专利名称：杂1,2－二氢化茚:一类新型有效的大麻配体的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及具有大麻活性(cannabimimetic activity)的化合物，尤其涉及全新改进的杂1，2-二氢化茚(heteroindane)类似物，其表现出与大麻(cannabinoid)受体的高结合亲合性，含有这些化合物的药物制剂以及为达到生理学效果而施用治疗有效量的所述化合物的方法。
背景技术：
典型的大麻Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)是从大麻中提取的主要活性成分。大麻，如Δ9-THC的作用来源于其与特异性高亲合性受体的相互作用。近来，已表征两种大麻受体CB1，其是在哺乳动物大脑中和几种外周神经组织中发现的中枢受体，以及CB2，其是在主要与免疫系统有关的细胞中发现的外围受体。人们相信CB1受体用于调节心理学活性，其与典型的大麻酚相关。随着诸如激动剂WIN55212-2和CP55,940的特异性合成配体的开发，使这些受体的表征成为可能。
除了与大麻受体作用外，一些大麻如Δ9-THC也作用于细胞膜，从而产生不良副作用，如嗜睡、对单胺氧化酶功能的损害和对非受体介导的大脑功能的损害。一些大麻酚的成瘾性和精神作用性质也限制了其治疗价值。
大麻酚的药理学作用与不同的部位有关，如中枢神经系统、心血管系统、免疫和/或内分泌系统。
发明概述简言之，本发明的一个方面涉及新型大麻配体。新化合物包括吲哚结构，其一个或两个环上具有一个或多个杂原子，其中至少一个另外的氮原子位于环上的2、3、4、5、6或7的位置。本发明的一些有利实施例显示了化合物通式I、II或III。如果可能，R2可以位于2或3位。代表性环取代位置如化合物通式I所示。
R1包括-Q-Z。
Q包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约7个碳原子。
Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选的另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分。X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2。
在本发明的一个不同的方面R1包括-Q-Z。
Q包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约7个碳原子。
Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、2-，3-或4-硫代吗啉基、1-，2-或3-氮杂环丁烷基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氢呋喃基；或在至少一个可用的环原子上取代有烷基基团的任意上述基团；或在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；或在至少一个可用的环碳原子取代有烷基和在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；其中，连接Z基团的连接点可以是任意可能的环原子。
在本发明的一个不同方面中R1包括-Q-Z。
Q包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约7个碳原子。
Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团约4至约7元碳环、约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环、约5至约7元芳香杂环、双环、杂双环、三环、杂三环、多环、杂多环、或在至少一个可用的环原子上包括一个取代基的上述基团；连接Z基团的连接点可以是任意可能的环原子。
本发明有关上述Z的一个有利实施例包括金刚烷基(adamantyl)或杂金刚烷基。
在本发明的一个不同方面中R1包括-Q-Z。
Q包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约7个碳原子。
Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团 其中，当Z包括两个相邻碳原子的结构时，结构Z中的X和Y独立地包括H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基。
X1和X2各自独立包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分。
X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2。
R2包括-Q1-het-Q2-Z。
Q1包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子。
het包括O、N或S。
Q2包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子。
Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分。
X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2。
在本发明的一个不同的方面R2包括-Q1-het-Q2-Z。
Q1包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子。
het包括O、N或S。
Q2包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子。
Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、2-，3-或4-硫代吗啉基、1-，2-或3-氮杂环丁烷基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氢呋喃基；或在至少一个可用的环原子上取代有烷基基团的任意上述基团；或在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；或在至少一个可用的环碳原子取代有烷基和在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；其中，连接Z基团的连接点可以是任意可能的环原子。
在本发明的一个不同方面中R2包括-Q1-het-Q2-Z。
Q1包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子。
het包括O、N或S。
Q2包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子。
Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团 其中，当Z包括具有两个相邻碳原子的结构时，Z结构中的X和Y各自独立地包括H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分。
X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2。
在本发明的一个不同的方面R2包括-Q1-het-Q2-Z。
Q1包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子。
het包括O、N或S。
Q2包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子。
Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下碳环的环原子，所述碳环为具有约4至约7元碳环、约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环、约5至约7元芳香杂环、双环、杂双环、三环、杂三环、多环、杂多环、或至少一个环原子上包括一个取代基的上述基团；其中与Z相连的原子可以是任意可能的环原子。
上述Z的一个有利实施例包括金刚烷基或杂金刚烷基。
在本发明的一个不同的方面R2包括-Q1-het-Q2-Z。
Q1包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子。
Q2包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子，并与X基团的C，O或N原子相连。
