专利名称：3－杂芳基－3,5－二氢－4－氧－4H－哒嗪并[4,5－b]吲哚－1－羧酰胺衍生物,其制备 ...的制作方法
技术领域：
本发明的主题是3-杂芳基-3，5-二氢-4-氧-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺的衍生化合物。
背景技术：
文献WO-A-00/44751公开的3，5-二氢哒嗪并-[4，5-b]吲哚的衍生化合物已为人公知，这些化合物对周围型苯并二氮杂受体(PBR或p位点)具有体外亲和力。
现时仍然需要寻找和研制具有良好体内活性的产品。
本发明通过提供对周围型苯并二氮杂受体具有体外和体内亲和力的新型化合物来实现这一目标。
发明内容
本发明的第一个主题涉及对应于通式(I)化合物。
本发明的另一个主题涉及通式(I)化合物的制备方法。
本发明的另一个主题涉及可特别用作合成通式(I)化合物的中间体的化合物。
本发明的另一个主题涉及通式(I)化合物的用途，特别是在药物或药物组合物中的用途。
本发明的化合物对应于通式(I)
式中，X表示氢原子或卤素原子，R1表示氢原子或(C1-C4)烷基，R2和R3各自独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基，或者R2和R3与带有它们的氮原子形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或4-烷基哌嗪基，以及Het表示吡啶基、1-氧化吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基类杂芳基，它可以是带有一或多个卤素原子和/或一或多个(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的杂芳基。
在本发明上下文中-(C1-C4)烷基表示含有1至4个碳原子的饱和直链或支链脂肪烷基。例如，可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
-(C1-C4)烷氧基表示由上述限定的含有1至4个碳原子的烷基取代的氧基。
本发明的优选化合物是这样一些化合物，式中，X表示卤素原子；和/或R1表示(C1-C4)烷基；和/或R2和R3各自独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基，特别是甲基或乙基，或者R2和R3与带有它们的氮原子形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或4-烷基哌嗪基；和/或Het表示吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基类杂芳基，它可以带有一或多个卤素原子，特别是溴原子，和/或一或多个(C1-C4)烷基，特别是甲基，或者(C1-C4)烷氧基，特别是甲氧基。
特别优选的是这样一些化合物，它们的X、R1、R2、R3和Het同时如各小组优选化合物中所限定，更具体地说，是式中X表示氯原子，R1表示甲基的化合物。
举例来说，本发明的化合物是以下化合物1.7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(吡啶-2-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺2.7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(吡啶-3-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺3.7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(吡啶-4-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺盐酸盐(1∶1)4.7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺5.7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(喹啉-3-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺6.1-[[7-氟-5-甲基-3-(嘧啶-2-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]-吡咯烷7.4-甲基-1-[[7-氟-5-甲基-3-(吡啶-3-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]哌嗪盐酸盐(1∶1)8.1-[[7-氟-5-甲基-3-(吡啶-3-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]-吡咯烷9.7-氟-N，5-二甲基-4-氧-3-(吡啶-3-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺10.7-氟-5-甲基-4-氧-3-(吡啶-3-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺11.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(吡啶-2-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺12.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(吡啶-3-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺盐酸盐(1∶1)13.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(吡啶-4-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺14.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(吡啶-4-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺盐酸盐(1∶1)
15.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(5-甲基吡啶-2-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺16.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺17.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(2-甲基吡啶-5-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺18.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(2-溴吡啶-5-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺19.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(喹啉-3-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺20.