草水煎剂的急性毒性①甘草水煎剂的急性毒性甘草本身毒性甚低，结果给药组动物体重比对照组略有增加，但未出现浮肿；实验期间无死亡，脏重量检查仅肾上腺重量稍有降低，为给药后甘草的肾上腺皮质激素样作用所致。②甘草水浸膏的急性毒性甘草水浸膏小鼠LD50静脉注射为1.9432±0.467g/kg，腹腔注射为6.8466g/kg，皮下注射为7.8192g/kg。甘草浸膏小鼠皮下注射的LD100为3.6g/kg，死因为呼吸麻痹。(2)甘草有效成分的急性毒性甘草甜素小鼠皮下注射的MLD为1g/kg，甘草次酸小鼠腹腔注射的LD 50为308mg/kg，死亡动物见腹膜炎症，注入药物未完全吸收。甘草次酸琥珀酸半酯小鼠腹腔注射的LD50为101mg/kg，静注时为43mg/kg，甘草甲醇提取物Fm100小鼠腹腔注射LD50为760mg/kg，甘草次酸可抑制豚鼠甲状腺功能，有降低基础代谢的趋势。2.长期毒性甘草浸膏每日1g给兔灌服40天，结果给药组比对照组体重略有增加，给药后一周，血中钠含量明显上升，在一周后较多恒定，肾上腺机能低下，并稍有萎缩。甘草浸膏给豚鼠每日2g/kg连续6周灌服，结果与对照组比较体重稍有增加(但非水肿引起)，实验中无死亡，检查各脏器重量见肾上腺重量降低，组织检查仅见肾小球若干异常。甘草次酸琥珀酸半酯500mg/kg猫皮下注射，兔2.5mg/kg皮下注射，均连用30天，体重无变化，也无死亡。甘草甜素大剂量(20～30mg/kg连续一周以上)可引起水肿，但停药后即可消失。大剂量的甘草次酸125mg/kg，使小鼠呼吸抑制，体重下降，甘草次酸可抑制豚鼠甲状腺功能，有降低基础代谢的趋势。3.特殊毒性采用rec-assay法进行诱变试验，发现甘草40℃冷提取物为阳性，90℃热提取物为阴性。
蟾酥的药理作用(一)兴奋呼吸中枢对呼吸及中枢神经系统有兴奋作用。脂蟾毒配基(蟾力苏)，认为是一种较好的呼吸循环兴奋剂。注射后，使成人通气量一分钟内增加2.1升左右，维持20分钟，药效可优于洛贝林、尼可刹米。对于中麻常用的辅助药如巴比妥类、杜冷丁等引起的呼吸抑制有显著的对抗作用；对氯丙嗪、杜冷丁及冬眠一号所引起的低血压，也有升压效应。升压作用迅速、持久，并无血压上升过高的现象。(二)强心利尿蟾酥及其蟾蜍二烯内酯有类似洋地黄的强心作用，能直接兴奋心肌，收缩加强。强心增强心肌收缩力，改善循环，尿量增多，消除心脏性水肿。抑制Na+在肾小管的重吸收，排钠利尿作用。
(三)抗炎抑制血管壁的通透性。
(四)局部麻醉蟾酥溶液及其有效成分蟾蜍灵、华蟾蜍精等，用于舌尖、嘴唇、口腔周围，有麻木感，约能维持90分钟。蟾蜍灵对兔角膜的局部麻醉作用比可卡因大数十倍，比普鲁卡因大数百倍，而且作用持续时间长，局麻作用主要是选择性地作用于感觉神经末梢。
(五)抗肿瘤从动物中分离出的蟾毒内脂，有抑制肿瘤的作用。关于其抗肿瘤作用原理，是抑制核酸的合成所致。
