专利名称：乌司他丁用于治疗严重急性呼吸综合征的用途及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及乌司他丁新的药物用途，即乌司他丁用于治疗和/或预防严重急性呼吸综合征(Severe Acute RespiratorySyndrome，SARS)方面的用途。
严重急性呼吸综合征(SARS)(也被称为“非典型性肺炎”)对人类的身体乃至生命能够造成极大的威胁，世界卫生组织(WHO)认为，严重急性呼吸综合征(SARS)是一种冠状病毒亚型变种即萨斯(SARS)病毒引起的疾病，临床表现出肺部的炎症反应，重症时出现急性肺损伤或急性呼吸窘迫症。
乌司他丁(Ulinastatin)是从人尿中分离纯化得到的一种糖蛋白质，又称人尿胰蛋白酶抑制剂(UTI)，1985年首先作为药物在日本上市。现在，乌司他丁已经被用作治疗急性胰腺炎、急性循环衰竭、休克的治疗药物。动物实验表明，乌司他丁具有多种特殊的药理性质，具有改善免疫功能的作用，对脏器功能具有较强的保护作用。村上信也等《组织培养工学》2001，27(9)348-354页报道乌司他丁除对胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、纤溶酶、多核形粒细胞弹性蛋白酶等各丝氨酸蛋白酶有抑制作用外尚能抑制白细胞TNF-α、IL-1、IL-6等炎性介质及氧自由基的释放，目前已知多核形粒细胞弹性蛋白酶、炎性介质及氧自由基与急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症的发病机理有关。本发明人经过认真地研究和临床证明发现，乌司他丁对严重急性呼吸综合征(SARS)，尤其是对严重急性呼吸综合征(SARS)引起的急性肺损伤或急性呼吸窘迫症有明显的治疗作用。
因此，本发明的目的是提供了乌司他丁用于治疗和/或预防严重急性呼吸综合征(SARS)的用途，即用于制备治疗严重急性呼吸综合征的药物的用途；本发明的另一目的是提供了一种用于治疗和/或预防严重急性呼吸综合征的含有乌司他丁的药物组合物。
本发明的乌司他丁对严重急性呼吸综合征即由萨斯(SARS)病毒引起的疾病综合症有明显的治疗和/或预防作用，特别是治疗和预防由严重急性呼吸综合征即由萨斯病毒引起的急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫症(ARDS)。
本发明的乌司他丁一般以药物组合物的形式使用，这种组合物含有治疗有效量的作为活性成分的乌司他丁和可药用辅料，含有乌司他丁的药物组合物通常以静脉注射途径给药，主要剂型包括乌司他丁冻干粉针剂和注射液剂。
经静脉注射给药的灭菌组合物，一般是固体的灭菌组合物形式，这些组合物还可以含有添加剂，特别是甘露醇、乳糖、水解明胶、氯化钠、葡萄糖等，在使用时可以溶解于灭菌水或各种其它注射用灭菌介质中。
经静脉注射给药的灭菌组合也可以是水溶液，这些组合物还可以含有添加剂，特别是甘露醇、氯化钠、葡萄糖等。
乌司他丁冻干粉针制备方法是取过滤灭菌的乌司他丁水溶液10000万单位，加20克甘露醇溶解，调节pH至中性，加注射用水至2000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个西林瓶中，无菌条件下冷冻干燥，即得。
乌司他丁注射液制备方法是取过滤灭菌的乌司他丁水溶液10000万单位，加20克甘露醇溶解，调节pH至中性，加注射用水至2000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个西林瓶中，即得。
本发明还涉及乌司他丁治疗严重急性呼吸综合征的方法，乌司他丁的治疗剂量根据病情的严重程变、治疗时间而定，一般静脉注射给药每次30-300万单位，每天给药1-4次。
一般来说，医生将根据病情和被治疗主体的各种其它因素来确定适当的剂量。