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(异喹啉-4-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺21.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(6-甲基-哒嗪-3-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺22.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(嘧啶-5-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺23.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(嘧啶-2-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺24.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(吡嗪-2-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺25.1-[[7-氯-5-甲基-3-(吡啶-3-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]-吡咯烷盐酸盐(1∶1)26.4-甲基-1-[[7-氯-5-甲基-3-(吡啶-3-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]哌嗪盐酸盐(1∶1)27.1-[[7-氯-5-甲基-3-(吡啶-4-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]-吡咯烷28.7-氯-N，5-二甲基-4-氧-3-(吡啶-4-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺29.7-氯-5-甲基-4-氧-3-(吡啶-4-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺30.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺31.1-[[7-氯-5-甲基-3-(吡啶-4-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]吗啉32.7-氯-N，N-二乙基-5-甲基-4-氧-3-(吡啶-4-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺33.7-氯-N-乙基-N，5-二甲基-4-氧-3-(吡啶-4-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺34.1-[[7-氯-5-甲基-3-(吡啶-4-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]-哌啶35.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(2-甲基吡啶-4-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺36.1-[[7-氯-5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]吡咯烷37.7-氯-N，N，5-三甲基-3-(1-氧化吡啶-4-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺38.7-氯-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N，N，5-三甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺39.3-(2-溴吡啶-4-基)-7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺本发明的化合物可以碱、酸加成盐、溶剂化物或水合物形式存在。
通式(I)化合物可通过下文描述的方法制备。
在整份说明书的描述中，中间化合物(II)、(III)、(IV)和(V)是下述方案中列出的化合物。
根据第一种制备途径，在回流温度和酸存在下，在极性溶剂中用杂芳基肼处理通式(II)化合物，得到以通式(III)表示的酯，式(II)中，X和R1如上限定，R’和R”各自独立地表示(C1-C4)烷基，式(III)中，X、R1、Het和R”如上限定。
将得到的酯与通式HNR2R3(其中，R2和R3如上限定)表示的胺，在例如三烷基铝衍生物存在下，在诸如甲苯等溶剂中反应，或者在甲醇、水和醚溶剂的混合物中使通式(III)表示的酯与例如氢氧化锂进行皂化反应生成酸，再根据本领域技术人员公知的方法使生成的酸与如上限定的通式HNR2R3表示的胺偶联，转化成通式(I)表示的酰胺。
根据第二种制备途径，在酸存在下，在诸如乙酸或甲苯等溶剂中用肼热处理通式(II)表示的二酯，得到以通式(IV)表示的酯，式(IV)中，X、R1和R”如上限定。
方案 将得到的酯与通式HNR2R3(其中，R2和R3如上限定)表示的胺，在例如三烷基铝衍生物存在下，在诸如甲苯等溶剂中反应，转化成通式(V)表示的酰胺，式(V)中，X、R1、R2和R3如上限定。
最后，通过在杂芳基卤或杂芳基硼酸衍生物和金属盐如铜盐存在下的偶联反应进行N-杂芳基化，得到通式(I)化合物。
通式(IV)化合物也可以进行这种N-杂芳基化反应，得到通式(III)表示的酯。该酯最后与通式HNR2R3(其中，R2和R3如上限定)表示的胺，在例如溶剂混合物，特别是二氯甲烷和甲醇混合物中反应，转化为通式(I)表示的酰胺。
通过使通式(IV)和(III)各自表示的酯进行皂化反应生成酸，再根据本领域技术人员公知的方法使生成的酸与如上限定的通式HNR2R3表示的胺偶联，也可以得到通式(V)和(I)表示的酰胺。
带有杂芳基的硼酸衍生物可通过商业途径获得，或者参照文献中描述的公知方法制备(Synth.Commun.，1996，26，3543和Li等人，J.Med.Chem.，1995，38，4570)。
用氧化剂例如过氧化氢与当量衍生物(其中Het表示吡啶类杂芳基)进行氧化反应可制成通式(I)化合物，式中，X、R1、R2和R3如上限定，Het表示1-氧化吡啶基类杂芳基。
用例如三卤化磷与当量衍生物(其中Het表示1-氧化吡啶基类杂芳基)进行卤化反应可制成通式(I)化合物，式中，X、R1、R2和R3如上限定，Het表示2-卤代吡啶基类杂芳基。
用例如醇钠与当量衍生物(其中Het表示2-卤代吡啶基类杂芳基)进行取代反应可制成通式(I)化合物，式中，X、R1、R2和R3如上限定，Het表示2-烷氧基吡啶基类杂芳基。
文献WO-A-00/44751公开了通式(II)化合物是起始化合物的制备方法，其中X是氯原子。类似地，当X是氟原子时可采用这种制备方法。
本发明的另一个主题涉及通式(II)化合物， 式中，R1表示氢原子或(C1-C4)烷基，R’和R”各自独立地表示(C1-C4)烷基，用作制备通式(I)化合物的合成中间体。
本发明的另一个主题涉及通式(III)化合物，
式中，X表示氢原子或卤素原子，R1表示氢原子或(C1-C4)烷基，Het表示吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基类杂芳基，它可以是带有一或多个卤素原子，和/或一或多个(C1-C4)烷基或者(C1-C4)烷氧基的杂芳基，R”表示(C1-C4)烷基，用作制备通式(I)化合物的合成中间体。