X任选存在，如果存在包括任意可能选自以下的基团C(O)，C(O)O，OC(O)O，NC(O)O，C(O)NT，NTC(O)，OC(O)NT，C(O)NTT，C(O)NTNT，NTC(O)NT。
T包括H，包括1至约4个碳原子的烷基、包括1至约4个碳原子的杂烷基、具有约4至约7元碳环、具有约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环或约5至约7元芳香杂环或至少一个可用的环原子上具有一个取代基的上述任意基团。
Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子，以及任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分。
X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2。
在本发明的一个不同方面R2包括-Q1-X-Q2-Z。
Q1包括任选存在的烷基，如果存在烷基，其具有1至约5个碳原子。
Q2包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子，且与X基团中的C，O或N相连。
X任选存在，如果存在，其包括任意可能选自以下的基团C(O)，C(O)O，OC(O)O，NC(O)O，C(O)NT，NTC(O)，OC(O)NT，C(O)NTT，C(O)NTNT，NTC(O)NT。
T包括H，包括1至约4个碳原子的烷基、包括1至约4个碳原子的杂烷基、具有约4至约7元碳环、具有约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环或约5至约7元芳香杂环或至少一个可用的环原子上具有一个取代基的上述任意基团。
Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、2-，3-或4-硫代吗啉基、1-，2-或3-氮杂环丁烷基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氢呋喃基；或在至少一个可用的环原子上取代有烷基基团的任意上述基团；或在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；或在至少一个可用的环碳原子取代有烷基和在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；其中，连接Z基团的连接点可以是任意可能的环原子。
在本发明的一个不同方面R2包括-Q1-X-Q2-Z。
Q1包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子。
Q2包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子，且与X基团中的C，O或N相连。
X任选存在，如果存在，其包括任意可能选自以下的基团C(O)，C(O)O，OC(O)O，NC(O)O，C(O)NT，NTC(O)，OC(O)NT，C(O)NTT，C(O)NTNT，NTC(O)NT。
T包括H，包括1至约4个碳原子的烷基、包括1至约4个碳原子的杂烷基、具有约4至约7元碳环、具有约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环或约5至约7元芳香杂环或至少一个可用的环原子上具有一个取代基的上述任意基团。
Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团 其中，当Z包括具有两个相邻碳原子的结构时，Z结构中的X和Y各自独立地包括H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基。。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分。
X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2。
在本发明的一个不同的方面R2包括-Q1-X-Q2-Z。
Q1包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子。
Q2包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子，且与X基团中的C，O或N相连。
X任选存在，如果存在，其包括任意可能选自以下的基团C(O)，C(O)O，OC(O)O，NC(O)O，C(O)NT，NTC(O)，OC(O)NT，C(O)NTT，C(O)NTNT，NTC(O)NT。
T包括H，包括1至约4个碳原子的烷基、包括1至约4个碳原子的杂烷基、具有约4至约7元碳环、具有约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环或约5至约7元芳香杂环或在至少一个可用的环原子上具有一个取代基的上述任意基团。
Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团具有约4至约7元碳环、约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环、约5至约7元芳香杂环、双环、杂双环、三环、杂三环、多环、杂多环、或至少一个环原子上包括一个取代基的上述基团；其中与Z相连的原子可以是任意可能的环原子。
上述Z的一个有利实施例包括金刚烷基或杂金刚烷基。
上述Z的一个有利实施例包括苯基，所述苯基在2位和5位至少之一具有独立选择的取代基。
上述Z的一个有利实施例包括被杂芳基取代的苯基。
上述Z的一个有利实施例包括苯基，所述苯基在2位或5位至少之一的位置被杂芳基取代，在2位或5位的另一位置被卤素所取代。
R3包括4-，5-，6-和/或7位上任一或所有位置上的取代基。当Z包括具有两个相邻碳原子的结构时，每个取代基独立选自H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，NHCO烷基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，酰基，取代的酰基，芳酰基，取代的芳酰基，杂芳酰基，取代的杂芳酰基，O-酰基，O-芳酰基，O烷基OH，O烷基NX1X2，NH-酰基，NH-芳酰基，烷氧基，烷基巯基，烷基氨基或二烷基氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或亚甲二氧基。
X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分。
X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2。
本发明的化合物包括任何和所有的异构体和光学异构体(steroisomer)。一般而言，本发明的组合物可以包括本发明公开的适宜组分、由这些组分组成或基本由这些组分组成。本发明的组合物还可以附加地或择一地制剂以使其不含有或基本不含有任何现有组合物中使用的组分、材料、成份、辅料或物种或那些对于本发明的功能和/或目标无需的成份。
除非另有特别规定，“酰基”是指通式-C(O)烷基。
除非另有特别规定，″酰氧基″是指通式-O-酰基。
除非另有特别规定，″醇″是指通式烷基-OH及其伯醇、仲醇和叔醇变体。
除非另有特别规定，″烷基″或“低级烷基”是指具有1至约16个碳原子的直链的、支链的或环状烷基，包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、辛基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环己基、环辛基、乙烯基和烯丙基。烷基可以是饱和的或不饱和的。烷基可以是未取代、单取代或如果可能，在任意可能的位置上的多取代。除非另有特别限定，环烷基包括单环、双环、三环、四环和多环，例如冰片基(norbomyl)、金刚烷基和相关的萜基。
除非另有特别规定，″烷氧基″是指通式-O-烷基。
除非另有特别规定，″烷基巯基″是指通式-S-烷基。
除非另有特别规定，″烷基氨基″是指通式-(NH)-烷基。
除非另有特别规定，″二烷基氨基″是指通式-N-(烷基)2。除非另有特别限定，″二烷基氨基″包括环胺化合物，如哌啶和吗啉。
除非另有特别规定，芳环是指具有约5至约7个环原子的不饱和环结构且只包含碳原子为环原子。芳香环结构可以是未取代、单取代或如果可能，在任意可能的位置上的多取代。
除非另有特别规定，“芳基”是指只有碳原子作为环原子的芳香环体系，例如苯基、联苯基或奈基。芳基可以是未取代、单取代或如果可能，在任意可能的位置上的多取代。
除非另有特别规定，“芳酰基”是指通式-C(＝O)-芳基。
