专利名称：自乳化脂质基质(selm)的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的盖伦组合物，具体而言，本发明涉及口服给药的药物组合物。
可以对口服剂型进行设计以使活性化合物在其作用部位具有充分的利用度。药物的生物利用度取决于几个参数，如该活性化合物的物理化学性质、剂型以及生理因素。
在现代的药物开发中获得的许多物质在充分的生物利用度方面存在问题。另外，此类药物分子的水溶性通常很低，并且在油中的溶解性也很有限。因此，如果需要高药物载量的话，那么问题就会产生。在软明胶胶囊和硬明胶胶囊组合物中，情况便常常是这样，因为此时不仅药物在介质中的溶解度很低，而且胶囊的填充体积也有限。
为增加口服给药的药物的生物利用度，可以采用自乳化药物递送系统(SEDDS)。SEDDS为油和表面活性剂的混合物，最好是均质的，有时还可包括助溶剂，在轻微搅拌条件下SEDDS可以乳化，这与胃肠道中的情况类似。当这样一种组合物释放进入消化道腔后，它便分散形成细的乳液，由此药物于消化道内保持在溶液中，从而避免了溶出步骤，而正是该溶出步骤常常限制了结晶态的疏水性药物的吸收。采用SEDDS通常可以使生物利用度增加和/或使消化道吸收有更为恒定的时间分布曲线。关于SEDDS组合物的描述可参见如C.W.Pouton在Advanced Drug DeliveryReviews，2547-58(1997)中的文章。
尽管SEEDS可以增加生物利用度，但是药物在该系统中的溶解度并不总是有显著增加。此外，还必须认识到，SEEDS组合物通常是以胶囊的形式给予，但随意增加胶囊的体积而又不负面影响患者的依从性是不可能的。因此，如果需要增加每目的治疗剂量的话，患者必须吞服数个胶囊以为其身体提供所需药物量。
因此，本发明所要解决的根本问题是提供用于具有低的生物利用度并且在极性和/或非极性介质中溶解度差的药物口服给药的盖伦组合物。
根据本发明，该问题可以通过提供用于生物利用度≤20％的活性化合物的口服给药的药物组合物得以解决，该组合物的特征在于基于该组合物的总重量计，该组合物包含0.01％-约15％(w/w)的分子性溶解于组合物中的所述活性化合物、30％-80％(w/w)可食用脂质基质和1％-20％(w/w)的可食用乳化剂，活性化合物的重量剂量(mg)与其在组合物中的溶解度之比等于或大于0.6ml。
生物利用度的定义在下面的实施例中给出，上述等于或小于20％的值是以简单的口服制剂(如硬明胶胶囊)为基础测定的，在该制剂中没有加入赋形剂，其中所述活性化合物为结晶型化合物。
极性和非极性介质中固体药用活性化合物的溶出在文献如A.Martin，Physical Pharmacy.第4版，Lea Febiger London，(1993)，221-237中述及。
根据本发明的组合物可以定义为自乳化脂质基质(SELM)，因为作为SEEDS组合物，它可以在轻柔搅拌条件下于37℃乳化。脂肪的高百分比含量(30-80％)使得分子性分散于剂型中的药物量相当大地增加。SELM制剂在下列情况下适用，即可用于药物分子分散的体积等于或大于0.6ml。可用于药物分子分散的体积定义为单一剂量中活性化合物的重量剂量(mg)与其在组合物中的溶解度(mg/ml)之比。
这可以使患者每日所必须服用的单位剂量的数目显著减少，由此可以增加指定药物的总体可接受性。事实上，常常证明，尤其是在患者为孩子和老人的情况下，积极的治疗效果也取决于患者的依从性，而该依从性可能受复杂的剂量方案的负面影响。
此外，组合物中相对高含量的乳化剂使本发明的组合物具有自乳化性质，如上所述该性质可以使活性化合物在体内的生物利用度显著增加。
可以以咀嚼片剂的形式给予本发明药物组合物，片剂的外形可以类似于不同形状和大小的巧克力棒或标准巧克力(果仁糖)。
这使得单剂量体积也即药物载量相对于必须以吞咽胶囊形式给药的常规SEEDS组合物显著增加。
优选本发明的组合物的外形与标准巧克力(果仁糖)类似。
根据优选的实施方案，活性化合物的重量剂量与组合物中其溶解度之比等于或大于1.2ml，更优选为0.6至10ml，还更优选为3至7ml。
根据本发明的另一个优选实施方案，可食用脂质基质以组合物总重量的50-75％(w/w)的浓度存在，并可选自天然植物甘油三酯和半合成植物甘油三酯，如椰子油和可可脂，以及硬化脂(氢化植物甘油酯)。最优选使用可可脂作为脂质基质。