本发明的另一个主题涉及通式(IV)化合物， 式中，X表示氢原子或卤素原子，R1表示氢原子或(C1-C4)烷基，R”表示(C1-C4)烷基，用作制备通式(I)化合物的合成中间体。
本发明的另一个主题涉及通式(V)化合物， 式中，X表示氢原子或卤素原子，
R1表示氢原子或(C1-C4)烷基，R2和R3各自独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基，或者R2和R3与带有它们的氮原子形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或4-烷基哌嗪基，用作制备通式(I)化合物的合成中间体。
其他化合物是新的，并可用作制备通式(I)化合物的合成中间体。它们是以上述通式(III)和(IV)表示的化合物，式中R”不再表示(C1-C4)烷基，而是表示氢原子。
下面的实施例阐述了本发明一些化合物的制备。用元素微量分析以及红外线(IR)和核磁共振(NMR)光谱确认生成化合物的结构。
具体实施例方式
实施例1(编号1的化合物)7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(吡啶-2-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺1.1 2-(4-氟-2-硝基苯基)-1-甲氧基-羰基乙烯酸钾在900毫升四氢呋喃中加入47克(0.419mol)叔丁醇钾。将反应中间物冷却至约-5℃，加入90毫升甲醇。随后加入61.2克(0.419mol)草酸乙酯。再在低温下逐滴加入54克(0.348mol)4-氟-2硝基甲苯在100毫升四氢呋喃中的溶液。室温搅拌12小时。溶液过滤。得到的固体用二乙醚洗涤，减压干燥。
得到78克由2-(4-氟-2-硝基苯基)-1-甲氧基羰基乙烯酸钾形成的紫色固体，其含有10至20％2-(4-氟-2-硝基苯基)-1-乙氧基羰基乙烯酸钾。
1.2 6-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯将3.5克步骤1.1得到的钾盐与500毫升乙醇的混合物冷却至约0℃。分小批加入80毫升浓盐酸。分批加入35克(627mmol)铁粉。混合物回流加热5小时，然后冷却，过滤。所得的固体用二氯甲烷洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶柱层析法纯化，洗脱液是溶剂混合物(二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至70/30)。层析组分被部分浓缩。沉淀的固体经过滤收集，用环己烷洗涤，减压干燥。
得到18克由6-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯形成的白色固体，其含有10至20％6-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
1.3 6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯将7.9克(197mmol)60％氢化钠和36.1克(176mmol)6-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(步骤1.2制成的化合物)与250毫升N，N-二甲基甲酰胺悬浮液在室温下搅拌2小时。随后加入12毫升(193mmol)碘甲烷在50毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液。混合物室温下搅拌12小时。
把上述反应中间物倒入冰水混合物中。加入二氯甲烷，水相用盐酸(1M)中和。有机相沉降分离，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法纯化，洗脱液是溶剂混合物(环己烷/二氯甲烷50/50；后来是二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至70/30)。
分离出37.2克(170mmol)由6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯形成的白色化合物，其含有10至20％6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
1.4 6-氟-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-α-氧-1H-吲哚-3-乙酸乙酯将6.7毫升(60mmol)氯氧乙酸乙酯在220毫升1，2-二氯乙烷中的溶液冷却至0℃。分小批加入6.6毫升(60mmol)四氯化钛。反应中间物在0℃搅拌30分钟。加入10克(47mmol)6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(步骤1.3制成的化合物)。室温搅拌12小时。把混合物倒入冰水混合物中，用二氯甲烷萃取。有机相经沉降分离，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法纯化，洗脱液是溶剂混合物(环己烷/二氯甲烷50/50；后来是二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至90/10)。固体从二氯甲烷和乙酸乙酯混合物中重结晶析出。
分离出12.1克由6-氟-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-α-氧-1H-吲哚-3-乙酸乙酯形成的黄色固体，其含有10至20％6-氟-2-(乙氧基羰基)-1-甲基-α-氧-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
熔点88-91℃。
1.5 7-氟-5-甲基-4-氧-3-(吡啶-2-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯使0.40克(1.36mmol)6-氟-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-α-氧-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(步骤1.4制成的化合物)、30毫升无水乙醇、几滴冰醋酸和0.60克(5.5mmol)2-吡啶肼的溶液回流17小时。
中间物冷却。不溶性物质经过滤收集，用二乙醚洗涤，硅胶柱层析法纯化，洗脱液是溶剂混合物(二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至0/100，后来是乙酸乙酯/甲醇100/0至90/10)。
分离出黄色固体化合物(0.20克；0.55mmol)。
1.6 7-氟-N，N-5-三甲基-4-氧-3-(吡啶-2-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺在氩气气氛下将二甲胺盐酸盐(0.50克；6mmol)在50毫升甲苯中的溶液冷却至0℃，再分小批加入4毫升(8mmol)三甲基铝溶液(2M，溶剂是甲苯)。室温搅拌2小时。然后加入步骤1.5得到的固体状7-氟-5-甲基-4-氧-3-(吡啶-2-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(0.38克；1.0mmol)，该反应中间物在110℃加热5小时。
