专利名称：注射用莪术油毫微囊冻干粉针及其制备工艺的制作方法
莪术油属中药挥发油类药物，是临床应用治疗病毒感染以及肿瘤和癌症的一种重要药物。目前，我国药典收载的莪术油葡萄糖注射液由1％莪术油、10％吐温80及89％注射用水组成，混溶后过滤，经高温灭菌即封装应用。该剂型药物存在的问题是1生理毒性大，由于配方中大量使用吐温80，易对人体产生溶血作用，临床使用时常造成低血压、休克等严重毒副作用；2制剂不稳定，莪术油有效成份长时间与水接触后，化学性质易发生变化，使药剂治疗效果和贮存稳定性变差。国内有将该药制成乳剂静脉注射的报道，粒度范围为0.5～5μm，但乳剂属粗分散体系，具有许多缺点，如吸收不完全，物理稳定性差，体内易于被清除，静注后易于堵塞毛细血管，存在栓塞隐患等。预计将此类药物进一步进行纳米水平分散(粒径＜400nm)，制成稳定的纳米分散系，将会带来许多物理化学及生物学上的优点。首先可赋予药物具有的一定靶向性，研究证明当药物粒径在200～400nm时可聚集于肝脏，在50～100nm水平时，药物的吸收和转运机制将发生许多质地改变，纳米粒子在体内由于粒径小易被细胞吞噬形成胞饮吸收，对于抗病毒药物和抗肿瘤药物则更易通过此机制进入细胞内，发挥疗效。二是药物被包封于纳米囊中，提高了药物的化学和转运稳定性；三是可获得更多给药途径，如莪术油可制成抗病毒滴眼液。如将此类药物制成纳米冻干粉剂，可保持药物的稳定性，在使用时恢复纳米分散状态，使用方便、定量。为了达到这些目的，本专利重点从药剂配方和药物纳米化工艺技术上进行解决，根据现代新型给药系统理论和发展要求，研制出了一种注射用莪术油毫微囊冻干粉针。该专利的权利要求包括药剂的配方、纳米化制备工艺和溶解冻干粉针用特殊溶媒配方。
注射用莪术油毫微囊冻干粉针的配方由莪术油、精制磷脂、注射用树脂、增溶剂、助溶剂、支撑剂、防氧化剂、pH调节剂和注射用水组成。前期莪术油毫微囊微乳的配方要求为
其中莪术油的纯度要求大于95％，最好大于98％。精制磷脂可采用精制的豆磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂等，以医用精制豆磷脂为佳。注射用树脂可采用Poloxamer-188，聚乙烯吡咯烷酮(PVP，K30)，聚乙二醇树脂，其中以Poloxamer-188树脂最好。增溶剂以HLB值13～19范围的乳化剂为佳，如吐温80等。助溶剂采用胆固醇、1，2-丙二醇，丙三醇、乙醇、正丁醇、多元醇甘油等，其中以1，2-丙二醇、胆固醇、多元醇甘油及其混合物较好。支撑剂采用右旋糖酐、甘露醇。防氧化剂采用维生素E、维生素C。pH调节剂采用磷酸钠盐和钾盐，或醋酸的钠盐和钾盐。此配方要求的pH范围为5～9，最佳pH范围为7.5±0.5。
制备工艺过程包括莪术油粗乳预混合制备、纳米化制备工艺、低温冷冻干燥。制作步骤为1将莪术油、增溶剂、助溶剂、磷脂、防氧化剂按比例，在70～80℃水浴中，通氮气保护，搅拌至充分溶解(①)。2将注射用树脂、三分之一支撑剂、pH调节剂、注射用水充分搅拌溶解(②)。3在搅拌和通氮气保护条件下，将②加入①中，继续在搅拌速度为8000～20000转每分钟条件下高速搅拌10～20分钟至体系透明，微带黄色状态为止，得到③。4微射流纳米化处理。即将③在微射流纳米化设备中，在压力为50～150MPa条件下处理1～3次，得到④。5抽真空减压条件，将④通过孔径为220nm得滤膜进行过滤，得⑤。6将剩余的三分之二支撑剂加入⑤，充分搅拌混合均匀，抽真空减压条件，利用1微米滤膜进行过滤得⑥。7将⑥在-40℃左右、抽真空条件下，48小时低温冷冻干燥得⑦。8将⑦置于40℃，真空干燥至恒重后得到产品⑧。9研磨粉碎后封装于安培瓶中待使用，为白色微带乳黄色粉状。
本专利采用微射流纳米化工艺条件进行毫微囊制备，要求是在特殊对撞器中实施，其中要求对撞器孔径在30～200微米范围，工作压力50～150MPa，压力低不利于粒子纳米化分散，压力高，易破坏莪术油及某些辅料得化学性质。处理次数1～3次，有利于粒度分布窄。特殊溶媒配方及操作工艺莪术油毫微囊冻干粉针需特殊溶媒对其进行溶解才能保证临床实施时恢复纳米分散状态。特殊溶媒由低分子有机溶剂按一定比例配制而成。有机溶剂可以是1，2丙二醇、乙醇、丙三醇、正丁醇或其混合物。其中1，2丙二醇和乙醇混合物较好，配比最佳范围为乙醇∶1，2丙二醇＝1∶2～10。临床使用时，冻干粉针加特殊溶媒和注射用水稀释至莪术油净含量为0.1％，其中特殊溶媒的使用量在总注射液中的比例不低于10％。配制时，将冻干粉针和溶媒混合，在70～80℃水浴或超声波分散条件摇匀完全溶解，加入注射用水补齐量，搅拌均匀后冷却至室温，即可在临床使用。