(六)药代动力学1.蟾酥口服的药代动力学蟾酥口服易吸收，作用发生及消失均快，无蓄积作用。发现以肝、肠浓度较高，其次为胃、心、肾、脑、肌肉。血浆半衰期短，仅7.5分钟。24小时内尿排出量较少(占注入量的4.4％与1.93％)，各组织含量以心最高，其次为脾、脑、肺、肝、肾。主要从肾排出，注射后8小时肾中含量最高，24小时后几乎全部排完。2.蟾酥和毒毛旋花子甙K对狗心肌力学作用比较蟾酥和毒毛旋花子甙K对狗心肌力学作用比较通过(dp/dt)/p、dp/dtmax、Vmax、左心室压力和主动脉流量，对12条麻醉狗进行了蟾酥制剂和毒毛旋花子甙K的比较观察。结果表明，两种药物增进收缩力程度及作用时间过程基本类似。给药早期，蟾酥组中各项参数上升率比毒K明显提高，其中左室压和dp/dtmax变化最甚。实验结果提示，蟾酥对心肌具有双重正性变力效应。各指标给药前作为对照水平，给蟾酥和毒K后30秒、1、2、3、5、15、30、60分钟的平均变化率及标准误范围测定结果表明，给蟾酥后早期，各参数有不同程度上升，与毒K比较，30秒时有明显差别(P＜0.05)。给药后1分钟，LVP、dp/dt、心搏出量仍达到统计差别(P＜0.05)。随后指标开始下降，并接近毒K变化水平(P＞0.05)。3分钟时，蟾酥作用再度使(dp/dt)/p和Vmax大逐步增加，与毒K变化开始相似。两药在15分钟时均达到高峰，以后又逐步降低。总之，蟾酥可以产生一个快速类似肾上腺素作用的效应，同时又能产生一个较缓慢的类似强心甙类的正性作用。
(七)毒副作用1.急性毒性静注或腹腔注射蟾酥后小鼠出现呼吸急促、肌肉痉挛、惊厥、心律不剂，最后麻痹而死。蟾酥及其成分对小鼠的LD50(mg/kg)，急性毒性试验LD50为60.7mg/kg。是蟾酥为41.0(静注)，96.6(皮下)，36.24(腹腔)，蟾毒灵为2.2(腹腔)，华蟾毒配基为4.38(腹腔)，惹斯蟾毒配基为4.25(静注)，蟾毒素对狗LD50为0.36(静注)，口服0.98。2.亚急性毒性实验动物小鼠40只，雌雄兼用，体重19～24g，随机分4组，每组10只，分低、中、高剂量组(分别为10mg/kg，25mg/kg，50mg/kg)及对照组(用无菌盐水0.5ml/只)，均腹腔注射，每日一次，共15天，各组动物在给药期间外观活泼，食量与大小便无异常。实验前后各组的血红蛋白、白细胞及淋巴细胞值仅有轻微波动，差异不显著(P＞0.05)。尿常规检查无异常。但体重在实验前分别为23.3±1.4g、21.7±1.2g、22.1±1.7g、22.5±1.4g；实验后分别为27.7±1.9g、23.9±3.0g、26.8±2.3g、27.0±2.4g。各组自身相比t＝2.19～6.00，P＜0.05～0.01，体重增加显著。蟾蜍皮制剂动物试验曾出现心肌出血，并可致鸽、犬呕吐，阿托品对此有一定解毒作用，肾上腺素则无效。蟾蜍经煮沸毒性大减。给药期满后1天，全部处死解剖，肉眼观察各组动物各脏器未见明显异常，心、肺、肝、脾、肾、脑及肾上腺素等组织切片镜检亦未见任何病变。
华山参的药理作用华山参根所含阿托品类生物碱及其衍生物，莨菪碱、东莨菪碱等生物碱含量约为0.26％，此两种生物碱是治疗支气管炎有效成分，并可对抗蟾酥引起的心动过速。对呼吸中枢有兴奋作用，但对大脑皮质有明显抑制作用，还有扩张毛细血管、改善维循环作用。