溶液冷却至约0℃，逐滴加入水。然后按先后次序加入二氯甲烷和30％氢氧化钠，直至铝衍生物完全溶解。有机相经沉降分离，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法纯化，洗脱液是溶剂混合物(二氯甲烷/乙酸乙酯90/10至0/100；后来是乙酸乙酯/甲醇100/0至90/10)。得到的固体从二氯甲烷和乙酸乙酯混合物中重结晶析出。
分离出0.070克(6.5mmol)白色固体化合物。
熔点199-200℃。
实施例2(编号12的化合物)7-氯-N，N，5-三甲基4-氧-3-(吡啶-3-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺盐酸盐(1∶1)2.1 7-氯-5-甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯使4.38克(13.5mmol)6-氯-2-(乙氧基羰基)-1-甲基-α-氧-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(WO-A-00/44751公开)、65毫升冰醋酸和2.7毫升(55.7mmol)一水合肼的溶液回流3小时。
中间物冷却。不溶性物质经过滤收集，用水洗涤，减压干燥。
分离出3.58克(11.7mmol)白色固体化合物。
熔点302-303℃。
2.2 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺在氩气气氛下将2.45克(30mmol)二甲胺盐酸盐加入到30毫升甲苯中。该溶液冷却至0℃，再分小批加入15毫升(30mmol)三甲基铝溶液(2M，溶剂是甲苯)。反应中间物室温搅拌2小时。
在2克(6.5mmol)7-氯-5-甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(步骤2.1制成的化合物)与60毫升甲苯的悬浮液中加入30毫升(20.1mmol)上述制成的溶液。该反应中间物在100℃加热3小时。
溶液冷却至约0℃，倒入盐酸水溶液(1M)与冰的混合物中。然后，用氢氧化钠水溶液(1M)使该反应中间物碱化。得到的沉淀物被滤出，用水洗涤，减压浓缩。
分离出浅褐色固体化合物(1.99克；6.5mmol)。
熔点＞300℃。
2.3 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(吡啶-3-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺盐酸盐取0.4克步骤2.2得到的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺(1.3mmol)溶于35毫升N-甲基吡咯烷酮中。室温和氩气气氛下加入0.21毫升(2.6mmol)吡啶、0.36毫升(2.6mmol)三乙胺、340毫克分子筛、0.47克(2.6mmol)乙酸铜和0.42克(2.6mmol)2-(吡啶-3-基)-1，3，2-二恶硼烷。反应24小时后，过滤分离出不溶性物质，向溶液加入0.21毫升(2.6mmol)吡啶、0.36毫升(2.6mmol)三乙胺、340毫克分子筛、0.47克(2.6mmol)乙酸铜和0.42克(2.6mmol)2-(吡啶-3-基)-1，3，2-二恶硼烷。搅拌24小时。过滤分离出不溶性物质。减压除去溶剂。向蒸发残余物加入二氯甲烷和水。水相用二氯甲烷萃取。有机相合并，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液是庚烷/乙酸乙酯10/90)。得到的白色固体用二乙醚研磨。分离出400毫克白色固体。
将上述分离出来的固体溶于乙醇中，加入盐酸(5N)在丙-2-醇中的溶液，形成盐酸盐。从丙-2-醇中重结晶析出之后，分离出白色固体化合物(0.35克；0.84mmol)。
熔点228-230℃。
实施例3(编号4的化合物)7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺3.1 7-氟-5-甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯将7.80克(26.6mmol)6-氟-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-α-氧-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(实施例1步骤1.4制成的化合物)、200毫升冰醋酸和5毫升(103mmol)一水合肼的溶液在90℃加热20小时。
中间物冷却。加入水之后，不溶性物质经过滤收集，用水洗涤，减压干燥。
分离出5.60克(19.3mmol)白色固体化合物。
熔点314-315℃。
3.2 7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺在氩气气氛下将2.50克(30.6mmol)二甲胺盐酸盐在150毫升甲苯中的溶液冷却至0℃，再分小批加入18毫升(36mmol)三甲基铝溶液(2M，溶剂是甲苯)。室温搅拌2小时。然后，加入2.6克(9mmol)7-氟-5-甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(步骤3.1制成的化合物)。该反应中间物在110℃加热18小时。
溶液冷却至约0℃。按先后次序逐滴加入水和1M盐酸溶液，直至pH值在1和2之间。沉淀物经过滤收集，用水洗涤，在五氧化磷存在下减压干燥。
分离出白色固体化合物(1.10克；3.8mmol)。
熔点＞300℃。
3.3 7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(2-甲氧基-吡啶-5-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺将0.3克(1.04mmol)7-氟-N，N，5-三甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺(步骤3.2得到的化合物)、0.120克(0.63mmol)碘化铜、0.20克(1.45mmol)碳酸钾和0.60克(3.19mmol)3-溴-6-甲氧基吡啶在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在150℃下加热20小时。反应混合物冷却，减压浓缩。加入二氯甲烷、水和氢氧化钠溶液(1M)。有机相经沉降分离，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液是二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至0/100；后来是乙酸乙酯/甲醇95/5)。得到的白色固体从二氯甲烷/乙酸乙酯混合物中重结晶析出，用二乙醚洗涤。分离出白色固体(0.26克；0.66mmol)。
熔点225-226℃。