该专利技术生产的莪术油毫微囊注射液为O/W型纳米分散给药系统，使用时为澄清透明，微带乳光液体。由于极大降低了Tween80含量，并采用生理相容性较好的磷脂等辅料，所以该制剂临床毒副作用大大降低，对病毒感染的治疗效果明显提高，对肿瘤和癌细胞则可产生一定靶向作用。由于制剂采用冻干粉针剂型，所以制剂的化学稳定性和贮存稳定性大大提高，临床使用时方便且能够定量配备使用。举例1配方莪术油100ml；精制豆磷脂10g；Poloxmer-18850g；Tween-8050ml；乙醇40ml；甘露醇150g；维生素E2g；磷酸二氢钠3g；注射用水补齐至1000g。制备条件工作压力1000MPa；处理次数2次注射液配比莪术油冻干粉3g；1，2-丙二醇150ml；乙醇20ml；注射用水至1000ml。粒度测试结果采用美国Brookhaven仪器公司ZeatPALS型激光动态光散射粒度仪检测。有效粒径68.4nm，粒径分布范围5～150nm。举例2配方莪术油80ml；精制豆磷脂5g；Poloxmer-18830g；Tween-8040ml；乙醇40ml；右旋糖酐150g；维生素E2g；磷酸二氢钠3g；注射用水补齐至1000g。制备条件工作压力1200MPa；处理次数2次。注射液配比莪术油冻干粉4g；1，2-丙二醇9ml；乙醇2ml；注射用水至1000ml。粒度测试结果采用美国Brookhaven仪器公司ZeatPALS型激光动态光散射粒度仪检测。有效粒径56.8nm，粒径分布范围5～120nm。举例3配方莪术油50ml；精制豆磷脂10g；Poloxmer-18820g；Tween-8030ml；乙醇40ml；甘露醇150g；维生素E2g；磷酸二氢钠3g；注射用水补齐至1000g。制备条件工作压力1500MPa；处理次数2次。注射液配比莪术油冻干粉5g；1，2-丙二醇200ml；乙醇20ml；注射用水至1000ml粒度测试结果采用美国Brookhaven仪器公司ZeatPALS型激光动态光散射粒度仪检测。有效粒径43.6nm，粒径分布范围5～95nm。
权利要求
1、使用组分及配比关系范围，其特征要求在于(按1000ml计)。注射用莪术油(纯度＞98％)，30～110ml；精制磷脂，5～30g；注射用树脂，10～80g，增溶剂，30～100，助溶剂，20～100g，支撑剂，30～250g，防氧化剂，0.1～1.0g，PH调节剂，适量，注射用水，补齐至1000ml。
2、如权利要求1所述，其特征在于注射用莪术油要求纯度＞95％；精制磷脂要求为精制豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂；注射用树脂为Poloxamer-188、聚乙烯吡咯烷酮K30树脂、或聚乙二醇树脂；增溶剂为HLB值13～19范围的乳化剂，如吐温80等；助溶剂为胆固醇、1，2-丙二醇，丙三醇、乙醇、正丁醇、多元醇甘油等；，支撑剂为甘露醇或右旋糖酐；防氧化剂为维生素E或维生素C；PH调节剂为磷酸钠盐或钾盐，醋酸钠盐或钾盐。
3、如权利1和2要求的配方方案，要求pH条件5～8，最佳条件为7.5±0.5。
4、纳米化分散过程一、制备粗乳分散系
将莪术油、磷脂、增溶剂、助溶剂、防氧化剂在70～80℃水浴中，通氮气保护，搅拌至充分溶解；将树脂、注射用水、pH调节剂、部分支撑剂充分溶解。然后两者充分混合预分散。要求搅拌速度在8000～20000转/分钟，搅拌时间不少于10分钟。二、微射流纳米化处理
将粗乳分散系在微射流纳米化设备中，在压力为50～150MPa条件下处理1～3次，得到纳米分散系后超微过滤。三、加入剩余支撑剂，混合均匀过滤后在-40℃、真空条件下低温冷冻干燥不小于24小时。研磨成粉后封装。
5、如权利4所述方法，其特征在于，微射流纳米化工艺的特殊对撞器材料为金刚石，微孔孔径30～200微米。
6、特殊溶媒要求为由低分子有机溶剂按一定比例配制而成。有机溶剂可以是1，2丙二醇、乙醇、丙三醇、正丁醇或其混合物。其中1，2丙二醇和乙醇混合物较好，配比最佳范围为乙醇∶1，2丙二醇＝1∶2～10。
7、如权利6所述的配方，其特征在于，使用时需在70～80℃水浴中，先将特殊溶媒与粉剂混合溶解，后加入注射用水配制至莪术油浓度0.1～0.5％间使用。
全文摘要
本发明涉及一种具有靶向作用的治疗病毒感染、肿瘤和癌症的纳米剂型中药药物——注射用O/W型莪术油毫微囊冻干粉针的组成配方及其制备工艺技术。目的是实现莪术油药物体系的纳米化与稳定化分散，来提高药物的化学稳定性及体内转运稳定性，通过修饰药物表面性质，减小药物的毒副作用，赋予药物靶向作用提高疗效。本发明技术解决方案依次包括如下步骤第一，按莪术油3～11％含量，精制磷脂0.5～3.0％量，依次加入树脂、增溶剂、助溶剂、pH调节剂、防氧化剂、注射用水等配制成浓乳剂；第二，利用微射流纳米化技术将乳剂超微化分散至纳米级；第三，超微过滤后低温冷冻干燥成粉；第四，使用特殊溶媒将冻干粉针溶解恢复至纳米分散状态临床应用。
文档编号A61K9/50GK1410079SQ0113173
公开日2003年4月16日 申请日期2001年9月24日 优先权日2001年9月24日
发明者张小宁 申请人:张小宁