专利名称：含卤代吲哚基的1,4－戊二烯－3－酮化合物及其制法和药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有卤代吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物，特别是涉及通式I的新化合物，及其制备方法，含有一个或多个这些化合物的组合物，和该化合物在制备抑制与环氧合酶2相关疾病的非甾体抗炎药物中的应用。
苯乙烯酮类化合物具有较强的抗炎作用。从植物姜黄根茎中提取分离出的姜黄素也具有苯乙烯酮的结构特点，不仅有较强的抗炎活性，而且毒性小，研究发现姜黄素的抗炎作用和其他苯乙烯酮化合物类似，与抑制环氧化酶和5-脂氧酶代谢及清除氧自由基有关。含有相同特征结构的化合物脱氢姜油酮在多种炎症模型上有抑制活性，并有明显的解热、镇痛作用。
吲哚类化合物因具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌等多种生理活性而受到广泛研究。基于这些事实，我们利用拼合原理将吲哚基团引入到苯乙烯酮类化合物上，设计合成了一系列新的兼具苯乙烯酮和吲哚二者结构特征的1，4-戊二烯-3-酮衍生物。迄今，对环氧合酶2有选择性抑制作用的药物大都是含有胺磺酰芳基或甲磺酰芳基化合物，例如苯醚类药物尼米舒利(R.H.Brogdenand A Ward.Drugs 1998，36732-753)，NS-398(日本特许292856，871119)；美罗昔康(DE 2756113，DE 771216)；含有吡唑的三环化合物如Celecoxib(WO9641625，WO 961227)；含有噁唑环的三环化合物如JTE-522(EP 745598，961204)；含有αβ-不饱和和-γ内酯的三环化合物如Rofecoxib(EP 788476，WO 9613483)等。在以吲哚美辛为先导化合物，开发出的具有较强环氧合酶2抑制活性的吲哚类化合物，例如有L-748780和L-761066(W.C.Black et al.Bioorg，Med.Chem.Lett.，1996，6725-742；WO 9730030)的分子中不含有磺酰基。这些化合物对环氧合酶2有不同程度的选择性抑制作用，所以是一类较少不良反应的抗炎药物。在现有文献中，迄今尚未见到本发明之含有卤代吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物的报道，以及它用于抑制环氧合酶2的抗炎化合物的用途。
本发明的另一目的在于提供一种制备含有卤代吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物方法。
本发明的再一目的在于提供含有一种或多种这类化合物的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供该类化合物在制备抑制与环氧合酶2相关疾病的药物中的用途。本发明的详细描述为了完成本发明之目的，本发明采取如下技术方案本发明涉及具有通式I的新型化合物 式中，R1选自H、Cl、Br、I；R2选自芳基，如苯基、萘基；取代的芳基，如卤代芳基，例如4″-氟苯基、4″-氯苯基、4″-溴苯基，烷基氨基芳基，如4″-二甲胺基苯基；烷氧基芳基，例如4″-甲氧基苯基、3″，4″-次甲二氧基苯基、3″，4″-二甲氧基苯基、2″，4″-二甲氧基苯基、3″，4″，5″-三甲氧基苯基、2″，4″，6 ″-三甲氧基苯基、2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基，4″-甲氧基-1″-萘基，硝基芳基，如4″-硝基苯基，杂环基，如2″-呋喃基，取代的杂环基，如2″-氯-3″-喹啉基，杂芳基，如4″-(2-吡啶基苯基)、4″-(1-咪唑基苯基)，取代的杂芳基，如2-氯苯基-2″-呋喃基、2″-硝基苯基-2″-呋喃基、4″-溴苯基-2″-呋喃基。
例如R2选自以下结构式的基团 制备通式I所述的新型化合物的方法，包括如下步骤(A)让吲哚与POCl3在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，醚类溶剂)中在10-40℃的温度下反应，生成吲哚-3-甲醛；(B)吲哚-3-甲醛在TFA中与TTFA反应，然后加入卤化试剂在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，醚类溶剂)中在100-200℃的温度下反应，生成4-卤代-3-吲哚甲醛；(C)步骤(A)或(B)的产物与丙酮和甲醇在碱性条件下反应，得到4-(3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-卤代-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮；和(D)将步骤C的产物分别与非取代或取代芳基、杂芳基或杂环基甲醛在碱性条件下反应，获得通式(I)的化合物。
在更优选的方法中，例如包括以下步骤(A)新蒸的POCl3搅拌下，在N2保护下逐滴加至含有DMF的烧瓶中，温度保持10-20℃。将吲哚溶于DMF中，搅拌下缓慢加入，温度保持在20-30℃，然后混合物在温度30℃-50℃，优选35℃左右时保持一段时间，倒入冰水中，所得澄清溶液用NaOH水溶液处理，所得浅黄色晶体抽滤，水洗，干燥，得到吲哚-3-甲醛；(B)将TTFA(0.88mol)加到吲哚-3-甲醛的TFA溶液中，室温反应1.5-4小时，优选2小时，蒸去溶剂，将卤化试剂(CuCl2，CuBr2，CuI)分别加入，以DMF为溶剂在100-150℃，优选120℃反应1-2小时，优选1.5小时，反应混合物冷却并加入CH2C12，过滤，滤液用盐水洗涤3次，用Na2SO4干燥，蒸去溶剂，分别得固体化合物4-氯-3-吲哚甲醛[收率45.1％，1HNMR(CDCl3)δppm6.84-7.40(3H，m)，7.90(1H，s)，10.45(1H，s)]；4-溴-3-吲哚甲醛[收率59.2％，1HNMR(CDCl3)δppm6.98-7.35(3H，m)，7.96(1H，brs)，10.60(1H，s)]；4-碘-3-吲哚甲醛[收率85.6％，1HNMR(CDCl3)δppm6.78-7.69(3H，m)，8.01(1H，s)，10.48(1H，s)]。
(C)将得到的吲哚-3-甲醛或4-氯-3-吲哚甲醛或4-溴-3-吲哚甲醛或4-碘-3-吲哚甲醛与丙酮与甲醇的混合物，在冰水冷却并搅拌下，加入KOH水溶液，用盐酸调pH值为13-14，出现淡黄色颗粒，过滤，水洗，干燥，得到4-(3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-氯-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-溴-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-碘-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮；(D)将得到的4-(3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮、4-(4’-氯-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮、4-(4’-溴-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮、4-(4’-碘-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮分别与不同的取代芳基甲醛加到NaOH的水和乙醇混合溶剂中，室温搅拌反应，所得沉淀过滤，水洗，滤饼经纯化后，即为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮、E，E-1-[3’-(4’-氯代)-吲哚基)]-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮、E，E-1-[3’-(4’-溴代)-吲哚基)]-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮、E，E-1-[3’-(4’-碘代)-吲哚基)]-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮。
药理学研究表明，本发明的通式I所述的化合物具有抑制炎症的活性，对于因炎症介质引起的环氧合酶2的生成具有强效抑制作用；因角叉菜胶诱发的小鼠耳肿胀，本发明化合物有明显阻止作用。更重要的是，本发明化合物在抑制环氧合酶2的浓度下对环氧合酶1没有或较低抑制活性，因此，临床上患者长期服用本发明化合物会较少出现不良反应，特别是较少出现胃肠道和肾脏的毒副作用。
本发明化合物是一类具有选择性作用的非甾体抗炎药，可用于治疗风湿性关节炎，风湿痛，各种炎症和发热等疾病和症状。此外，由于环氧合酶2在结肠癌组织中有高表达和高含量，环氧合酶2抑制剂可用于治疗特别是结肠癌和直肠癌等癌症。
本发明化合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其它助剂，例如表面活性剂，润滑剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂或栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一般含量为10-500mg，优选的单元剂型含有20-100mg。
为治疗风湿性关节炎和其它炎症，成人患者服用的本发明化合物每日为20-300mg，优选为50-100mg，可一次服用或分2-3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5-20mg，优选为10-20mg/kg体重。