除非另有特别规定，双环结构包括只有碳原子作为环原子的2个稠合环。双环结构可以是饱和的或不饱和的。双环结构可以是未取代、单取代或如果可能，在任意可能的位置上的多取代。各环可以是相同的环也可以不相同。例如萘和双环辛烷。
除非另有特别规定，碳环是饱和的或不饱和的非芳香环结构，其具有约3至约8个环原子，该环原子只包含碳原子为环原子，例如，苯或环己烷。碳环可以是未取代、单取代或如果可能，在任意可能的位置上的多取代。
除非另有特别规定，“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
除非另有特别规定，杂芳环是指具有约5至约8个环原子的不饱和环结构，环原子独立选自碳原子和一个或多个杂原子，所述杂原子包括氧、氮和/或硫。例如，吡啶、呋喃、喹啉及其衍生物。杂芳环可以是未取代、单取代或如果可能，在任意可能的位置上的多取代。
除非另有特别规定，杂双环结构包括2个稠合环，其具有独立选自碳原子和一个或多个选自包括氧、氮和/或硫的杂原子的环原子。杂双环结构可以是饱和的或不饱和的。杂双环结构可以是未取代、单取代或如果可能，在任意可能的位置上的多取代。各环可以是相同的环也可以不相同。杂双环结构的实例包括异苯并呋喃、吲哚、四氢异喹啉、莨菪烷和高莨菪烷(homotroapane)。
除非另有特别规定，杂环是具有约3至约8个环原子的饱和环结构，环原子独立选自碳原子和一个或多个杂原子，所述杂原子包括氧、氮和/或硫。例如，哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷、硫代吗啉及其衍生物。杂环可以是未取代、单取代或如果可能，在任意可能的位置上的多取代。
除非另有特别规定，杂三环结构包括3个稠合环，其具有独立选自碳原子和一个或多个包括氧、氮和/或硫的杂原子的环原子。杂三环结构可以是饱和的或不饱和的。杂三环结构可以是未取代、单取代或如果可能，在任意可能的位置上的多取代。各环可以是相同的环也可以不相同。杂三环结构的实例包括咔唑、菲咯啉、吩嗪。
除非另有特别规定，杂多环结构包括多于3个稠合环，其具有独立选自碳原子和一个或多个包括氧、氮和/或硫的杂原子的环原子。典型的杂多环结构是不饱和的。杂多环结构可以是未取代、单取代或如果可能，在任意可能的位置上的多取代。各环可以是相同的环也可以不相同。杂多环结构的实例包括氮杂金刚烷、其它杂金刚烷、莨菪烷和高莨菪烷。
除非另有特别规定，术语“任选存在”是指特定的基团在所描述结构中可以存在或不存在。例如，如果描述的结构是烷基-V-W，其中V任选存在，则该结构包括烷基-V-W和烷基-W。
除非另有特别规定，术语“苯酰基”是指通式-苯基-酰基。
除非另有特别规定，多环结构包括多于3个稠合环且包括碳原子作为环原子。多环结构可以是饱和的或不饱和的。多环结构可以是未取代、单取代或如果可能，在任意可能的位置上的多取代。各环可以是相同的环也可以不相同。多环结构的实例金刚烷、双环辛烷、降冰片烷和双环壬烷。
除非另有特别规定，螺环是指其中一个原子被两个环共用的一种环系统。螺环可以包括约3至约8个环原子的饱和碳环，约3至约8个环原子的杂环，其中至多约3个环原子可以是N、S或O或其组合。
除非另有特别规定，三环结构包括3个稠合环且碳原子为环原子。三环结构可以是饱和的或不饱和的。三环结构可以是未取代、单取代或如果可能，在任意可能的位置上的多取代。各环可以是相同的环也可以不相同。三环结构的实例包括芴和蒽。
本发明所采用的上述基团的取代基是那些不显著降低化合物生物活性的基团。当被取代结构具有两个相邻碳原子时，不显著降低本发明化合物生物活性的取代基包括例如，H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、NHCO烷基、CHO、CF3、COOX3、SO3X3、PO3X1X2、OPO3X1X2、SO2NX1X2、NCOX1X2、CONX1X2、烷基、醇基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰胺基、硫代烷氧基、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基(包括四唑和烷基四唑)、取代的杂芳基、苯基、杂环基或亚甲二氧基，其中，X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选的另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分，X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2。除非另有特别规定，取代基可以位于任意可能位置。
本发明的一些化合物显示了对于CB1和CB2大麻受体结合的高度亲合性更特别的，一些新型类似物与熟知的吲哚大麻WIN55212-2相比显示了类似的或更高的受体结合亲合性。因此，本发明的另一方面是利用至少一种本发明的化合物与大麻受体相作用。
更进一步，本发明的一些杂1，2-二氢化茚类似物显示了令人惊异的一种大麻受体的高选择性。这些新的选择性类似物能够与一种大麻受体例如CB2大麻受体相作用，对于另一种大麻受体而不产生相同程度的影响。因此，本发明再一方面是利用至少一种化合物优先与一种大麻受体相作用。
本发明描述的一些新型杂1，2-二氢化茚是大麻受体激动剂。这些杂1，2-二氢化茚激动剂与CB1和/或CB2大麻受体结合位点相作用以激发该受体的生理或药理反应特征。因此本发明的再一方面是至少利用一种本发明的化合物以激发大麻受体的激动性反应。
本发明描述的一些新型杂1，2-二氢化茚是大麻受体激动剂。这些杂1，2-二氢化茚激动剂与CB1和/或CB2大麻受体结合位点相作用以阻止其它配体的结合，而没有引发受体的生理或药理反应。因此，大麻拮抗剂通常对抗被大麻激动剂或大麻反相激动剂引发的大麻受体位点的反应特征。因而，本发明的有利方面是利用至少一种本发明的化合物抗争激动剂的引发反应或逆转大麻受体的激动反应。
为提供生理反应本发明述的杂1，2-二氢化茚类似物及其生理可接受的盐在以个体和/动物的治疗有效量给药时，具有药理学特性。因此，本发明的再一方面是给个体或动物施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其生理可接受的盐以获得生理反应。
根据下面详细内容和必要的特征、特性、特点和各环节的相互关系以及制备步骤，和所给出的实施例可以更好地理解本发明。
优选实施例的描述本发明所使用的化合物的“治疗有效量”是指给个体或动物给药时，在人或动物体内产生生理反应的足够高的化合物水平。大麻受体(CB1和CB2)与激动剂或拮抗剂化合物产生的一些生理反应包括缓解中枢疼痛、外周疼痛、炎症疼痛、神经病、缓解神经退化性疾病症状，包括多发硬化症、帕金森氏症、亨庭顿氏舞蹈病、阿尔海默氏症、缓解精神失调症状，诸如精神分裂症和抑郁症、缓解或预防内毒素性休克和低血压性休克、调整食欲、降低生育力、缓解或预防与运动功能相关的疾病诸如妥瑞氏症(Tourette′s syndrome)、缓减或预防炎症、神经保护、抑制记忆力、扩张外周血管、降低青光眼内压、解除与癌症化疗相关的恶心、增强AIDS消瘦症候群食欲、减缓多种硬化和癫痫的强直状态。
本发明化合物的“治疗有效量”的范围为约5mg/日至约1000mg/日。
本发明所用的“个体”是指人。“动物”是指，例如，兽医类动物，如狗、猫、马和类似动物，和农场类动物，如奶牛、猪和类似动物。
本发明的化合物可以多种已知方法给药，包括，例如，口服、直肠给药、经皮给药或非肠道途径(如肌内、静脉内、皮下、鼻腔或局部)。给药化合物的剂型由给药途径决定。化合物剂型包括，但不限于胶囊和片剂(用于口服和直肠给药)，液体剂型(用于口服、静脉内、肌内、皮下、眼内、鼻内、吸入式和经皮给药)以及缓释微载体(用于直肠、肌内或静脉内给药)。制剂也包含生理可接受溶媒和任选辅料、矫味剂、色素和防腐剂。适宜的生理可接受溶媒包括，例如，盐水、无菌水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。活性成分的具体剂量依赖于几个因素，包括，例如，具体制剂的生物活性、接受治疗的个体年龄、体重、性别和健康状况。
以下实施例只是用于举例说明以更彻底地了解本发明。这些实施例无论以何种方式都无意于限制本发明的保护范围，除非是另外特别的给予指出。
实施例表1列出了几个合成了的本发明杂1，2-二氢化茚类似物(化合物1-11)。
表1Ki(nM) Ki(nM)CB1 CB2 CB1 CB26.84 0.1470.2680.13547.5 8.74 13.7 27.02.28 0.309 450.6234.61.65 1.34 15.0 8.040.5960.164443 20.9 1846 84.7另一个合成了的杂1，2-二氢化茚类似物(12)是1-(N-甲基-2-哌啶基甲基)-3(2-碘苯甲酰基)吲唑。