(一)平喘祛痰作用华山参有明显的镇咳祛痰平喘作用，氯仿提取生物碱及乙醚提取物生物碱和油，有强的祛痰平喘作用，可用于咳嗽痰喘、心悸失眠呼吸衰竭有很好疗效，本品对呼吸兴奋，对大脑呈镇静作用，对震颤性麻痹、狂燥性精神病和乙脑呼吸衰竭、肺心病呼吸循环衰竭、阻塞性肺气肿有良效。特别是山莨菪碱对脑、心、肺栓塞、瘫痪、心、脑、肺血管痉挛闭塞有良效，能抢救休克。
(二)镇静安神华山参煎剂腹腔注射或灌胃，皆可使实验动物活动减少，但对外界刺激仍有反应。并能对抗苯甲酸钠咖啡因、苯丙胺对小鼠引起的兴奋作用。
(三)降压动物实验证明，服药初期可见血压微降，以后又微升，然后再持续下降，对心脏也有一定的抑制作用。
(四)抑制平滑肌初步认为能直接作用于平滑肌，使紧张状态的平滑肌缓解。大剂量可使肠平滑肌麻痹。能使已孕在体兔子宫的自动节律性收缩减少和减弱。
(五)毒副作用小鼠腹腔注射煎剂LD50为43g/kg。因其含阿托品类生物碱，临床应用主要有口干、头晕、视力模糊、瞳孔散大、血压降低；但也有血压升高者，个别患者有尿闭。青光眼患者慎用。
用量东莨菪用量口服0.2～0.6mg，1日0.6～1mg；极量0.6mg，日2mg；山莨菪碱5～10mg，2次/日，抢救休克10～40mg.i.v，治脑血栓30～40mg+5％GS500ml静注。
茶叶的药理作用(一)呼吸系统茶叶所含茶碱、咖啡因、柯柯碱能松弛支气管平滑肌，当支气管平滑肌处于痉挛状态时作用更明显，由于茶碱可抑制磷酸二脂酶，减慢环磷酸腺甙的水解速度，而增加它在组织中浓度，促使支气管平滑肌松弛。能扩张冠状动脉，但同时耗氧量增加，分子中乙烯二胺的存在能使支气管松驰和冠脉扩张的作用增强。茶碱还能减少肾小管对电解质的重吸收，增加肾小球过滤率而有利尿作用。能治疗支气管哮喘、心脏性水肿、心脏性哮喘等。
(二)循环系统咖啡因、茶碱直接作用于心脏，由于可抑制心脏中的磷酸二酯酶，从而使环磷一酸腺苷(cAMP)的浓度增加，因而使心肌兴奋，出现心力加强，心率加快。
对血管的作用，有中枢和末梢双重性质；由于可兴奋血管运动中枢，从而内脏和脑部血管收缩；但由于尚能直接扩张血管平滑肌，而使皮肤、冠脉、肾血管扩张，故可用于某些高血压。在血管扩张和强心作用的强度上，茶碱最显著，柯柯碱次之，咖啡因最弱。
(三)利尿咖啡因类有显著的利尿作用，其作用强度，按茶碱、咖啡因、柯柯碱依次减弱。
(四)中枢神经系统茶叶及其有效成分咖啡因有明显的兴奋中枢作用，首先是大脑皮层，随着剂量的增加，相继兴奋延髓，最后影响脊髓。
咖啡因对大脑皮质有选择性兴奋作用，因而能消除瞌睡、振作精神、减轻疲劳，并改善思维活动。咖啡因一般兴奋大脑皮层活动的口服量(0.2～0.3g)并不影响正常的延髓中枢，仅在皮下注射较大剂量(0.5g)时，方能兴奋呼吸中枢、血管运动中枢及迷走神经中枢。当这些中枢被抑制(麻醉药、传染病)时，咖啡因则能出现明显兴奋作用，从而使呼吸加深、加快，血压上升，心率短时略慢，很快转变为加快。
(五)降低胆固醇和纤维蛋白溶解茶单宁和维生素P、维生素C，可减轻动脉粥样硬化，降低血清胆固醇，降低胆固醇与磷酯的比值，防止中性脂肪在血、肝中沉积。促使纤维蛋白原迅速裂解为FDP而影响凝血功能，激活纤溶酶元-维溶酶系统，与尿激酶的作用相似。这种抗凝作用，在治疗冠心病和动脉粥样硬化方面，已为人们重视。