乌司他丁对严重急性呼吸综合征的治疗作用通过下述的方法在临床使用上得到证实36例确诊的严重急性呼吸综合症患者，分成给药组和对照组各18例。对照组采用标准治疗方案(抗病毒、抗炎、糖皮质激素、免疫增强剂及支持治疗)，在鼻导管或面罩吸氧，流量＞6升/分、血氧饱和度＜96％时，采用无创呼吸机治疗；给药组除采用对照组同样的治疗方法外每8小时静脉注射乌司他丁30万单位。治疗前两组患者在性别、年龄、APACHE II评分、呼吸频率、氧合指数(PaO2/FiO2)、PaCO2情况均无统计学差异(见表1)，治疗后(见表2)，两组病人的呼吸频率、胸片变化、PaCO2有显著性差异；而PaO2/FiO2虽有变化，但无显著性差异；对照组有4例死亡，但给药组仅有1例死亡(见表3)。表1治疗前给药组与对照组各项指标比较项目 治疗组 对照组 t值 P值性别(男/女) 6/12 5/13年龄 42.22±14.87 37.56±9.781.110.27APACHE II 11.28±5.969.06±2.261.480.15呼吸频率32.67±2.4332.22±3.19 0.470.64PaO2/FiO2195.89±24.84195.44±31.42 0.470.96PaCO230.17±1.7630.83±2.09 1.040.31表2治疗后治疗组与对照组各项指标比校项目 治疗组 对照组 t值 P值呼吸频率23.89±3.32 28.39±5.62 2.93 0.006PaO2/FiO2306.56±57.46258.39±87.68 1.95 0.06PaCO237.22±3.06 35.22±2.36 2.19 0.035胸片变化2.94±0.54 2.00±1.242.97 0.007表3治疗组与对照组治疗后死亡率比较分组生存 死亡 合计治疗组 171 18对照组 144 18x2＝0.929，P＝0.335典型病例患者刘某，女，47岁。2003年4月因确诊SARS入院治疗。症状高热39℃，胸闷、憋气、呼吸困难、周身酸痛。查体HR118次/分，RR35次/分，BP130/65mmHg，精神烦躁。胸片示右肺中下广泛斑片浸润影，左下肺散在浸润影，APACHE II评分13分。入院头10天，经抗炎、抗病毒、皮质激素及支持治疗后，病情加重，以至需要无创呼吸机通气(动脉血气分析PH7.51，PaO253mmHg，PaCO228mmHg，SPO291％)。此时，加用乌司他丁，30万单位静脉，Q8h(即每8小时静脉注射一次)，5天后患者胸闷憋气明显缓解，动脉血气分析结果显示PaCO2、PaO2均上升。10天后，生命体征进一步好转，胸片证实，右肺病变明显吸收，左下病变消失。
这些结果表明，乌司他丁能够治疗和/或预防由萨斯(SARS)病毒引起的严重急性呼吸综合征，特别是预防和治疗由萨斯病毒引起的急性肺损伤或急性呼吸窘迫症。
权利要求
1.乌司他丁用于制备治疗和/或预防严重急性呼吸综合征的药物的用途。
2.根据权要求1的用途，其中所述综合征是由萨斯病毒引起的疾病。
3.根据权利要求2的用途，其中所述疾病是由萨斯病毒引起的急性肺损伤或急性呼吸窘迫症。
4.一种用于治疗和/或预防严重急性呼吸综合征的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的乌司他丁和可药用辅料。
5.按照权利要求4的药物组合物，其可以是冻干粉针剂或注射液剂。
全文摘要
本发明涉及乌司他丁用于治疗和/或预防严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS)的用途及其药物组合物。本发明的乌司他丁对严重急性呼吸综合征有明显的治疗和/或预防作用，特别是治疗和预防严重急性呼吸综合征引起的急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫症(ARDS)。本发明的乌司他丁通常以药物组合物如冻干粉针剂和/或注射液剂的形式使用。
文档编号A61K9/19GK1449823SQ03125188
公开日2003年10月22日 申请日期2003年5月26日 优先权日2003年5月26日
发明者傅和亮, 苗丕渠, 王晓岩, 谢永立 申请人:广东天普生化医药股份有限公司