熔点170-171℃ 收率63.8％实施例2 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入4-氟苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点178-180℃ 收率55.2％实施例3 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4 ″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入4-氯苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点225-228℃ 收率45.6％实施例4 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入4-溴苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点259-260℃ 收率60.2％实施例5 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入4-二甲胺基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点216-218℃ 收率56.2％实施例6 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入4-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得到橙红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点237-239℃ 收率88.7％实施例7 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入4-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点198-200℃ 收率48.2％实施例8 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入3，4-次甲二氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点194-196℃ 收率88.3％实施例9 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入3，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点162-164℃ 收率41.0％实施例10 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入2，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点171-173℃ 收率50.3％实施例11 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点100-102℃ 收率43.9％实施例12 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入2，4，6-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点233-235℃ 收率45.1％实施例13 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入2-溴-3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点176-178℃ 收率66.9％实施例14 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入4-(2′-吡啶基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点225-227℃ 收率79.2％实施例15 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入4-(1′-咪唑基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点227-229℃收率80.2％实施例16 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入4-甲氧基-1-萘甲醛代替苯甲醛，得到黄褐色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点161-163℃收率51.9％实施例17 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2 ″-氯-3″-喹啉基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入2-氯-3-喹啉甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″-氯-3″-喹啉基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点211-213℃收率50.7％实施例18 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入2-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到桔黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点178-180℃收率63.5％实施例19 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入2-(2′-氯苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到红褐色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点182-183℃收率61.7％实施例20 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入2-(2′-硝基苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到红褐色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点162-164℃收率79.2％实施例21 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是加入2-(4′-溴苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到棕红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点210-213℃ 收率65.1％E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-取代芳基-1，4-戊二烯-3-酮化合物的制备实施例22 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮的制备4-[3’-(4’-氯代)吲哚基]-丁-3-烯-2-酮1mmol，苯甲醛1mmol和100mgNaOH溶于2ml水和2ml乙醇的混合溶剂中，室温搅拌反应30h，反应完毕，所得沉淀过滤，水洗至中性，分离提纯，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点181-183℃ 收率59.8％实施例23 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入4-氟苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点189-192℃ 收率51.3％实施例24 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入4-氯苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点215-216℃ 收率40.6％实施例25 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入4-溴苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点246-248℃ 收率53.8％实施例26 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入4-二甲胺基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点208-210℃ 收率52.1％实施例27 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入4-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得到橙红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点228-230℃ 收率70.3％实施例28 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入4-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4 ″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点185-187℃ 收率40.5％实施例29 