Ki(nM)CB1 9.120；CB2 22.15测试本发明的类似物与CB2受体的结合亲合性和对CB1受体的亲合性(以确定其对CB2受体的选择性)。本发明中的“结合亲合性”由IC50值表示，其是占据所有受体数目的50％所必需的类似物浓度(BMax)。IC50值越低，结合亲合性越高。本发明所述的类似物具有“结合选择性”是指该化合物与一种受体的结合亲合性高于与另一种受体的结合亲合性，如与CB1受体结合的IC50值为0.1nM，而与CB2受体结合的IC50值为10nM的大麻酚类似物对于CB1受体的选择性要高100倍。对于CB1受体结合性的研究，膜是从大鼠前脑膜制得，该制备方法是根据P.R.Dodd等，ARapid Method for Preparing SynaptosomesComparison with AlternativeProcedures，Brain Res.，107-118(1981)的方法。新型类似物与CB1大麻受体的结合参照W.A.Devane等，Determination and Characterization of aCannabinoid Receptor in a Rat Brain，Mol.Pharmacol.，34，605-613(1988)和A.Charalambous等，5′-azidoΔ8-THCA Novel Photoaffinity Label for theCannabinoid Receptor，J.Med.Chem.，35，3076-3079(1992)的描述进行评价，采用的方法还具有以下改变。上述文献在此作为参考文献引用。
将膜先在-80℃下冷冻，再在冰上融化。在pH 7.4，向搅拌的悬浮液加入3倍体积的TME(25mMTris-HCI缓冲液，5mM MgCl2和1mMEDTA)。在4℃下培养悬浮液达30分钟。培养结束时将膜制成丸剂，用TME洗涤三次。
然后将处理后的膜用于下述结合测试中。约30μg的膜在硅烷化的96-孔微型滴定板中与TME一起培养，TME含有0.1％基本没有脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)，0.8nM[3H]CP-55,940，和各种浓度的测试材料，最终体积为200Ml。测试液在30℃下培养1个小时，然后用细胞样品收集转移仪(Packard Filtermate 196 harvester)和过滤板(Whatman GF/Cfilterplates)立即过滤，用含有0.5％BSA的洗涤缓冲液(TME)清洗。在干燥的过滤板中直接加入MicroScint 20闪烁鸡尾酒测定放射活性，利用计数仪(Packard InstrumentsTop-Count)计数。采用100nM CP-55,940进行非特异性结合评定。使用缓冲液和100nM CP-55,940测定对于[3H]CP-55,940的特异性结合，将重复测定两次的三个独立试验的测定值标准化为100％和0％。用4-参数非线性对数方程分析标准化的数据，从而得到IC50值。利用至少两个独立试验、被测定两次的数据计算IC50值，再将该数值利用Cheng等人的假设转换成Ki值，Cheng et al.，RelationshipBetween the InhibitionConstant(Ki)and the concentration of Inhibitorwhich causes 50％ Inhibition(IC50)of an Enzymatic Reaction，Biochem.Pharmacol.，22，3099-3102，(1973)，该文献在此被引作参考文献。
对于CB2受体结合性的研究，主要从冷冻的小鼠脾制备膜，制备方法参考P.R.Dodd et al，A Rapid Method for Preparing SynaptosomesComparison with Alternative Procedures，Brain Res.，226，，107-118(1981)，该文献在此被引作参考文献。全部使用硅烷化的离心管以使由于吸附导致的受体损失减到最小。CB2结合测试与CB1结合测试的方法相同。结合亲合性(Ki)也用纳摩尔表示(nM)。大麻受体与合成的类似物1-11的结合亲合性(Ki)列于表1。本发明的一些杂1，2-二氢化茚类似物也被用于GTPγS的结合测定，其测试如下描述。GTPγS的结合测定通常按照S.Linet al，Novel Analogues ofArachidonviethanolamide{AnandamideAffinitiesfor the CB1 and CB2 Cannabinoid Receptors and MetabolicStability，J.Med.Chem.，41，5353-5361(1998)和M.A.K.Markwell et al，A Modification ofthe Lowry Procedure to Simplify Protein Determination in Membrane andLipoprotein Samples，Anal.Biochem.87，206-210(1978)的方法进行，这些文献在此被引作参考文献。结果显示所有被测试的化合物都是CB1与CB2受体激动剂。
本发明人确信将新型杂1，2-二氢化茚类似物用于评价其作为激动剂或拮抗剂的功能能力的环AMP水平的作用研究中，将会确定这些制备的化合物是激动剂。GTPγS的结合测定步骤1.小脑膜的制备。略微融化有斑纹的大鼠脑，用抹刀移走小脑，弃去；将剩余组织在冰冷却的匀浆缓冲液(0.32M蔗糖，10mM Tris，5mMEDTA，pH 7.4)中匀化。匀化的悬浮液在3700g下离心10分钟。倾出上清液，在12mL的上清液中加入10mL的1.2M蔗糖溶液使分层。将这些管在L7-65超离心机中，利用50.2Ti转子，于4℃、44000rpm下离心29分钟。将界面层移出并与0.8M蔗糖进行第二次蔗糖旋转。将小球再次悬浮于TME缓冲液(25mM Tris碱，5mM MgCl2，1mM EDTA，pH 7.4)中，分成等份，并在-70℃下储存。用Markwell等人的方法测定蛋白质。
2.[35S]GTPγS的结合测试。大鼠膜的制备液(40-50μg蛋白质)在30℃下于测试缓冲液(10mM Tris，100mM NaCI，5mM MgCl2，0.1％BSA)中与50μL的50μM GDP，50μL或100μL的0.05nM[35S]GTPγS培养1个小时，用10μM GTPγS测定非特异性结合，测定了一系列浓度的类似物的结合数据，将缓冲液作为对照进行测定从而获得GTPγS刺激的基线值。利用Packard Filtermate将含有0.5％牛血清白蛋白的冰冷却洗涤缓冲液快速通过Whatman GF/B过滤器进行快速过滤而终止反应。利用计数仪(PackardTop-Count microplate scintillation counter)测定结合放射活性。
表2列出了本发明化合物1、3和11刺激大鼠微粒体膜中的[35S]GTPγS进行结合的EC50值。
表2化合物EC50(μM)Y SD N1 13.0888.95933 15.6007.142311 17.9734.6553化合物的制备通则。色谱柱使用Selecto Scientific of Suwanee，Georgia的活性硅胶(230-400目)。洗脱液在使用前先被蒸馏。反应溶剂按要求被干燥或纯化。除非另有说明，反应在氩气氛围中进行。所有试剂购自Milwaukee的Sigma-Aldrich Fine Chemicals，Wisconsin和/或Lancaster Synthesis Inc.，Windham，New Hampshire。
本发明化合物1-10的总制备方法
反应通式1 (a)CO(imd)2/DMF，金刚烷胺；(b)1-HOBt，WSCD.HCI，DMF，1-氨基萘；(c)NaH/DMF，RX(卤代烷)中间体A在磁搅拌的1H-吲唑-3-羧酸(1g，6.17mmol)的DMF(15mL)溶液中，加入一份1，1′-羰基二咪唑(1.1g，6.78mmol)。将混合后的溶液在60℃保温2个小时，然后降至室温，再加入金刚烷胺的DMF(20mL)悬浮液(0.932g，6.17mmol)。将溶液在60℃加热2个小时。减压蒸除DMF，将剩余物溶于CH2CI2。用水、1NNaOH溶液、水、盐水、依次洗涤溶液，干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸除溶剂。剩余物在EtOH中重结晶，得到中间体A。