优选可食用乳化剂选自不具有实质上副作用的那些乳化剂。优选其存在的浓度为组合物总重量的1-10％(w/w)，更优选为2-8％(w/w)。其优选选自卵磷脂，如天然卵磷脂、合成卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、合成的甘油二棕榈酸酯卵磷脂、部分或完全氢化的卵磷脂及其混合物，聚乙二醇化甘油三酯，如Cremophor EL和Cremophor RH以及聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯，如聚山梨醇酯20、40、65、80和85。
最优选卵磷脂、特别是大豆卵磷脂作为本发明组合物的乳化剂。
为获得更好的可接受性，本发明的组合物中可以含有常规浓度的其它添加剂。这些添加剂包括甜味剂(如蔗糖和天冬甜素)以及矫味剂(如香草醛、蜜和坚果矫味剂)。
如上所述，本发明适用于生物利用度低的活性化合物的口服给药。生物利用度等于或小于20％、优选等于或小于10％的活性化合物可以适宜地通过采用本发明的组合物给药。所述活性化合物的示例为磺胺类药、二氢吡啶类药(dihydropiridines)、异喹啉衍生物、4-苯基吡啶衍生物和苯基氨基-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]衍生物。
根据优选的实施方案，本发明可以用于选自下列4-苯基吡啶衍生物的活性化合物，如2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺；
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[ 6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺；和2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
上述三种化合物的合成方法在EP-A-1035115中述及，它们具有有价值的治疗性质。它们是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的高选择性拮抗剂。P物质为天然存在的十一肽，属于速激肽家族，速激肽的名称源于它们对血管外平滑肌组织的快速收缩作用。
P物质(NK-1)的神经肽受体广泛分布于哺乳动物神经系统(特别是脑和脊神经节)、循环系统和外周组织(特别是十二指肠和空肠)中，并参与各种生物学过程的调节。
哺乳动物速激肽P物质的中枢和外周作用与多种炎性病症，包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎症性肠病，以及呕吐反射的介导和中枢神经系统(CNS)性疾病的调节有关，所述CNS疾病如帕金森氏病(Neurosci.Res.，7187-214(1996))、焦虑(Can.J.Phys.，75612-621(1997))和抑郁(Science，2811640-1645(1998))。
在“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂”，J.Auton.Pharmacol.，1323-93(1993)中对速激肽受体拮抗剂可以用于治疗下列疾病的证据进行了综述疼痛、头痛(特别是偏头痛)、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、吗啡戒断症状减弱、心血管病变、水肿(如由热损伤引起的水肿)、慢性炎性疾病(如类风湿性关节炎)、哮喘/支气管功能亢进和其他呼吸道疾病(包括过敏性鼻炎)、炎性消化道疾病(包括溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、眼损害和炎性眼疾病。
此外，人们还开发了速激肽1受体拮抗剂来治疗各种与速激肽、特别是P物质过量或失衡有关的生理性疾病。与P物质有关的疾病的示例包括中枢神经系统疾病，如焦虑、抑郁和精神病(见WO 95/16679、WO95/18124和WO 95/23798)。
速激肽-1受体拮抗剂还可以用于治疗晕运病和诱导产生的呕吐反应。
另外，在The New England Journal of Medicine，340(3)190-195(1999)中述及选择性速激肽-1受体拮抗剂可以减轻顺铂诱导的呕吐反应。
在Neuropeptides，32(1)1-49(1998)和Eur.J.Pharmacol.，383(3)297-303(1999)中描述了神经激肽1受体拮抗剂在治疗某些形式的尿失禁中的用途。
