专利名称：治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于治疗糖尿病药物，具体涉及一种治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂及其应用。
背景技术：
糖尿病，在中年、老年人群中是一种常见的疾病。近年来，国内外糖尿病人数都在以惊人的速度逐年增加，据估计，预计到2010年全世界患者将会达到2.15亿的惊人数字。在我国，随着人民生活水平的提高、生活方式的改变及人口老龄化，糖尿病已成为继心血管、癌症之后的严重危害人们健康的第三大疾病。
糖尿病的临床表现一般是，口渴、多饮、多尿、多食及体重减轻等，俗称“三多一少”症状。人体新陈代谢紊乱，甚至发生酮症酸中毒、进行性肾病、视网膜等微血管病变、动脉粥样硬化及白内障等并发症。
糖尿病的特征是葡萄糖控制不良，其中1型是因胰腺分泌胰岛素不足，即胰岛素依赖型(Insulin dependent diabetes mellitus，简称IDDM)；而2型则是组织对胰岛素反应性降低或称胰岛素抗性，即非胰岛素依赖型糖尿病(Non-insulin dependent diabetesmellitus，简称NIDDM)。糖尿病患者大多数是2型糖尿病，占患者总数的90％以上。
它以高糖血症为特征并经常伴随有许多其它症状，包括高血压、肥胖症和脂类失调。潜在的病理是不明原因造成的β-细胞功能受损。胰岛素耐受，先于并预测受损的葡萄糖耐量，可能是β-细胞失常的原因，或者它可能仅揭示了一个主要的β-细胞缺陷的存在。
一方面，在目前的医疗实践中，最大量、也最便于患者接受的药物还是口服片剂；糖粉、滑石粉、糊精、硬脂酸镁，是传统片剂主要辅料配方，它们起着粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂等诸多作用。但单靠这些传统辅料，片剂存在外观、硬度、稳定性、崩解度、溶出度和生物利用度等缺陷。
当前，新型、多功能的片剂辅料不断涌现，如改性淀粉、纤维素、微晶纤维素、药用钛白粉、各种取代的纤维素衍生物等，不仅提高了片剂外观、崩解度等本身质量，并提高了溶出度和生物利用度等药效。
各种控释和缓释的新片剂，也不断发展和投入应用。
下述文献提及，在钒和双胍之间形成的络合物，能降糖、降脂，并防止糖尿病的并发症1.Chakraborty and Das(1989)Analytica Chimica Acta 218341-344；Syamal(1983)；2.Ind J.Pure & Applied Phys.21130-132；Calatayud et al.(1981)；3.Afinidad XXXVIII537-540；Babykutty et al.(1974)；
4.Thermochimica Acta 8271-282；5.Ray(1961)Chem.Rev.61313-359。
体外的钒酸盐离子(VO43-)的类胰岛素效果从1980年已被发现(Nature 284556-558 )，当时认为在鼠脂肪细胞内类胰岛素促进葡萄糖氧化的是氧钒根离子。在1985年，McNeill et al.(1985)Science 2271474-1477，报导了当饮用服用时，钒酸盐降低了升高的血糖，防止了利用链脲菌(Streptozotocin，简称STZ)素造成的糖尿病鼠心脏性能的降低。自Sakurai et al.(1980)Biochem.Biophys.Res.Comm.96293-298披露钒酸盐在体内被还原成氧钒根以后，就很重视钒酸盐和氧钒根的模仿胰岛素效果。
McNeill et al.(见Am.J.Physiol 257H904-H911(1989)，Metabolism 381022-1028(1985)，Diabetes 381390-1395(1989)和Can.J.Physiol &Pharmacol.68486-491(1990)；美国专利第5527790号；第5300496号)的工作披露将氧钒根作为硫酸氧钒或麦芽酚氧钒络合物来口服，降低了STZ糖尿病鼠的血糖和血脂，防止了糖尿病的第二并发症如白内障和心功能异常。
US 5,300,496提供了本发明提及的主要活性成分相关化合物的制备方法；公开号为CN1355169A的中国专利申请，公开了钒化合物对STZ-糖尿病小鼠口服试验，具有显著的降血糖作用，可用于治疗高血压和糖尿病。
公开号为CN 1270525A的中国专利申请，公开了钒化合物具有生长因子和胰岛素模拟性质…。…在治疗糖尿病时，钒化合物可用作胰岛素刺激剂。
发明内容
本发明的目的，是在上述美国专利(US 5,300,496)提供双麦芽酚钒络合物制法的基础上，开发一种治疗糖尿病药物双麦芽酚钒络合物片剂及其应用。
本发明的技术方案是研制一种治疗糖尿病药物双胍的口服片剂，其特征是(1)该药物制剂中含有结构如下式的化合物作为主要活性成分 其中R选自甲基或乙基；活性络合物中双麦芽酚类螯合钒，形成一个五元不饱和含钒环；络合物中的钒与氧、硫或氮配位，优选与氧配位；(2)该药物片剂中，除含有治疗有效量的主要活性成分外，还含有药用允许的辅料。
上述的主要活性成分是1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物或1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物；所述的钒是以V(IV)或V(V)形式存在。
所述的辅料是羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉、药用钛白粉、低取代羟丙基纤维素、β-环糊精、硬脂酸镁，硬脂酸、羧甲基淀粉钠、糊精、羟乙基淀粉、海藻酸钠、羧甲基淀粉或微晶纤维素，其中几种的匹配组合。
除在制备治疗糖尿病的药物中应用外，还可以在制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂中应用。