中间体B在0℃、磁搅拌下，向溶于干燥后的DMF(45mL)的1H-吲唑-3-羧酸(3.00g，18.5mmol)、1-氨基萘(2.65g，18.5mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt；3g，22.2mmol)的溶液中，加入1-乙氧基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(WSCD.HCI；3.9g，20.3mmol)。加入后，反应混和液在室温下搅拌2个小时，然后加入盐水，用二氯甲烷多次提取混和液。用盐水洗涤混合的提取液，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。硅胶闪柱色谱纯化，得到中间体B。
最终化合物1-10在磁搅拌下，室温下，向0.51mmol中间体A或B的2mL DMF溶液中加入NaH(60％悬浮于矿物油中，25mg，0.63mmol)。所得混和液在室温下搅拌3个小时。将反应混和液冷却至约20℃，加入RX(0.56mmol)。室温搅拌混合液至约18个小时。减压下蒸除DMF，剩余物溶于CH2CI2中。依次用10％碳酸钠水溶液、水、盐水洗涤溶液，干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸除溶剂，得到油状物。闪柱色谱纯化产物。
化合物11的一般制备步骤反应式2 (a)AlCl3/CH2Cl2；(b)HAc/MeOH，2，4-二氯苯肼；(c)Pb(OAc)4/CH2Cl2；(d)BF3.Et2O/Et2O；(e)KOH/H2O，然后HCl/H2O；(f)CO(imd)2/DMF，1-氨基哌啶。
中间体C将溴苯(2.1g，13mmol)，2.6g(19mmol)乙基草酰氯，和25mL无水二氯甲烷置于50mL带有磁搅拌器的烧瓶中，将烧瓶悬于冰盐浴中。搅拌溶液10分钟后，分批少量加入氯化铝3.4g(25mmol)，达10分钟。当溶液变成红-棕色并均匀，撤去冰盐浴，将混合液倒入100g的碎冰和50ml浓盐酸中。用30mL的0.1N氢氧化钠溶液洗涤分解混合物三次。分出有机层，蒸除溶剂。粗产物用色谱柱纯化，得到中间体C。
中间体D将苯基乙醛酸乙酯(1.1g，4.28mmol)加至2，4-二氯苯肼(0.78g，4.39mmol)和90％醋酸(1mL)中，溶液回流30分钟。冷却结晶析出苯基乙醛酸乙酯2，4-二氯苯腙(中间体D)。
中间体E将中间体D的二氯甲烷(10mL)溶液(1.27g，3.05mmol)加入到搅拌的四醋酸铅(3.59g)和二氯甲烷(20mL)混合液中，维持温度在0℃和10℃之间。在20-25℃加热混和液维持15分钟。然后维持25℃以下，加入水和稀HCl。分离有机层，蒸除溶剂。用硅胶闪柱色谱纯化，得到中间体E。
中间体F在搅拌的中间体E(1.22g，2.57mmol)的乙醚(25mL)溶液中滴加入三氟化硼乙醚合物(10mL)，维持温度0℃。混和物回流20分钟，加入水中，搅拌，直至乙醚完全挥发。分出中间体F，用硅胶闪柱色谱纯化。
中间体G将上述酯(0.928g，2.24mmol)、10％KOH水溶液(3mL)，和甲醇(15mL)的混合液回流3个小时。反应液冷却后，用6N HCI酸化。收集沉积物，用硅胶闪柱色谱纯化，得到中间体G。
终化合物11根据反应式1的步骤，用1-氨基哌啶代替金刚烷胺制备化合物11。
通过偶氮酮与苯炔的环加成合成3-芳酰基取代的吲唑该方法如下所示
搅拌苯基重氮羧酸盐(5mmol)和适宜的偶氮酮(2.5mmol)悬浮液，在20ml二氯甲烷中加热至40℃，维持约6个小时，小心，干燥的苯基重氮羧酸盐是极易爆物。合成后不要干燥苯基重氮羧酸盐。向反应混和液加入30ml的水，用乙酸乙酯提取产物(3×10ml)。用水洗涤有机提取液后，再用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发得到深色油或固体。分离需要的产物，用制备型硅胶色谱柱纯化产物(石油醚-乙酸乙酯)。制得的产物的烷基化与吲哚衍生物的合成方法相同。
抗痛活性结果用大鼠作为实验对象，在爪部的背部皮下注射各种剂量的化合物(i.爪，50μl)。爪皮下注射25分钟后，进行测试。通过爪从集中的热刺激源移走的反应潜伏期测定来评定抗痛活性，该实验方法如T.P.MalanJr.，CB2 Cannabinoid Receptor-mediated Peripheral Antinociception，Pain，93，239-245(2001)中所描述，该文献内容在此被引作参考文献。将大鼠在保持在30℃、围有树脂玻璃的洁净玻璃板上适应环境。将放射热源(高强度投影灯)聚焦在后爪脚底面上。热源活化作用激活计时器，当光检测器监视的爪子撤走时，该计时器即停止计时。最大的切断时间为40秒以防组织损伤。
抗痛活性以最大可能作用的百分比表示(％MPE)，使用公式％MPE＝(WL-CL)/(CO-CL)，其中，WL是实验测得的爪移走的反应潜伏期，CL是给药之前的对照值(基线)，CO切断时间(40s)。绘出剂量-反应曲线。显著性P＜0.05。
如
图1所示，当在后爪测试的一侧给药时，化合物3(身体同侧i.paw)对于施加于后爪的热刺激产生剂量-依赖抗痛。如图2所示，其为化合物2对于热刺激产生的抗痛剂量依赖曲线，效果低于化合物3。
抗痛和止痛作用归因于本发明化合物与CB1和/或CB2受体相互作用的结果。与化合物2相比，化合物3与大麻受体的亲合性较高，其反映在化合物3产生止痛效果的更高有效性(见图1和2)。应该注意到，CB2选择性化合物能够通过与CB2受体的优先作用而产生药理作用，但不产生CNS作用。非选择性化合物也会产生药理作用，只是该作用与CB1和CB2受体都相关。
运动活性的结果给大鼠单独注射各种剂量的一些本发明化合物，或与WIN 55212-2同时注射给药，WIN 55212-2是一种已知的CB1/CB2受体激动剂。被注射的化合物溶于DMSO∶40％环糊精(1∶10)，并在静脉内给药。
通过测试大鼠穿越光电池仪器光柱的速度而评定运动活性，该实验参照M.Cosenza et al，Locomotor Activity and Occupancy of BrainCannabinoid CB1 Receptors by the Antagonist/Inverse AgonistAM281，Synapse，38，477-482(2000)的方法。
如图4所示，该图显示给予WIN 55212-2，一种已知的CB1/CB2受体激动剂后，大鼠运动活性显著降低了。如图3所示，在给予化合物3后的早期，大鼠运动活性同样被显著降低了。
WIN 55212-2和化合物3在运动测试中都是大麻激动剂，产生典型的大麻样僵住症而抑制运动。对于化合物3，这种运动作用归因于化合物与中枢神经系统中的CB1受体相互作用的结果。
本发明的杂1，2-二氢化茚类似物也是潜在的免疫调节药物和抗炎剂。此外，本发明的杂1，2-二氢化茚类似物可以用于治疗，例如大麻滥用、肥胖、紧张、呕吐、胸腺失调、运动障碍、焦虑症、精神病、感知失调、情绪失调、妄想症、心理因素导致的疾病、癫痫、青光眼、与癌症化疗相关的恶心、AIDS消瘦症候群及其它包含大麻系统用于治疗酒精、阿片样物质、烟碱和可卡因成瘾等的疾病。
前述优选实施例目的在于举例说明，而不应该被认为是对本发明的限定。因此，本领域技术人员可作各种改进和替换而没有背离本发明的精神和范围。
权利要求
1.下式I的化合物，和生理可接受的盐，其包括 其中，R1包括-Q-Z；Q包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约7个碳原子；Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基；X1和X2各自独立包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选的另外一个选自O、N或S的杂原子；或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、2-，3-或4-硫代吗啉基、1-，2-或3-氮杂环丁烷基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氢呋喃基；或在至少一个可用的环原子上取代有烷基基团的任意上述基团；或在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；或在至少一个可用的环碳原子取代有烷基和在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；其中，连接Z基团的连接点可以是任意可能的环原子；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团约4至约7元碳环、约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环、约5至约7元芳香杂环、双环、杂双环、三环、杂三环、多环、杂多环、或至少一个环原子上包括一个取代基的上述基团；连接Z基团的连接点可以是任意可能的环原子；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团 