(六)抗菌茶叶煎剂对金黄色葡萄球菌和弗氏痢疾杆菌作用最强；其次为绿脓杆菌、伤寒杆菌；而大肠杆菌、链球菌和肺炎杆菌的敏感性较差。也用于泌尿系统感染、呼吸道感染以及化脓性外伤。
(七)抗辐射茶鞣质、酯多糖和维生素P，能减轻放射治疗的副作用，阻止白细胞下降，促进白细胞回升；茶多酚可吸收90Sr，使90Sr移除骨髓。故有人将茶叶夸张为“原子时代的饮料”。
(八)茶单宁有收敛、消炎作用可用于顽固性溃疡；茶叶中含有微量氟化物，可消毒口腔，预防龋齿。
(九)平滑肌咖啡因类，特别是茶碱，由于抑制磷酸二酯酶使cAMP增多，对胃肠道、支气管平滑肌有松驰作用，故可用于解痉(胆道)和止喘。
桔梗的药理作用(一)祛痰给狗口服桔梗煎剂能促进支气管粘膜分泌物增多。是由于桔梗含皂甙，能刺激胃粘膜，反射性引起支气管腺体分泌增多，稀释痰液，而起祛痰作用。
(二)降血脂桔梗皂甙能降低大鼠肝脏内胆固醇含量，增加胆固醇及胆酸的分泌。
(三)降血糖家兔口服桔梗水或酒精提取物，均可使血糖下降，对四氧嘧啶引起的家兔糖尿病，降血糖作用更明显。
(四)抑菌在试管内桔梗对絮状表皮癣菌有抑制作用。
(五)其他粗桔梗皂甙有镇静、镇痛和解热作用。
(六)毒副作用小鼠和大鼠口服粗桔梗皂甙的LD50分别为420mg/kg和大于800mg/kg，而腹腔注射时分别为22.3mg/kg和14.1mg/kg。大剂量口服可引起恶心和呕吐。胃及十二指肠溃疡病人慎用。桔梗有较强的溶血作用，故只宜口服，不能注射。
以下结合实施例，对本发明做进一步说明。
该止咳、祛痰、平喘胶囊，配方组成为淫羊藿硒、甘草锌、蟾酥、华山参、茶叶、桔梗。具体制取工艺如下(一)淫羊藿硒提取工艺(1)粗品淫羊藿硒提取工艺粗品之原药加入8倍量1％硒酸液，保持80℃回流提取3小时，滤取药液另置，残渣再加5倍量1％硒酸液，按同一方法操作提取2小时，复滤取药液与前液合并，集合所有硒酸提取液，浓缩成比重达1.1～1.2，加95％乙醇等量沉淀杂质，静置12～14小时，抽取上清液过滤，沉淀用45％乙醇洗涤2～3次，将沉淀中可溶性成份洗出，滤液和洗液合并，回收乙醇，减压浓缩冷却成膏。即得淫羊藿硒粗提浸膏。(2)纯品淫羊藿硒提取工艺淫羊藿硒粗提浸膏加70％4倍量乙醇，加热回流2小时，过滤，滤渣再加2倍量乙醇回流1小时，过滤，回收乙醇，60℃干燥，即得纯品淫羊藿硒。(3)淫羊藿多糖硒提取工艺淫羊藿粉碎粗粉加75％乙醇5倍量0.5％硒酸呐(Ha2SeO4)加热回流2小时，过滤，同法提取3次，合并滤液浓缩成膏，加95％乙醇随搅拌至沉淀，12小时后过滤，回收乙醇，连续2次，加水2倍量，用DEAE纤维素(磷酸盐型)柱层析纯化，得纯品淫羊藿多糖硒。