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入3，4-次甲二氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点189-191℃ 收率76.3％实施例30 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入3，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点153-155℃收率38.0％实施例31 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入2，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点169-171℃收率42.8％实施例32 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点101-102℃ 收率38.9％实施例33 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入2，4，6-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点228-230℃ 收率43.6％实施例34 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入2-溴-3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点168-170℃ 收率60.5％实施例35 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入4-(2′-吡啶基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点218-220℃ 收率65.9％实施例36 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入4-(1′-咪唑基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点219-220℃ 收率78.6％实施例37 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入4-甲氧基-1-萘甲醛代替苯甲醛，得到黄褐色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点156-158℃ 收率50.2％实施例38 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-氯-3″-喹啉基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入2-氯-3-喹啉甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-氯-3″-喹啉基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点202-203℃ 收率41.2％实施例39 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入2-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到桔黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点169-171℃ 收率55.3％实施例40 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入2-(2′-氯苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到红褐色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点169-171℃ 收率56.8％实施例41 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入2-(2′-硝基苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到红褐色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点159-162℃ 收率68.4％实施例42 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例22相同的方法进行，不同的是加入2-(4′-溴苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到棕红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点202-203℃ 收率50.3％E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-取代芳基-1，4-戊二烯-3-酮化合物的制备实施例43 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮的制备4-[3’-(4’-溴代)吲哚基]-丁-3-烯-2-酮1mmol，苯甲醛1mmol和100mgNaOH溶于2ml水和2ml乙醇的混合溶剂中，室温搅拌反应30h，反应完毕，所得沉淀过滤，水洗至中性，分离提纯，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点161-163℃收率48.6％实施例44 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入4-氟苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点168-170℃收率42.9％实施例45 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入4-氯苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点206-208℃收率40.9％实施例46 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入4-溴苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点240-242℃收率56.3％实施例47 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入4-二甲胺基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点200-202℃收率48.9％实施例48 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入4-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得到橙红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点225-227℃收率69.8％实施例49 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入4-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点186-189℃ 收率40.2％实施例50 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入3，4-次甲二氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点186-188℃ 收率76.3％实施例51 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入3，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点156-158℃ 收率38.9％实施例52 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入2，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点158-160℃ 收率42.9％实施例53 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点106-108℃ 收率41.2％实施例54 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入2，4，6-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点228-230℃ 收率39.6％实施例55 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入2-溴-3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点171-173℃ 收率58.9％实施例56 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入4-(2′-吡啶基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点218-220℃ 收率68.7％实施例57 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入4-(1′-咪唑基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点218-219℃ 收率70.8％实施例58 