实施例4(编号9的化合物)7-氟-N，5-二甲基-4-氧-3-(吡啶-3-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺4.1 7-氟-5-甲基-4-氧-3-(吡啶-3-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯将实施例3步骤3.1制成的7-氟-5-甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(0.9克；3.11mmol)溶于60毫升N-甲基吡咯烷酮中。室温和氩气气氛下加入0.50毫升(6.2mmol)吡啶、0.8毫升(5.7mmol)三乙胺、4克分子筛、1.0克(5.5mmol)乙酸铜和0.90克(5.5mmol)2-(3-吡啶基)-1，3，2-二恶硼烷。反应24小时后，减压除去溶剂。加入二氯甲烷、水和氢氧化钠(1M)。滤出不溶性物质，有机相经沉降分离，水相用二氯甲烷萃取。有机相合并，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液是二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至0/100；后来是乙酸乙酯/甲醇100/0至90/10)。
分离出白色固体(0.57克)。
熔点214-215℃。
4.2 7-氟-N，5-二甲基-4-氧-3-(吡啶-3-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺在0.28克(0.76mmol)7-氟-5-甲基-4-氧-3-(吡啶-3-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(步骤4.1制成的化合物)在30毫升二氯甲烷和70毫升甲醇中的溶液中加入气流甲胺。搅拌4小时。反应中间物减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液是二氯甲烷/甲醇100/0至90/10)。得到的固体从二氯甲烷和乙酸乙酯混合物中重结晶析出。
分离出白色固体(0.22克)。
熔点270-272℃。
实施例5(编号6的化合物)1-[[7-氟-5-甲基-3-(嘧啶-2-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]-吡咯烷5.1 1-[[7-氟-5-甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]-吡咯烷在氩气气氛下将12毫升(24mmol)三甲基铝溶液(2M，溶剂是甲苯)与100毫升甲苯冷却至0℃，再分小批加入2毫升(24mmol)吡咯烷。室温搅拌2小时。然后加入2.0克(6.9mmol)固体状7-氟-5-甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(实施例3步骤3.1制成的化合物)。该反应中间物在110℃加热18小时。
溶液冷却至约0℃，按先后次序逐滴加入水和盐酸溶液(1M)，直至pH值在1和2之间。得到的沉淀物被滤出，用水洗涤，在五氧化磷存在下减压干燥。
分离出白色固体化合物(1.50克；4.6mmol)。
熔点＞300℃。
5.2 1-[[7-氟-5-甲基-3-(嘧啶-2-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]-吡咯烷将0.24克(0.73mmol)1-[[7-氟-5-甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]-吡咯烷(步骤5.1得到的化合物)、0.120克(0.63mmol)碘化铜、0.15克(1.09mmol)碳酸钾和0.30克(1.89mmol)2-溴嘧啶在40毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在150℃下加热16小时。反应混合物冷却，减压浓缩。加入二氯甲烷、水和氢氧化钠浓溶液。有机相经沉降分离，哇藻土Celite过滤，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液是二氯甲烷/乙酸乙酯80/20至0/100；乙酸乙酯/甲醇100/0至90/10)。得到的固体从二氯甲烷/乙酸乙酯混合物中重结晶析出，用二乙醚洗涤。
分离出白色固体(0.04克；0.10mmol)。
熔点238-239℃。
实施例6(编号26的化合物)4-甲基-1-[[7-氯-5-甲基-3-(吡啶-3-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]哌嗪盐酸盐(1∶1)6.1 4-甲基-1-[[7-氯-5-甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]哌嗪在氩气气氛下将4-甲基哌嗪(1.1毫升；10mmol)在10毫升甲苯中的溶液冷却至0℃。分小批加入5毫升(10mmol)三甲基铝溶液(2M，溶剂是甲苯)。室温搅拌2小时。然后加入在30毫升甲苯中的1.0克(3.27mmol)7-氯-5-甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(实施例2步骤2.1制成的化合物)。该反应中间物在110℃加热2小时。
溶液冷却至约0℃。按先后次序逐滴加入水和氢氧化钠浓溶液。沉淀物被滤出，用水洗涤，在五氧化磷存在下减压干燥。
分离出白色固体化合物(0.89克)。
6.2 4-甲基-1-[[7-氯-5-甲基-3-(吡啶-3-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]哌嗪盐酸盐(1∶1)将步骤6.1得到的4-甲基-1-[[7-氯-5-甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基]羰基]哌嗪(0.75克；2.1mmol)溶于60毫升N-甲基吡咯烷酮中。室温和氩气气氛下加入0.39毫升(4.8mmol)吡啶、0.67毫升(4.8mmol)三乙胺、800毫克分子筛、0.87克(4.8mmol)乙酸铜和0.78克(4.8mmol)2-(吡啶-3-基)-1，3，2-二恶硼烷。反应24小时后，过滤分离出不溶性物质。向溶液加入0.39毫升(4.8mmol)吡啶、0.67毫升(4.8mmol)三乙胺、2.0克分子筛、0.87克(4.8mmol)乙酸铜和0.78克(4.8mmol)2-(吡啶-3-基)-1，3，2-二恶硼烷。持续搅拌多24小时。减压除去溶剂。加入二氯甲烷和水。过滤分离出不溶性物质。有机相经沉降分离，水相用二氯甲烷萃取。有机相合并，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用二异丙醚研磨。所得到的沉淀物经过滤收集，并用硅胶柱层析法纯化(洗脱液是二氯甲烷/甲醇100/0至90/10)。分离出乳白色固体(0.3克)。
将上述固体溶于丙-2醇中，加入盐酸(0.1N)在丙-2-醇中的溶液(7毫升)，形成盐酸盐。从丙-2-醇中重结晶析出之后，分离出白色固体化合物(0.23克；0.44mmol)。
熔点267-268℃(分解)。
实施例7(编号11的化合物)7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(吡啶-2-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺取0.4克实施例2步骤2.2得到的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺(1.3mmol)溶于35毫升N-甲基吡咯烷酮中。室温和氩气气氛下加入0.2毫升(2.6mmol)吡啶、0.36毫升(2.6mmol)三乙胺、420毫克分子筛、0.48克(2.6mmol)乙酸铜和0.874克(2.6mmol)三丙氧基吡啶-2-基硼酸锂和丙醇混合物(1∶1)。反应24小时后，向溶液加入0.2毫升(2.6mmol)吡啶、0.36毫升(2.6mmol)三乙胺、420毫克分子筛、0.48克(2.6mmol)乙酸铜和0.874克(2.6mmol)三丙氧基吡啶-2-基硼酸锂和丙醇混合物(1∶1)。持续搅拌多24小时。蒸发溶剂。加入二氯甲烷和水。有机相经沉降分离，水相用二氯甲烷萃取。有机相合并，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液是二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。得到的白色固体从乙醇中重结晶析出。