其中，当Z包括两个相邻碳原子的结构时，结构Z中的X和Y独立地包括H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基，X1和X2各自独立包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选的另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；R2包括-Q1-het-Q2-Z；Q1包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子；het包括O、N或S；Q2包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子；Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基；X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选的另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、2-，3-或4-硫代吗啉基、1-，2-或3-氮杂环丁烷基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氢呋喃基；或在至少一个可用的环原子上取代有烷基基团的任意上述基团；或在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；或在至少一个可用的环碳原子取代有烷基和在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；其中，连接Z基团的连接点可以是任意可能的环原子；或Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团 其中，当Z包括具有两个相邻碳原子的结构时，Z结构中的X和Y各自独立地包括H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基；X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选的另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下碳环的环原子，所述碳环为具有约4至约7元碳环、约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环、约5至约7元芳香杂环、双环、杂双环、三环、杂三环、多环、杂多环、或至少一个环原子上包括一个取代基的上述基团；其中连接Z基团的连接点可以是任意可能的环原子；或R2包括-Q1-X-Q2-ZQ1包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子；Q2包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子，并与X基团的C、O或N原子相连；X任选存在，如果存在，其包括任意可能选自以下的基团C(O)，C(O)O，OC(O)O，NC(O)O，C(O)NT，NTC(O)，OC(O)NT，C(O)NTT，C(O)NTNT，NTC(O)NT；T包括H，包括1至约4个碳原子的烷基、含有1至约4个碳原子的杂烷基、具有约4至约7元碳环、具有约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环或约5至约7元芳香杂环或至少一个可用的环原子上具有一个取代基的上述任意基团；Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基；X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选的另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、2-，3-或4-硫代吗啉基、1-，2-或3-氮杂环丁烷基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氢呋喃基；或在至少一个可用的环原子上取代有烷基基团的任意上述基团；或在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；或在至少一个可用的环碳原子取代有烷基和在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；其中，连接Z基团的连接点可以是任意可能的环原子；或Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团 其中，当Z包括具有两个相邻碳原子的结构时，Z结构中的X和Y各自独立地包括H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基；X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选的另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团具有约4至约7元碳环、约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环、约5至约7元芳香杂环、双环、杂双环、三环、杂三环、多环、杂多环、或至少一个环原子上包括一个取代基的上述基团；其中连接Z基团的原子可以是任意可能的环原子；和R3包括4-，5-，6-和/或7位上任一或所有位置上的取代基。当Z包括具有两个相邻碳原子的结构时，每个取代基独立选自H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，NHCO烷基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基；X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2。
2.权利要求1的化合物，其中，R1包括-Q-Z；Q包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约7个碳原子；Z包括金刚烷基或杂金刚烷基。
3.权利要求1的化合物，其中，R2包括-Q1-het-Q2-Z；以及Z包括金刚烷基或杂金刚烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R2包括-Q1-X-Q2-Z；如果X是CO，则Q1包括具有1至约5个碳原子的烷基。
5.权利要求1的化合物，其中，R2包括-Q1-X-Q2-Z；以及Z包括金刚烷基或杂金刚烷基。
6.权利要求1的化合物，其中，R2包括-Q1-X-Q2-Z；Z包括苯基，所述苯基在2位和5位至少之一的位置上具有独立选择的取代基。
7.权利要求1的化合物，其中，R2包括-Q1-X-Q2-Z；以及Z包括被杂芳基取代的苯基。
8.权利要求1的化合物，其中，R2包括-Q1-X-Q2-Z；以及Z包括苯基，所述苯基在2位或5位的至少一个位置上被杂芳基所取代，而在2位或5位的另一位置上被卤素所取代。
9.下式II的化合物，和生理可接受的盐，其包括 其中，R1包括-Q-Z；Q包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约7个碳原子；Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基；X1和X2各自独立包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、2-，3-或4-硫代吗啉基、1-，2-或3-氮杂环丁烷基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氢呋喃基；或在至少一个可用的环原子上取代有烷基基团的任意上述基团；或在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；或在至少一个可用的环碳原子取代有烷基和在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；其中，连接Z基团的连接点可以是任意可能的环原子；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团约4至约7元碳环、约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环、约5至约7元芳香杂环、双环、杂双环、三环、杂三环、多环、杂多环、或至少一个环原子上包括一个取代基的上述基团；其中连接Z基团的原子可以是任意可能的环原子；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团 