(二)甘草锌提取工艺(1)粗甘草锌提取工艺粗甘草粉用12倍量0.5％碳酸锌(ZnCO3)渗漏，连续3次，渗漏液浓缩至原体积1/5过滤，滤液加浓硫酸至PH3，过滤析出的沉淀，水洗3次，60℃以下干燥，即得粗甘草锌(得率10％)。(2)纯品甘草锌提取工艺以上所得甘草锌400g，加4倍量乙醇，加热回流3小时，过滤，滤渣加2倍量乙醇加热回流2次，合并所有回流液加10g活性炭，回流脱色半小时冷却，过滤，滤液加ZnCO3至PH7～7.5，无固体析出为止。滤液沉淀，以少量乙醇洗涤，室温干燥，得甘草锌250g。(3)甘草渣和沉淀物提取甘草锌、甘草酸钙、甘草黄酮、甘草残渣和沉淀物加1％硫酸锌(ZnSO4)和70％乙醇为溶酶，热浸8小时，加热回流2小时，过滤，连续2次，合并滤液，回收乙醇，浓缩成膏，即回收甘草锌、甘草酸钙、甘草黄酮。
硫酸锌(1)锌参与体内80多种酶合成，胰腺、性腺、脑垂体的活动都有锌参与。(2)维持男性腺的正常发育机能，缺锌可使精子减少，生殖无能，形成男性不育。(3)锌能维持和增强人体屏障功能，发挥防御感染作用。(4)锌和心脑血管有一定关系，锌和镉在生物系统中互相拮抗，口服锌可取代动脉壁中镉，而扩张缺血区血管。(5)锌具有促进生长发育，改善味觉等，缺锌时生长停滞，神经机能衰竭，可有结膜炎、口腔炎、舌炎、食欲不振、慢性腹泻等。(6)锌对儿童生长发育关系重大，缺锌可见体瘦弱、智力发育迟缓等。(7)日量10～15mg/日，最大量120mg/日。
(三)蟾酥提取工艺(1)蟾酥炮制方法蟾酥以60％乙醇浸泡24小时为宜，蟾酥在酒浸制前后无变化，但总强心甾含量在酒浸制后含量提高了，认为酒浸制后不仅有利于粉碎，而且增强药效，而毒性减少30～50％。酒浸制后小鼠LD50为403.7～540.8mg/kg。(2)蟾酥粉碎成14～40目筛粉末，加95％乙醇加热回流3.75小时的方法最好。
(四)华山参提取东莨菪、山莨菪碱提取工艺取华山参1000g，用70％乙醇按渗漏法渗漏，收集渗漏液10000ml，回收乙醇并浓缩至500ml，置分液漏斗用石油醚脱脂2次，分取水液，蒸除残留石油醚。加浓氨水调节PH10～11，分次用250ml、200ml、150ml氯仿提尽生物碱。合并氯仿液，分次用2％盐酸200ml及1％盐酸300ml、200ml、100ml，提尽生物碱。合并酸提液，加浓氨水调PH10～11，分次用氯仿300ml、200ml、100ml提尽生物碱。合并氯仿液，分别用1％盐酸200ml及0.5％盐酸200ml、100ml提尽生物碱。合并酸提液，调PH2～3，水浴加热，除去残留氯仿，加0.2％活性碳脱色，过滤，浓缩成结晶。常用量0.01～0.03mg/kg。
(五)茶叶提取工艺咖啡因工艺茶叶加8倍量1％硫酸液浸泡14小时后渗漏，连续3次，合并滤液，浓缩至原体积1/5过滤，滤液用氢氧化铵(NH4OH)调至PH7，加95％乙醇等量沉淀杂质，静置12小时，抽出上清液过滤，沉淀用45％乙醇洗涤2～3次，浓缩成膏，即得茶碱和咖啡因结晶。
(六)桔梗提取工艺取桔梗，按渗漏法，加55％乙醇8倍量作溶媒，浸渍48小时，以每分钟1～3ml速度渗漏，至所溶性成分完全漏出，收集继续渗漏，连续3次，合并滤液，过滤，至60℃以下，低温浓缩至稠膏状，干燥成浸膏。