本发明是对上述美国专利(US 5,300,496)的发展和延伸，提出了制备相关制剂，具体是一种治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂。
本发明的优点是，将国外最新研究成果引入，用新的双麦芽酚类钒络合物取代传统的单纯的二甲双胍，前景广阔；利用患者惯用的片剂剂型，使用方便，病人易于接受。
具体实施例方式
本申请提供了下述口服片剂的制备作为实施例，但并不局限于申请文件提及的范围；申请人认为，凡是含有本发明指出的主要活性成分，即取代的双麦芽酚类钒络合物，并用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及其相关疾病用途的，口服片剂及其等同物(包括素片；糖衣片；薄膜衣片；多层片；控释片和缓释片)，均应属于本专利的保护范围。
实施例1作为治疗活性化合物是1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外还有药用辅料。
具体配比为1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，微晶纤维素(100目)120g，淀粉(120目)20g，羧甲基纤维素钠(100目)5g，药用钛白粉(100目)25g，硬脂酸镁(100目)10g，1g，甜味剂5g，香精1g，可添加或不添加制剂常规量色素；以上为1000片用量。
二乙基双麦芽酚类钒络合物先微粉化粉碎成极细粉，再与其余诸料混合均匀，不经常规制粒、烘干工序，使用专用压片机直接压片；压片后，经片剂常规检验片重差异、崩解时限，应符合药典有关规定，合格后，铝塑板复合包装(水泡眼)。
片剂外观应完整光洁，硬度适宜，色泽均匀，无花斑、麻点。
片剂所用的包装材料，应无毒性，易于清洁，方便使用；片剂应密封保存，防止受潮，变质。
按照患者的病情和个体差异，建议作为主要活性成分的上述结构的双胍钒络合物的用量，应遵医嘱。
本发明的片剂，除应用于制备治疗糖尿病的药物用途外，还可以用于制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂的用途。
实施例2治疗活性化合物是1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外还有药用辅料。
具体配比为1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，羟丙基甲基纤维素(120目)105g，羧甲基淀粉钠(100目)19.5g，糊精30g，滑石粉(80目)15g，硬脂酸(80目)15g，甜味剂2.5g，香精0.5g；以上为1000片用量。
1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物先粉碎成极细粉，再与其它辅料充分混匀，使用专用压片机直接压片；质量检验合格后，塑料瓶包装，其余同实施例1。
实施例3治疗活性成分是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外还有规定辅料。
具体配比为1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物100g，低取代羟丙基纤维素50g，β-环糊精25g，滑石粉13g，硬脂酸10g，海藻酸钠5g，甜味剂2.5g，香精1.5g；以上为1000片用量。
1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物先粉碎成极细粉，用70％乙醇制成软材，颗粒机18～20目制粒，50℃以下干燥；压片；余同实施例1。
实施例4治疗活性成分是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外还有辅料。
具体配比为1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物100g，羟乙基淀粉50g，羧甲基淀粉或海藻酸钠25g，甜叶菊甙2g，羟丙基甲基纤维素7g，微晶纤维素45g，，香精1.5g，色素常规量。以上为1000片用量。
1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物先微粉化粉碎成极细粉，再与其它辅料甜味剂、香精等混匀，；用30～40％乙醇为湿润剂制软材，软材经颗粒机16～18目制成颗粒；经35～40℃干燥；常规压片；其余同实施例1。
实施例5具体重量配比为1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，甲基纤维素5g，微晶纤维素45g，6％明胶溶液35g，低聚糖或蛋白糖2g，香精1.5g，色素常规量。以上为1000片用量。
主药微粉化，再与其他辅料混匀，置沸腾床内；将7％明胶溶液喷洒于沸腾床内的混合料内，喷雾速度7～9L/h，在60～65℃喷雾制粒，待粘结剂喷毕，再于35～40℃干燥30分钟；得所需颗粒；常规压片；其余同实施例1。
实施例6治疗活性化合物是1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与硫配位；除主药外还有辅料。
具体配比为1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，羧甲基纤维素钠2.5g，微晶纤维素50g，硬脂酸4.5g，甜味剂2.5g，香精1.5g，可添加或不添加制剂常规量色素。以上为1000片用量。主药与辅料分别过80～100目筛，混匀，用少量水，滚转法制粒，50℃以下干燥；常规法压片。其余同实施例2。
实施例7
治疗活性成分是1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与硫配位；除主药外还有辅料。
具体配比为1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，羧甲基纤维素钠70g，药用钛白粉1g，β-环糊精、硬脂酸镁各2.5g，甜味剂0.5g，香精1g。以上为1000片用量。