其中，当Z包括两个相邻碳原子的结构时，结构Z中的X和Y独立地包括H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基，X1和X2各自独立包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；R2包括-Q1-het-Q2-Z；Q1包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子；het包括O、N或S；Q2包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子；Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基；X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、2-，3-或4-硫代吗啉基、1-，2-或3-氮杂环丁烷基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氢呋喃基；或在至少一个可用的环原子上取代有烷基基团的任意上述基团；或在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；或在至少一个可用的环碳原子取代有烷基和在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；其中，连接Z基团的连接点可以是任意可能的环原子；或Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团 其中，当Z包括具有两个相邻碳原子的结构时，Z结构中的X和Y各自独立地包括H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基；X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2，或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下碳环的环原子，所述碳环为具有约4至约7元碳环、约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环、约5至约7元芳香杂环、双环、杂双环、三环、杂三环、多环、杂多环、或至少一个环原子上包括一个取代基的上述基团；其中与Z相连的原子可以是任意可能的环原子；或R2包括-Q1-X-Q2-ZQ1包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子；Q2包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子，并与X基团的C、O或N原子相连；X任选存在，如果存在，其包括任意可能选自以下的基团C(O)，C(O)O，OC(O)O，NC(O)O，C(O)NT，NTC(O)，OC(O)NT，C(O)NTT，C(O)NTNT，NTC(O)NT；T包括H，包括1至约4个碳原子的烷基、包括1至约4个碳原子的杂烷基、具有约4至约7元碳环、具有约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环或约5至约7元芳香杂环或至少一个环原子上具有一个取代基的上述任意基团；Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基；X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、2-，3-或4-硫代吗啉基、1-，2-或3-氮杂环丁烷基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氢呋喃基；或在至少一个可用的环原子上取代有烷基基团的任意上述基团；或在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；或在至少一个可用的环碳原子取代有烷基和在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；其中，连接Z基团的连接点可以是任意可能的环原子；或Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团 其中，当Z包括具有两个相邻碳原子的结构时，Z结构中的X和Y各自独立地包括H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基；X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团具有约4至约7元碳环、约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环、约5至约7元芳香杂环、双环、杂双环、三环、杂三环、多环、杂多环、或至少一个环原子上包括一个取代基的上述基团；其中与Z相连的原子可以是任意可能的环原子；和R3包括4-，5-，6-和/或7位上任一或所有位置上的取代基。当Z包括具有两个相邻碳原子的结构时，每个取代基独立选自H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，NHCO烷基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基；X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2。
10.权利要求9的化合物，其中，R1包括-Q-Z；Q包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约7个碳原子；Z包括金刚烷基或杂金刚烷基。
11.权利要求9的化合物，其中，R2包括-Q1-het-Q2-Z；Z包括金刚烷基或杂金刚烷基。
12.权利要求9的化合物，其中R2包括-Q1-X-Q2-Z；如果X是CO，则Q1包括具有1至约5个碳原子的烷基。
13.权利要求9的化合物，其中，R2包括-Q1-X-Q2-Z；Z包括金刚烷基或杂金刚烷基。
14.权利要求9的化合物，其中，R2包括-Q1-X-Q2-Z；Z包括苯基，所述苯基在2位和5位的至少之一的位置上具有独立选择的取代基。
15.权利要求9的化合物，其中，R2包括-Q1-X-Q2-Z；Z包括被杂芳基取代的苯基。
16.权利要求9的化合物，其中，R2包括-Q1-X-Q2-Z；Z包括苯基，所述苯基在2位或5位的至少一个位置上被杂芳基所取代，而在2位或5位的另一位置上被卤素所取代。
17.权利要求9的化合物，其中，R2包括-Q1-X-Q2-Z，如果X是CO，则Q1包括具有1至约5个碳原子的烷基。
18.下式III的化合物，和生理学可接受的盐，其包括 其中，R1包括-Q-Z；Q包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约7个碳原子；Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基；X1和X2各自独立包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、2-，3-或4-硫代吗啉基、1-，2-或3-氮杂环丁烷基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氢呋喃基；或在至少一个可用的环原子上取代有烷基基团的任意上述基团；或在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；或在至少一个可用的环碳原子取代有烷基和在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；其中，连接Z基团的连接点可以是任意可能的环原子；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团约4至约7元碳环、约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环、约5至约7元芳香杂环、双环、杂双环、三环、杂三环、多环、杂多环、或至少一个环原子上包括一个取代基的上述基团；其中与Z相连的原子可以是任意可能的环原子；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团 