分离出浅渴色固体(0.95克)。
熔点210-211℃。
实施例8(编号14的化合物)7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(吡啶-4-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺盐酸盐(1∶1)
取0.4克实施例2步骤2.2得到的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺(1.3mmol)溶于35毫升N-甲基吡咯烷酮中。室温和氩气气氛下加入0.2毫升(2.6mmol)吡啶、0.4毫升(2.7mmol)三乙胺、300毫克分子筛、0.48克(2.6mmol)乙酸铜和0.32克(2.6mmol)吡啶-4-基硼酸。反应24小时后，过滤分离出不溶性物质，向溶液加入0.2毫升(2.6mmol)吡啶、0.4毫升(2.7mmol)三乙胺、300毫克分子筛、0.48克(2.6mmol)乙酸铜和0.32克(2.6mmol)吡啶-4-基硼酸。搅拌24小时。过滤分离出不溶性物质。减压除去溶剂。在蒸发残余物中加入二氯甲烷和水。水相用二氯甲烷萃取。有机相合并，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液是环己烷/乙酸乙酯10/90，后来是二氯甲烷/甲醇95/5)。得到的白色固体用二乙醚研磨。分离出350毫克白色固体7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(吡啶-4-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺(编号13的化合物)。
熔点276-278℃。
将上述分离出来的固体溶于乙醇中，加入盐酸(5N)在丙-2-醇中的溶液，形成盐酸盐。从丙-2-醇中重结晶析出之后，分离出白色固体化合物(0.03克；0.72mmol)。
熔点263-265℃。
实施例9(编号37的化合物)7-氯-N，N，5-三甲基-3-(1-氧化吡啶-4-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺取0.35克(0.92mmol)实施例8得到的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-(吡啶-4-基)-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺溶于30毫升冰醋酸中。缓慢加入3.5克(36mmol)过氧化氢水溶液(35％)。反应混合物在80℃加热30小时，再冷却至室温。按先后次序加入水和碳酸氢钠，直至pH值达到约8。水相用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液是二氯甲烷/甲醇98/2至80/20)。得到的固体从甲醇中重结晶析出。获得100毫克白色固体化合物。
熔点301-304℃。
实施例10(编号38的化合物)7-氯-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N，N，5-三甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺10.1 3-(2-溴吡啶-4-基)-7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺在惰性气氛下将0.34克(0.85mmol)实施例9制成的7-氯-N，N，5-三甲基-3-(1-氧化吡啶-4-基)-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺溶于50毫升二氯甲烷中。加入0.24毫升(1.7mmol)三乙胺。该混合物用冰水浴冷却，分小批加入0.49克(1.7mmol)溴氧化磷。反应中间物室温搅拌30分钟，然后回流加热2小时30分钟，最后，冷却至室温。再将它倒入碎冰中。加入二氯甲烷和氢氧化钠水溶液(1M)，直至达到碱性pH值。有机相经沉降分离，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液是二氯甲烷/乙酸乙酯80/20至0/100)。分离出180毫克白色固体。该化合物用于下步骤中。
10.2 7-氯-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N，N，5-三甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺在惰性气氛下把120毫克(5.2mmol)钠加入至20毫升甲醇中。加入180毫克(0.39mmol)实施例10.1得到的3-(2-溴吡啶-4-基)-7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酰胺和20毫升N，N-二甲基甲酰胺。该溶液在80℃加热14小时。冷却至室温，再减压浓缩。向残余物加入水和二氯甲烷。有机相经沉降分离，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱液是二氯甲烷/乙酸乙酯80/20至0/100)。得到的固体从二氯甲烷/乙酸乙酯中重结晶析出，再用二乙醚洗涤。分离出60毫克白色固体。
熔点237-238℃。
本发明一些化合物的化学结构和物理性质列于下表中。
在该表的“盐”一栏中，“HCl”表示盐酸盐，“-”表示化合物的碱形式。酸碱摩尔比示于另一侧。
表
续表
续表 本发明的化合物已经接受了药物测试，这些测试证实了它们作为具有治疗活性的物质是有优势的。
另外，本发明的化合物具有在水中溶解的性质，这发挥良好的体内活性。[30H]Ro-5-4862与周围型苯并二氮杂受体(PBR或p位点)结合的研究本研究测定了本发明化合物对PBR或p位点(周围型与苯并二氮杂结合的位点)的亲和力。
选择性地标记在[3H]Ro-5-4862存在下培育的大鼠肾膜的p位点受体。本发明的化合物形成了进行它们对这些受体亲和力的体外研究的物质。
研究使用的动物是重180至300毫克雄性Sprague-Dawley大鼠(IffaCredo)。切去动物头部后，摘除肾，组织匀浆，匀浆条件是使用PolytronTM均浆器，温度4℃，时间2分钟，速度设为最大速度的6/10，35体积50mM磷酸氢钠磷酸盐缓冲液，其pH值用磷酸二氢钠调至7.5。膜匀浆通过纱布过滤，用缓冲液稀释10倍。
在100微升膜匀浆存在下，在含有测试化合物的终体积1毫升缓冲液中培育浓度为0.5nM的[3H]Ro-5-4862(比活性70-90Ci/mmol；New EnglandNuclear)。
在0℃培育3小时之后，用Whatman GF/BTM过滤器过滤回收膜，用4.5毫升冷(0℃)培育缓冲液洗2次。用液相闪烁扫描法测定留在过滤器上的放射活性的量。
测定研究化合物各种浓度对[3H]Ro-5-4862结合的抑制百分比，然后测定IC50浓度，它是抑制一半特异性结合的浓度。
本发明最高活性的化合物的IC50值在1nM至200nM范围之内。
所以，本发明的化合物是对周围型苯并二氮杂受体具有亲和力的配体。