本发明的目的还在于提供制备上述药物组合物的方法，该方法包括将基于组合物总重量计0.01％-约15％(w/w)的生物利用度等于或小于20％的活性化合物、30％-80％(w/w)的可食用脂质基质和1％-20％(w/w)的可食用乳化剂混和，其中活性化合物的重量剂量与其在组合物中的溶解度之比等于或大于0.6ml。优选整个生产过程在装有内置均化器的常规工业化混和器中进行。最好用模具进行定量或者直接填充于适当设计的泡罩中。
下面将参照实施例对本发明进行详细举例说明。
实施例1-4涉及4种本发明的组合物，而对比实施例5涉及SEEDS组合物。
经测定，发现2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺在可可脂和卵磷脂混合物中的溶解度小于15mg/ml。
A.组合物的制备实施例1将8g Cremophor RH 40分散于70.08g预热至70-80℃的可可脂中，然后使得到的混合物的温度降至约50-60℃，将1.4g的2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺和0.02g香草醛一起溶解，再使混合物的温度降至40℃，加入0.5g天冬甜素。最后，在约35℃(可可脂熔化区间的上限)下加入20g奶粉。然后将产生的均匀混合物定量加入模具中，得到每片重5g(相当于约5ml的体积)的SELM片剂，组合物中活性化合物的重量剂量与其溶解度之比至少为4.67ml。
实施例2
重复实施例1的步骤，制备具有下列组成的组合物1.4g 2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺70.08g可可脂8.0g类脂S10020.0g全脂奶粉0.5g天冬甜素0.02g香草醛实施例3重复实施例1的步骤，制备具有下列组成的组合物1.4g 2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺77.08g可可脂1.0g Cremophor RH 4020.0g全脂奶粉0.5g天冬甜素0.02g香草醛实施例4重复实施例1的步骤，制备具有下列组成的组合物1.4g 2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺74.08g可可脂4.0g类脂S4020.0g脱脂奶粉0.5g天冬甜素0.02g香草醛实施例5(对比SEEDS组合物)于20ml玻璃小瓶中称重0.21g 2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺。向其中加入11.79gSEDDS(通过于70℃剧烈搅拌下混和4.95g吐温80和6.84g Miglyol 812获得)，于70℃一直剧烈搅拌下将活性化合物制成溶液，得到澄清黄色溶液终产物。
B.在狗中测定口服生物利用度口服生物利用度试验用猎兔犬(beagle)进行。典型地以6mg/kg体重的剂量将各种组合物经口给予不同的猎兔犬。收集48小时内的血样，经HPLC测定药物浓度。将经口和静脉给药后的血液药物浓度对时间作图，采用梯形法则分别计算经口给药后曲线下面积(AUCp.o.)和经静脉给药后曲线下面积(AUCi.v)。由经剂量标化的AUCp.o.与经剂量标化的AUCiv.之比获得生物利用度(％)。
如表1所示，本发明的组合物具有极好的生物利用度，高达68％，并且还具有极好的药物载量，为每单位剂量70mg。
表2显示，经典的固体组合物不能使药物2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺具有足够的生物利用度。利用SEEDS组合物可以使2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺的生物利用度增加至多达27％。但是，由于胶囊体积的限制，每一硬明胶胶囊(标准号00)中不能溶解大于20mg的2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺。
表1新药物递送系统(SELM)中2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺的生物利用度
*由AUC(0-8 h)计算获得**获得的最佳结果表2在具有结晶型药物和SEDDS的组合物中2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺的生物利用度