(七)止咳、祛痰、平喘胶囊的制剂工艺根据临床反复试验和验证应用，选择最佳安全用量淫羊藿硒50mg/kg/日；淫羊藿黄酮20mg/kg/日；淫羊藿多糖硒20mg/kg/日；甘草提取物甘草锌20mg/kg/日；蟾酥0.32mg/kg/日；华山参提取物东莨菪碱0.012mg/kg/日，山莨菪碱0.3mg/kg/日；茶叶提取物茶碱8mg/kg/日，咖啡因4mg/kg/日；桔梗提取物桔梗皂甙50mg/kg/日，共计8622.1mg/50kg/日，共分18个大号胶囊，每个胶囊含479mg。
该止咳、祛痰、平喘胶囊的药物动力学是蟾酥口服易吸收，作用发生及消失均较快，无蓄积作用，发现肝肠浓度较高，其次为胃、心、肾、脑、肌肉、血半衰期短仅7.5分钟，经胆汁排出较多，24小时经尿排出入量的4.4％与1.93％，经粪排出较多占43.32％与28.8％，各组织含量以心最高，24小时后几乎全部排出。东莨菪碱和山莨菪碱一般六个小时排出体外，安全范围大。
该止咳、祛痰、平喘胶囊的适应症适用于咳嗽(急慢性支气管炎)、风湿肺热病(急性肺部炎症病变)、喘病(阻塞性肺气肿、肺原性心脏病、心肺功能不全等)、哮病(支气管哮喘、喘息性支气管炎)、咯<咳>血(支气管扩张)等。
该止咳、祛痰、平喘胶囊的不良反应个别人有胃肠道反应(如恶心、上腹胀满)。
该止咳、祛痰、平喘胶囊的禁忌症对本品过敏者，孕妇禁用，有严重心功能不全者慎用。
该止咳、祛痰、平喘胶囊的用法及用量初次2粒，日三次，若无反应者，可增加至4粒，日三次，最大剂量每次5粒，日3～4次，因本药安全范围大，儿童1～2粒，或遵医嘱。大剂量病情稳定后，可减至维持量3～5粒，3次/日，疗效确切。
权利要求
1.一种止咳、祛痰、平喘胶囊，特征在于其配方组成为淫羊藿硒、甘草锌、蟾酥、华山参、茶叶、桔梗。
2.一种止咳、祛痰、平喘胶囊的制备方法，特征在于具体制取工艺如下(一)淫羊藿硒提取工艺(1)粗品淫羊藿硒提取工艺粗品之原药加入8倍量1％硒酸液，保持80℃回流提取3小时，滤取药液另置，残渣再加5倍量1％硒酸液，按同一方法操作提取2小时，复滤取药液与前液合并，集合所有硒酸提取液，浓缩成比重达1.1～1.2，加95％乙醇等量沉淀杂质，静置12～14小时，抽取上清液过滤，沉淀用45％乙醇洗涤2～3次，将沉淀中可溶性成份洗出，滤液和洗液合并，回收乙醇，减压浓缩冷却成膏，即得淫羊藿硒粗提浸膏；(2)纯品淫羊藿硒提取工艺淫羊藿硒粗提浸膏加70％4倍量乙醇，加热回流2小时，过滤，滤渣再加2倍量乙醇回流1小时，过滤，回收乙醇，60℃干燥，即得纯品淫羊藿硒；(3)淫羊藿多糖硒提取工艺淫羊藿粉碎粗粉加75％乙醇5倍量0.5％硒酸呐(Ha2SeO4)加热回流2小时，过滤，同法提取3次，合并滤液浓缩成膏，加95％乙醇随搅拌至沉淀，12小时后过滤，回收乙醇，连续2次，加水2倍量，用DEAE纤维素(磷酸盐型)柱层析纯化，得纯品淫羊藿多糖硒；(二)甘草锌提取工艺(1)粗甘草锌提取工艺粗甘草粉用12倍量0.5％碳酸锌(ZnCO3)渗漏，连续3次，渗漏液浓缩至原体积1/5过滤，滤液加浓硫酸至PH3，过滤析出的沉淀，水洗3次，60℃以下干燥，即得粗甘草锌；(2)纯品甘草锌提取工艺以上所得甘草锌400g，加4倍量乙醇，加热回流3小时，过滤，滤渣加2倍量乙醇加热回流2次，合并所有回流液加10g活性炭，回流脱色半小时冷却，过滤，滤液加ZnCO3至PH7～7.5，无固体析出