神经营养活性的研究4天龄大鼠的面神经切断之后运动神经元的存活测试在未成熟大鼠的面神经发生病变之后，面神经核的运动神经元经历由细胞凋亡造成的神经元死亡。用神经元计数和组织学方法评估神经元存活率。
4天龄未成熟大鼠用戊巴比妥(3毫克/千克，腹腔内途径)麻醉。露出右面神经，在它的茎乳孔出口切断。待幼鼠清醒后，把幼鼠送回它们的母鼠，口服或经腹腔内途径治疗7日，每日1次或2次，剂量是1至10毫克/千克。
发生病变后7天，切去动物头部，脑冷存于-40℃异戊烷中。在低温保持器中把整条面神经切成宽是10微米的薄片。运动神经元用甲酚紫染色，用HistoTM软件(BiocomTM)计数。
本发明的化合物使此模型的神经元存活率提高10至30％。
测试结果显示，本发明最高活性的化合物促进神经再生。
所以，本发明的化合物构成药物组分。
它们可用于制备预防和/或治疗各种周围神经病变以及运动神经元疾病的药物，周围神经病变例如是创伤性或缺血性神经病变、感染性、酒精性、药物性或遗传性神经病变，运动神经元疾病例如是脊髓肌萎缩和肌萎缩性侧索硬化症。这些药物也可应用于治疗中枢神经系统的急性或慢性神经退化性疾病，例如，急性神经退化性疾病是中风以及颅和髓损伤，慢性神经退化性疾病是自身免疫性疾病(多发性硬化症)、阿耳茨海默氏病、帕金森氏症以及给予神经营养因子可能有治疗效果的其他任何疾病。
本发明的化合物还可以用来制备预防和/或治疗焦虑症、癫痫症和睡眠障碍的药物。这是因为PBR或p位点的配体通过促使胆固醇从线粒体外膜转移到线粒体内膜而刺激产生神经类固醇，例如孕烯醇酮、脱氢表雄甾酮和3α-脱氢-5α-孕甾烷-20-酮。这些神经类固醇调节GABAA-氯化物通道大分子复合物的活性，因而能够产生抗焦虑、抗惊厥和镇静活性(D.Bitran等人，Psychopharmacology，2000，151，64-71；S.Okuyama等人，Life Sci.，1999，64(16)，1455-1464；L.D.McCauley等人，Eur.J.Pharmacol.，1995，276，145-153；S.K.Kulkarni等人，Drugs of Today，1995，31，433-4558)。
本发明的化合物还可用来治疗急性或慢性肾功能不全、肾小球性肾炎、糖尿病性神经病变、心脏缺血和心功能不全、心肌梗塞、下肢缺血、冠状动脉痉挛、心绞痛、与心瓣膜相关的病理、炎性心脏病、由心脏中毒药物引起或心脏手术导致的副作用、动脉粥样硬化症及其血栓栓塞性并发症、再狭窄、移植排斥、或与平滑肌细胞不正确增殖或不正确迁移相关的疾病。
另外，文献中的最新数据显示，周围型苯并二氮杂受体在调节细胞增殖和癌症化过程中具有基本作用。通常发现，各种肿瘤和癌症的周围型苯并二氮杂受体的密度比正常组织大。
在人星细胞瘤中，周围型苯并二氮杂受体的表达水平与肿瘤的恶性程度、增殖指数和患者的生存有关。在人脑肿瘤中，把周围型苯并二氮杂受体数目的增长作为医学影像的诊所指标以及针对由周围型苯并二氮杂受体配体和由抑制细胞药物形成的偶联物的治疗目标。在卵巢癌和乳癌中也发现周围型苯并二氮杂受体的密度较高。至于后者，已经证实了周围型苯并二氮杂受体的表达水平与肿瘤的攻击潜力有关；此外，周围型苯并二氮杂受体激动剂可以刺激乳腺癌的生长。
这些综合结果，提示周围型苯并二氮杂受体在癌症化过程中的有害作用，它们是寻找对周围型苯并二氮杂受体有特异性、并能阻断其作用的合成配体的有关基础。
所以，这些化合物可用来治疗肿瘤和癌症。
周围型苯并二氮杂受体也存在于皮肤中，就此而言，本发明的化合物可用于预防或治疗皮肤应激。
术语“皮肤应激”指可能造成皮肤损伤，特别是表皮损伤的各种状况，而不管由什么介质引起皮肤应激。这种介质可以在体内和/或体外，例如化学或自由基试剂，或者其他体外因素，例如紫外线辐射。
因此，本发明的化合物能用于预防和抗皮肤刺激、干斑、红斑、外表难看、热感、皮肤和/或粘膜搔痒、或者老化，还能用在皮肤疾病(例如牛皮癣、痒疹病、疱疹、光照性皮肤病、特应性皮炎、接触性皮炎、苔癣、痒疹、搔痒症、昆虫刺伤)、纤维组织形成及胶原成熟的其他疾病、免疫失调或皮肤科病况(例如湿疹)中。
本发明的化合物还可以用来预防和治疗慢性炎症性疾病特别是类风湿关节炎、和肺炎性疾病特别是哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、支气管肺病、肺部疾病或肺纤维化。
所以，本发明的一个主题是含有有效剂量的至少一种通式(I)化合物，有需要的话，与合适的赋形剂组成混合物的药物组合物，所述化合物可以是碱、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的水合物形式。
根据药物形式和所希望的给药方法选择所述赋形剂。
所以，本发明的药物组合物可用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉、局部、气管内、鼻内、透皮、直肠或眼内给药。
例如，单位给药形式可以是片剂、凝胶胶囊、丸剂、粉末、口服或注射溶液或悬浮液、透皮贴片或栓剂。药膏、洗液和洗眼剂用于局部给药。
根据药物剂量形式，所述单位形式允许每日给予每千克体重0.001至20毫克活性成分。
当制备片剂时，在微粉化或未微粉化的活性成分中加入药物赋形剂，该赋形剂可以由乳糖、微晶纤维素或淀粉等稀释剂以及诸如粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素等)、二氧化硅等助流剂、硬脂酸镁、硬脂酸、三山萮酸甘油酯或硬脂酰富马酸钠等滑润剂的配制佐剂组成。还可加入湿润剂或表面活性剂，如十二烷基硫酸钠。
制造技术可以是直接压片、干法制粒、湿法制粒或热熔。
片剂可以是纯片剂，或带有糖衣(例如用蔗糖制成糖衣)或带有各种聚合物或其他合适材料的包衣。借助聚合物基质或在薄膜中使用特定的聚合物，可将片剂的活性成分制成快速释放、延迟释放或缓释型式。
当制备凝胶胶囊时，可将活性成分与干燥药物赋形剂(简单混合、干或湿法制粒或热熔)，或者与液体或半固体药物赋形剂混合。
凝胶胶囊可以是软胶囊或硬胶囊，不带薄膜或带薄膜，以便(例如，通过肠形式)具有快速、持续或延迟活性。
糖浆或酏剂形式或者以滴剂形式给予的组合物可含有活性成分与甜味剂，优选不含卡路里的甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等防腐剂以及香味剂和着色剂。
水分散性粉末或粒剂可含有活性成分与由分散剂或湿润剂或聚乙烯吡咯烷酮等悬浮剂以及甜味剂或矫味剂组成的混合物。
直肠型给药必须借助栓剂，而栓剂是用在肠温下熔化的粘合剂如可可脂或聚乙二醇制成。
肠胃外给药型可采用含有药理学上相容的分散剂和/或湿润剂如丙二醇或丁二醇的注射用水悬浮液、等渗盐水溶液或无菌溶液。
活性成分还可以配制成微胶囊形式，任选地与一或多种运载体或添加剂，或者与聚合物基质或者与环糊精一起配制(透皮贴片或缓释形式)。
本发明的局部组合物含有与皮肤相容的介质。它们特别以水溶液、酒精溶液或水/酒精溶液、凝胶、呈乳霜或凝胶状的油包水或水包油乳液、微乳液或气溶胶形式，或者以含有离子型和/或非离子型脂质的泡沫分散剂形式提供。这些药物剂量形式按照本领域所采用的常规方法制备。
权利要求