其中，当Z包括两个相邻碳原子的结构时，结构Z中的X和Y独立地包括H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基，X1和X2各自独立包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；R2包括-Q1-het-Q2-Z；Q1包括任选存在的烷基，如果存在烷基，其具有1至约5个碳原子；het包括O、N或S；Q2包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子；Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基；X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、2-，3-或4-硫代吗啉基、1-，2-或3-氮杂环丁烷基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氢呋喃基；或在至少一个可用的环原子上取代有烷基基团的任意上述基团；或在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；或在至少一个可用的环碳原子取代有烷基和在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；其中，连接Z基团的连接点可以是任意可能的环原子；或Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团 其中，当Z包括具有两个相邻碳原子的结构时，Z结构中的X和Y各自独立地包括H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基；X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下碳环的环原子，所述碳环为具有约4至约7元碳环、约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环、约5至约7元芳香杂环、双环、杂双环、三环、杂三环、多环、杂多环、或至少一个环原子上包括一个取代基的上述基团；其中连接Z基团的原子可以是任意可能的环原子；或R2包括-Q1-X-Q2-Z；Q1包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子；Q2包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约5个碳原子，并与X基团的C、O或N原子相连；X任选存在，如果存在，其包括任意可能选自以下的基团C(O)，C(O)O，OC(O)O，NC(O)O，C(O)NT，NTC(O)，OC(O)NT，C(O)NTT，C(O)NTNT，NTC(O)NT；T包括H，包括1至约4个碳原子的烷基、包括1至约4个碳原子的杂烷基、具有约4至约7元碳环、具有约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环或约5至约7元芳香杂环或至少一个环原子上具有一个取代基的上述任意基团；Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基；X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、2-，3-或4-硫代吗啉基、1-，2-或3-氮杂环丁烷基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氢呋喃基；或在至少一个可用的环原子上取代有烷基基团的任意上述基团；或在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；或在至少一个可用的环碳原子取代有烷基和在至少一个可用的环氮原子上独立地取代有至少一种下述基团的任意上述基团烷基、苄基、低级烷氧基苄基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基苄基、取代的甲基苄基；其中，连接Z基团的连接点可以是任意可能的环原子；或Z在任意可能位置上包括任意可能选自以下的基团 其中，当Z包括具有两个相邻碳原子的结构时，Z结构中的X和Y各自独立地包括H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、杂芳酰基、取代的杂芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巯基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基；X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2；或Z在任意可能位置上包括任意可能的选自以下的基团具有约4至约7元碳环、约4至约7元杂环、约5至约7元芳香环、约5至约7元芳香杂环、双环、杂双环、三环、杂三环、多环、杂多环、或至少一个环原子上包括一个取代基的上述基团；其中连接Z基团的原子可以是任意可能的环原子；和R3包括4-，5-，6-和/或7位上任一或所有位置上的取代基。当Z包括具有两个相邻碳原子的结构时，每个取代基独立选自H，卤素，N3，NCS，CN，NO2，NX1X2，OX3，OAc，NHCO烷基，CHO，CF3，COOX3，SO3H，SO2NX1X2，CONX1X2，酰基，取代的酰基，芳酰基，取代的芳酰基，杂芳酰基，取代的杂芳酰基，O-酰基，O-芳酰基，O烷基OH，O烷基NX1X2，NH-酰基，NH-芳酰基，烷氧基，烷基巯基，烷基氨基或二烷基氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或亚甲二氧基；X1和X2各自独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括杂环的一部分，该环具有约4至约7个环原子和任选另外一个选自O、N或S的杂原子，或X1和X2共同包括具有约5至约6个环原子的二酰亚胺环的一部分；X3包括H、烷基、羟基低级烷基或烷基-NX1X2。
19.权利要求18的化合物，其中，R1包括-Q-Z；Q包括任选存在的烷基，如果存在，其具有1至约7个碳原子；以及Z包括金刚烷基或杂金刚烷基。
20.权利要求18的化合物，其中，R2包括-Q1-het-Q2-Z；以及Z包括金刚烷基或杂金刚烷基。
21.权利要求18的化合物，其中R2包括-Q1-X-Q2-Z；如果X是CO，则Q1包括具有1至约5个碳原子的烷基。
22.权利要求18的化合物，其中，R2包括-Q1-X-Q2-Z；以及Z包括金刚烷基或杂金刚烷基。
23.权利要求18的化合物，其中，R2包括-Q1-X-Q2-Z；Z包括苯基，所述苯基在2位和5位至少之一的位置上具有独立选择的取代基。
24.权利要求18的化合物，其中，R2包括-Q1-X-Q2-Z；以及Z包括被杂芳基取代的苯基。
25.权利要求18的化合物，其中，R2包括-Q1-X-Q2-Z；以及Z包括苯基，所述苯基在2位或5位的至少一个位置上被杂芳基所取代，而在2位或5位的另一位置上被卤素所取代。
26.一种药物组合物，其包括治疗有效量的选自权利要求1、9或18的至少一种的化合物或其生理可接受的盐。
27.一种刺激个体或动物的大麻受体的方法，其包括给予个体或动物治疗有效量的选自权利要求1、9或18的至少一种化合物或其生理可接受的盐。
28.一种选择性地刺激个体或动物的CB2大麻受体的方法，其包括给予个体或动物治疗有效量的选自权利要求1、9或18的至少一种化合物或其生理可接受的盐。
29.一种治疗下列疾病的方法，所述疾病选自中枢疼痛、外周疼痛、炎症疼痛、神经病、神经退化性疾病、精神障碍、与运动功能相关的疾病、炎症、癫痫、青光眼、与癌症化疗相关的恶心、与AIDS消瘦症候群相关的恶心、或缓解内毒素性休克、或缓解低血压性休克、或调整食欲、或降低生育力、或提供神经保护、或抑制记忆力、或产生外周血管扩张该方法包括给予个体或动物治疗有效量的选自权利要求1、9或18的至少一种化合物或其生理可接受的盐。
30.治疗有效量的选自权利要求1、9或18的至少一种化合物或其生理可接受的盐作为免疫调节药物或抗炎剂的应用。
全文摘要
本发明的一个方面涉及具有大麻受体亲合性和/或选择性的大麻杂1，2－二氢化茚类似物。本发明的再一方面涉及包含本发明类似物的药物制剂及给予治疗有效量的本发明类似物以获得生理学效果的方法。
文档编号A61P39/02GK1589269SQ02823036
公开日2005年3月2日 申请日期2002年10月28日 优先权日2001年10月26日
发明者亚历山德罗斯·马克里扬尼斯, 刘倩 申请人:康涅狄格大学