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入4-甲氧基-1-萘甲醛代替苯甲醛，得到黄褐色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点158-160℃ 收率46.9％实施例59 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-氯-3″-喹啉基)-14-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入2-氯-3-喹啉甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-氯-3″-喹啉基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点203-205℃ 收率45.8％实施例60 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入2-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到桔黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点169-170℃ 收率59.8％实施例61 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入2-(2′-氯苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到红褐色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点179-182℃ 收率50.9％实施例62 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入2-(2′-硝基苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到红褐色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点160-162℃ 收率69.8％实施例63 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2 ″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例43相同的方法进行，不同的是加入2-(4′-溴苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到棕红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点208-210℃ 收率60.7％E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-取代芳基-1，4-戊二烯-3-酮化合物的制备实施例64 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮的制备4-[3’-(4’-碘代)吲哚基]-丁-3-烯-2-酮1mmol，苯甲醛1mmol和100mgNaOH溶于2ml水和2ml乙醇的混合溶剂中，室温搅拌反应30h，反应完毕，所得沉淀过滤，水洗至中性，分离提纯，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点176-178℃ 收率40.1％实施例65 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入4-氟苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点179-181℃ 收率42.9％实施例66 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入4-氯苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点215-218℃ 收率41.3％实施例67 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入4-溴苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点251-253℃ 收率56.8％实施例68 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入4-二甲胺基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点208-210℃ 收率48.6％实施例69 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入4-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得到橙红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点223-225℃ 收率66.8％实施例70 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入4-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点186-187℃ 收率42.6％实施例71 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4 ″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入3，4-次甲二氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点186-188℃ 收率76.9％实施例72 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入3，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点158-160℃ 收率40.1％实施例73 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入2，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点158-160℃ 收率46.8％实施例74 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点98-101℃收率36.9％实施例75 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入2，4，6-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点226-228℃ 收率42.3％实施例76 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入2-溴-3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点165-167℃ 收率59.0％实施例77 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入4-(2′-吡啶基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[4″-(2″-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点219-221℃ 收率72.3％实施例78 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入4-(1′-咪唑基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点214-216℃ 收率76.9％实施例79 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入4-甲氧基-1-萘甲醛代替苯甲醛，得到黄褐色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点156-158℃ 收率48.9％实施例80 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-氯-3″-喹啉基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入2-氯-3-喹啉甲醛代替苯甲醛，得到黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-氯-3″-喹啉基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点209-212℃ 收率51.3％实施例81 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入2-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到桔黄色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点168-170℃ 收率62.0％实施例82 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入2-(2′-氯苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到红褐色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点175-177℃收率56.6％实施例83 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入2-(2′-硝基苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到红褐色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点158-160℃收率70.8％实施例84 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制备以实施例64相同的方法进行，不同的是加入2-(4′-溴苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到棕红色粉末。经测定该化合物为E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔点209-212℃收率62.1％实验例85对巴豆油引起的小鼠耳部炎症的抑制率对巴豆油引起的小鼠耳部炎症的影响，对炎症(S.C.50mg/kg)的抑制率(％)见下表。实施例号炎症抑制率(％)3 35.815 83.220 58.332 74.743 35.845 60.249 32.152 82.853 35.869 071 0经过上述试验结果本领域技术人员熟知，本发明的化合物具有抗炎作用。而且本发明之化合物在制备抗炎药物的应用上具有良好的前景。