本发明的组合物使在水和/或油中难溶的活性化合物的药物载量相当大地增加。由于可以以咀嚼片剂的形式给予本发明的组合物，所以其单一剂量体积得以增加。这使得能够进一步提高药物载量并同时减少每日服用的单位剂量的数目。
而且，由于本发明的组合物中存在相对高含量的乳化剂，这使该组合物具有自乳化性质，而这种性质使得活性化合物在体内的生物利用度显著增加。
权利要求
1.用于生物利用度等于或小于20％的活性化合物的口服给药的药物组合物，其特征在于，基于该组合物的总重量计，该组合物包含0.01％-约15％(w/w)的分子性溶解于组合物中的所述活性化合物、30％-80％(w/w)的可食用脂质基质和1％-20％(w/w)的可食用乳化剂，活性化合物的重量剂量与其在组合物中的溶解度之比等于或大于0.6ml。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述可食用脂质基质以组合物总重量的50％-75％(w/w)的浓度存在。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述乳化剂以组合物总重量的1％-10％(w/w)的浓度存在。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述乳化剂以组合物总重量的2％-8％(w/w)的浓度存在。
5.前述权利要求任何一项的药物组合物，其中所述脂质基质选自天然植物甘油三酯、半合成植物甘油三酯和氢化植物甘油酯。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述脂质基质为可可脂。
7.前述权利要求任何一项的药物组合物，其中所述乳化剂选自卵磷脂和聚乙二醇化甘油三酯。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述乳化剂为大豆卵磷脂。
9.前述权利要求任何一项的药物组合物，该组合物还包含甜味剂和/或矫味剂。
10.前述权利要求任何一项的药物组合物，其中活性化合物的重量剂量与其在组合物中的溶解度之比等于或大于1.2ml。
11.权利要求10的药物组合物，其中活性化合物的重量剂量与其在组合物中的溶解度之比为1.2ml至10ml。
12.权利要求11的药物组合物，其中活性化合物的重量剂量与其在组合物中的溶解度之比为3ml至7ml。
13.前述权利要求任何一项的药物组合物，其中所述活性化合物选自磺胺类药、二氢吡啶类药、异喹啉衍生物、4-苯基吡啶衍生物和苯基氨基-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]衍生物。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述活性化合物为4-苯基吡啶衍生物。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述活性化合物选自2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺；2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺；和2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
16.制备权利要求1-15中任何一项的药物组合物的方法，该方法包括将基于组合物总重量计0.01％-约15％(w/w)的生物利用度等于或小于20％的活性化合物、30％-80％(w/w)的可食用脂质基质和1％-20％(w/w)的可食用乳化剂混和，活性化合物的重量剂量与其在组合物中的溶解度之比等于或大于0.6ml。
17.前述的发明。
全文摘要
本发明涉及用于生物利用度≤20％的活性化合物的口服给药的药物组合物，基于该组合物的总重量计，该组合物包含0.01％－约15％(w/w)的分子性溶于组合物中的所述活性化合物、30％－80％(w/w)可食用脂质基质和1％－20％(w/w)的可食用乳化剂，组合物中活性化合物的重量剂量与其溶解度之比等或于大于0.6ml。脂肪的高百分比(30－80％)含量使得分子性分散于剂型中的药物量相当大地增加，由此可以使患者每日必须服用的单位剂量的数目显著降低。
文档编号A61K9/14GK1514720SQ01820608
公开日2004年7月21日 申请日期2001年12月8日 优先权日2000年12月14日
发明者M·金策, D·勒特利斯贝格尔, M 金策, 乩 贡锤穸 申请人:弗·哈夫曼·拉罗切有限公司, 弗 哈夫曼 拉罗切有限公司