1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物先粉碎成极细粉，再与其他辅料、甜味剂、香精等充分混匀，少量水添加后常规制软材，50℃以下干燥，常规压片；其余同实施例3。
实施例8治疗活性成分是1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与硫配位；除主药外还有辅料。
具体配比为1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，羧甲基纤维素或甲基纤维素50g，玉米胶或海藻酸钠25g，淀粉5g，硬脂酸镁1g，甜味剂和香精各1.5g。以上为1000片用量。
1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物先微粉化粉碎成极细粉，主药和其余辅料均匀加入，搅拌均匀；湿润剂是水，滚转法制粒，60℃干燥，常规压片；其余同实施例4。
实施例9治疗活性化合物是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氮配位；除主药外还有辅料。
具体配比为1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物100g，羟丙基甲基纤维素50g，糊精30g，滑石粉(80目)15g，硬脂酸(80目)15g，甜味剂5g，香精1g，可添加或不添加制剂常规量色素。以上为1000片用量。
1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物先微粉化粉碎成极细粉，再与其余辅料搅拌均匀，30％乙醇制软材，颗粒机制粒，40～50℃干燥；常规压片。其余同实施例2。
实施例10治疗活性化合物是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氮配位；其余同实施例11治疗活性成分是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氮配位；余同实施例3。
实施例12治疗活性成分是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氮配位；其余同实施例4。
实施例13主要活性成分是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；余同例1。
实施例14主要活性成分是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；余同例2。
权利要求
1.一种治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂，其特征是(1)该药物制剂中含有结构如下式的化合物作为主要活性成分 其中R选自甲基或乙基；活性络合物中双麦芽酚类螯合钒，形成一个五元不饱和含钒环；络合物中的钒与氧、硫或氮配位，优选与氧配位；(2)该药物片剂中，除含有治疗有效量的主要活性成分外，还含有药用允许的辅料。
2.按照权利要求1所述的治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂，其特征是其中所述的主要活性成分是1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物。
3.按照权利要求1所述的治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂，其特征是其中所述的主要活性成分是1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物。
4.按照权利要求1、2或3所述的治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂，其特征是其中所述的钒是以V(IV)或V(V)形式存在。
5.按照权利要求1、2或3所述的治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂，其特征是其中所述的辅料是羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉、药用钛白粉、低取代羟丙基纤维素、β-环糊精、硬脂酸镁，硬脂酸、羧甲基淀粉钠、糊精、羟乙基淀粉、海藻酸钠、羧甲基淀粉或微晶纤维素，其中几种的匹配组合。
6.按照权利要求1、2或3所述的治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂的应用，其特征是除在制备治疗糖尿病的药物中应用外，还可以在制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂中应用。
全文摘要
本发明属于药物，具体涉及一种治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂及其应用。其特征是该药物制剂中含有结构如下式的化合物作为主要活性成分其中R选自甲基或乙基；活性络合物中双麦芽酚类螯合钒，形成一个五元不饱和含钒环；络合物中的钒与氧、硫或氮配位，优选与氧配位；(2)该药物片剂中，除含有治疗有效量的主要活性成分外，还含有药用允许的辅料。是在美国专利(US 5,300,496)提供双麦芽酚钒络合物制法的基础上，开发一种治疗糖尿病药物双麦芽酚钒络合物片剂及其应用。除在制备治疗糖尿病的药物中应用外，还可以在制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂中应用。
文档编号A61P3/00GK1481800SQ0313891
公开日2004年3月17日 申请日期2003年7月25日 优先权日2003年7月25日
发明者乐益, 乐 益 申请人:乐益, 乐 益