权利要求
1.通式I的含吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物 式中R1选自H，卤素，尤其Cl、Br、I；和R2选自芳基；取代的芳基，如卤代芳基，烷基氨基芳基，烷氧基芳基，硝基芳基；杂环基；取代的杂环基；杂芳基；和取代的杂芳基。
2.根据权利要求1的通式I的含吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物，其中，R1选自H，Cl，Br，I，R2选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-二甲胺基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-次甲二氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基、4-(2′-吡啶基)-苯基、4-(1′-咪唑基)-苯基、4-甲氧基-1-萘基、2-氯-3-喹啉基、2-呋喃基、2-(2′-氯苯基)-呋喃基、2-(2’-硝基苯基)-呋喃基、2-(4-溴苯基)-呋喃基。
3.根据权利要求1或2所述的通式I的含吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物，其中该化合物是以下化合物之一E，E-1-(3′-吲哚基)-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[1″-(4″-甲氧基)-萘基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[3″-(2″-氯)-喹啉基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″ 4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[1″-(4″-甲氧基)-萘基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[3″-(2″-氯)-喹啉基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[1″-(4″-甲氧基)-萘基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[3″-(2″-氯)-喹啉基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[1″-(4″-甲氧基)-萘基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[3″-(2″-氯)-喹啉基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；和E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
4.制备权利要求1-3中任一项的通式I的含吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物的方法，包括如下步骤(A)让吲哚与POCl3在惰性溶剂中在10-40℃的温度下反应，生成吲哚-3-甲醛；(B)吲哚-3-甲醛在TFA中与TTFA反应，然后加入卤化试剂在惰性溶剂中在100-200℃的温度下反应，生成4-卤代-3-吲哚甲醛；(C)步骤(A)或(B)的产物与丙酮和甲醇在碱性条件下反应，得到4-(3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-卤代-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮；和(D)将步骤C的产物分别与非取代或取代芳基、杂芳基或杂环基甲醛在碱性条件下反应，获得通式(I)的化合物。
5.制备权利要求1-3中任一项的通式I的含吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物的方法，包括以下步骤(A)新蒸的POCl3搅拌下，在N2保护下逐滴加至含有DMF的烧瓶中，温度保持10-20℃。将吲哚溶于DMF中，搅拌下缓慢加入，温度保持在20-30℃，然后混合物在温度30℃-50℃，优选35℃左右时保持一段时间，倒入冰水中，所得澄清溶液用NaOH水溶液处理，所得浅黄色晶体抽滤，水洗，干燥，得到吲哚-3-甲醛；(B)将TTFA加到吲哚-3-甲醛的TFA溶液中，室温反应1.5-4小时，优选2小时，蒸去溶剂，将卤化试剂(CuCl2，CuBr2，CuI)分别加入，以DMF为溶剂在100-150℃，优选120℃反应1-2小时，优选1.5小时，反应混合物冷却并加入CH2Cl2，过滤，滤液用盐水洗涤3次，用Na2SO4干燥，蒸去溶剂，分别得固体化合物4-氯-3-吲哚甲醛[收率45.1％，1HNMR(CDCl3)δppm6.84-7.40(3H，m)，7.90(1H，s)，10.45(1H，s)]；4-溴-3-吲哚甲醛[收率59.2％，1HNMR(CDCl3)δppm6.98-7.35(3H，m)，7.96(1H，brs)，10.60(1H，s)]；4-碘-3-吲哚甲醛[收率85.6％，1HNMR(CDCl3)δppm6.78-7.69(3H，m)，8.01(1H，s)，10.48(1H，s)]；(C)将得到的吲哚-3-甲醛或4-氯-3-吲哚甲醛或4-溴-3-吲哚甲醛或4-碘-3-吲哚甲醛与丙酮与甲醇的混合物，在冰水冷却并搅拌下，加入KOH水溶液，用盐酸调pH值为13-14，出现淡黄色颗粒，过滤，水洗，干燥，得到4-(3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-氯-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-溴-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-碘-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮；和(D)将得到的4-(3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮、4-(4’-氯-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮、4-(4’-溴-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮、4-(4’-碘-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮分别与不同的取代芳基甲醛加到NaOH的水和乙醇混合溶剂中，室温搅拌反应，所得沉淀过滤，水洗，滤饼经纯化后，即为E，E-1-(3′-吲哚基)-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮、E，E-1-[3’-(4’-氯代)-吲哚基)]-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮、E，E-1-[3’-(4’-溴代)-吲哚基)]-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮、E，E-1-[3’-(4’-碘代)-吲哚基)]-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮。
6.权利要求1-3中任一项的通式I的含吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物在制备抑制与环氧合酶2相关疾病的非甾体抗炎药物中的应用。
7.含有治疗有效量的权利要求1-3中任一项的通式I的含吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及通式为I的含有卤素的吲哚类化合物。式中R1和R2如正文中所述，其制备方法及含有有效剂量的通式I化合物的药物组合物。该组合物用于抑制与环氧合酶2相关的疾病的治疗，特别是治疗各种炎症。
文档编号A61K31/4427GK1418872SQ0214641
公开日2003年5月21日 申请日期2002年11月5日 优先权日2002年11月5日
发明者常梭标, 陈荣峰, 谢晶曦, 孙纲春, 董春红, 王强 申请人:河南省科学院化学研究所