1.对应于通式(I)的化合物，其可以碱、酸加成盐、溶剂化物或水合物形式存在， 式中，X表示氢原子或卤素原子，R1表示氢原子或(C1-C4)烷基，R2和R3各自独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基，或者R2和R3与带有它们的氮原子形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或4-烷基哌嗪基，以及Het表示吡啶基、1-氧化吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基类杂芳基，它可以是带有一或多个卤素原子和/或一或多个(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于X表示卤素原子；R1表示(C1-C4)烷基；R2和R3各自独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基，特别是甲基或乙基，或者R2和R3与带有它们的氮原子形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或4-烷基哌嗪基，Het表示吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基类杂芳基，它可以带有一或多个卤素原子，特别是溴原子，和/或一或多个(C1-C4)烷基，特别是甲基，或者(C1-C4)烷氧基，特别是甲氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于X表示氯原子；R1表示甲基。
4.以通式(I)表示的化合物的制备方法， 式中，X表示氢原子或卤素原子，R1表示氢原子或(C1-C4)烷基，R2和R3各自独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基，或者R2和R3与带有它们的氮原子形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或4-烷基哌嗪基，以及Het表示吡啶基、1-氧化吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基类杂芳基，它可以是带有一或多个卤素原子和/或一或多个(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的杂芳基，其特征在于所述方法包括以下步骤使通式(III)表示的酯， 式中，X、R1和Het如上限定，R”表示(C1-C4)烷基，与通式HNR2R3(其中，R2和R3如上限定)表示的胺反应，或者使通式(III)表示的酯进行皂化反应生成酸，再使生成的酸与通式HNR2R3(其中，R2和R3如上限定)表示的胺偶联，转化成上述通式(I)表示的酰胺。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于以通式(III)表示的酯， 式中，X和R1如上限定，R’和R”各自独立地表示(C1-C4)烷基，是在回流温度和酸存在下，在极性溶剂中使通式(II)化合物， 式中，X和R1如上限定，R’和R”独立地表示(C1-C4)烷基，与杂芳基肼反应而制成的。
6.以通式(I)表示的化合物的制备方法， 式中，X表示氢原子或卤素原子，R1表示氢原子或(C1-C4)烷基，R2和R3各自独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基，或者R2和R3与带有它们的氮原子形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或4-烷基哌嗪基，以及Het表示吡啶基、1-氧化吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基类杂芳基，它可以是带有一或多个卤素原子和/或一或多个(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的杂芳基，其特征在于所述方法包括以下步骤使通式(V)表示的酰胺进行N-杂芳基化反应， 式中，X、R1、R2和R3如上限定。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于以通式(V)表示的酰胺， 式中，X、R1、R2和R3如上限定，是通过转化通式(IV)表示的酯而制成的， 式中，X、R1和R”如上限定，这种转化是使该酯与通式HNR2R3(其中，R2和R3如上限定)表示的胺反应，或者使通式(IV)表示的酯进行皂化反应生成酸，再使生成的酸与通式HNR2R3(其中，R2和R3如上限定)表示的胺偶联来实现。
8.以通式(I)表示的化合物的制备方法， 式中，X表示氢原子或卤素原子，R1表示氢原子或(C1-C4)烷基，R2和R3各自独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基，或者R2和R3与带有它们的氮原子形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或4-烷基哌嗪基，以及Het表示吡啶基、1-氧化吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基类杂芳基，它可以是带有一或多个卤素原子和/或一或多个(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的杂芳基，其特征在于所述方法包括以下步骤使通式(III)表示的酯， 式中，X、Het、R1和R”如上限定，与通式HNR2R3(其中，R2和R3如上限定)表示的胺反应，或者使通式(IV)表示的酯进行皂化反应生成酸，再使生成的酸与通式HNR2R3(其中，R2和R3如上限定)表示的胺偶联来转化式(III)酯。
9.对应于通式(II)的化合物 式中，R1表示氢原子或(C1-C4)烷基，R’和R”各自独立地表示(C1-C4)烷基。
10.对应于通式(III)的化合物 式中，X表示氢原子或卤素原子，R1表示氢原子或(C1-C4)烷基，Het表示吡啶基、1-氧化吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基类杂芳基，它可以是带有一或多个卤素原子，和/或一或多个(C1-C4)烷基或者(C1-C4)烷氧基的杂芳基，R”表示(C1-C4)烷基。
11.对应于下式的化合物 式中，X表示氢原子或卤素原子，R1表示氢原子或(C1-C4)烷基，Het表示吡啶基、1-氧化吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基类杂芳基，它可以是带有一或多个卤素原子，和/或一或多个(C1-C4)烷基或者(C1-C4)烷氧基的杂芳基。
12.对应于通式(IV)的化合物 式中，X表示氢原子或卤素原子，R1表示氢原子或(C1-C4)烷基，R”表示(C1-C4)烷基。
13.对应于下式的化合物 式中，X表示氢原子或卤素原子，R1表示氢原子或(C1-C4)烷基。
14.对应于通式(V)的化合物 式中，X表示氢原子或卤素原子，R1表示氢原子或(C1-C4)烷基，R2和R3各自独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基，或者R2和R3与带有它们的氮原子形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或4-烷基哌嗪基。
15.一种药物，其特征在于所述的药物含有权利要求1至3中任一项所述的化合物。
16.一种药物组合物，其特征在于所述的药物组合物含有至少一种权利要求1至3中任一项所述的化合物，任选地还含有一或多种赋形剂，所述化合物可以是碱、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的水合物形式。
全文摘要
本发明涉及以通式(I)表示的化合物，式中X表示氢原子或卤素原子；R
文档编号A61K31/50GK1604898SQ02825335
公开日2005年4月6日 申请日期2002年11月20日 优先权日2001年12月21日
发明者P·布尼尔, J·弗罗伊森特, B·马拉宝特, F·马古特, F·普齐 申请人:法商沙诺费-辛芷拉保公司