为止，滤液沉淀，以少量乙醇洗涤，室温干燥，得甘草锌250g；(3)甘草渣和沉淀物提取甘草锌、甘草酸钙、甘草黄酮甘草残渣和沉淀物加1％硫酸锌(ZnSO4)和70％乙醇为溶酶，热浸8小时，加热回流2小时，过滤，连续2次，合并滤液，回收乙醇，浓缩成膏，即回收甘草锌、甘草酸钙、甘草黄酮；(三)蟾酥提取工艺(1)蟾酥炮制方法蟾酥以60％乙醇浸泡24小时为宜，蟾酥在酒浸制前后无变化，但总强心甾含量在酒浸制后含量提高了，认为酒浸制后不仅有利于粉碎，而且增强药效，而毒性减少30～50％，酒浸制后小鼠LD50为403.7～540.8mg/kg；(2)蟾酥粉碎成14～40目筛粉末，加95％乙醇加热回流3.75小时；(四)华山参提取东莨菪、山莨菪碱提取工艺取华山参1000g，用70％乙醇按渗漏法渗漏，收集渗漏液10000ml，回收乙醇并浓缩至500ml，置分液漏斗用石油醚脱脂2次，分取水液，蒸除残留石油醚，加浓氨水调节PH10～11，分次用250ml、200ml、150ml氯仿提尽生物碱，合并氯仿液，分次用2％盐酸200ml及1％盐酸300ml、200ml、100ml，提尽生物碱，合并酸提液，加浓氨水调PH10～11，分次用氯仿300ml、200ml、100ml提尽生物碱，合并氯仿液，分别用1％盐酸200ml及0.5％盐酸200ml、100ml提尽生物碱，合并酸提液，调PH2～3，水浴加热，除去残留氯仿，加0.2％活性碳脱色，过滤，浓缩成结晶；(五)茶叶提取咖啡因工艺茶叶加8倍量1％硫酸液浸泡14小时后渗漏，连续3次，合并滤液，浓缩至原体积1/5过滤，滤液用氢氧化铵(NH4OH)调至PH7，加95％乙醇等量沉淀杂质，静置12小时，抽出上清液过滤，沉淀用45％乙醇洗涤2～3次，浓缩成膏，即得茶碱和咖啡因结晶；(六)桔梗提取工艺取桔梗，按渗漏法，加55％乙醇8倍量作溶媒，浸渍48小时，以每分钟1～3ml速度渗漏，至所溶性成分完全漏出，收集继续渗漏，连续3次，合并滤液，过滤，至60℃以下，低温浓缩至稠膏状，干燥成浸膏；(七)胶囊的制剂工艺选择各成分安全用量为淫羊藿硒50mg/kg/日；淫羊藿黄酮20mg/kg/日；淫羊藿多糖硒20mg/kg/日；甘草提取物甘草锌20mg/kg/日；蟾酥0.32mg/kg/日；华山参提取物东莨菪碱0.012mg/kg/日，山莨菪碱0.3mg/kg/日；茶叶提取物茶碱8mg/kg/日，咖啡因4mg/kg/日；桔梗提取物桔梗皂甙50mg/kg/日，共计8622.1mg/50kg/日，共分18个大号胶囊，每个胶囊含479mg。
全文摘要
一种止咳、祛痰、平喘胶囊及其制备方法,采用淫羊藿硒、甘草锌、蟾酥、华山参、茶叶、桔梗作为主要配方,用特殊制取工艺提取有效成分,调整安全用量,构成最终胶囊。可以补肾为主有效治疗呼吸道疾病,尤其是顽固性急慢性支气管炎、顽固性急慢性支气管哮喘、顽固性急慢性咳嗽、肺源性心脏病等肺心血管病,高效、安全、特效。
文档编号A61P11/00GK1270814SQ0010258
公开日2000年10月25日 申请日期2000年3月21日 优先权日2000年3月21日
发明者辛耀禄 申请人:辛耀禄