专利名称：新的甲状腺素受体配体的制作方法
技术领域：
本发明涉及新化合物，它们是甲状腺素受体配体，较佳的是拮抗剂，以及使用这些化合物治疗心脏和代谢失调，如心律不齐，甲状腺毒症，亚临床甲状腺功能亢进和肝病的方法。
背景技术：
核激素受体是一类胞内的，配体调控的转录因子，其中包括甲状腺激素受体。甲状腺激素对哺乳动物的生长，发育和内稳态发挥了重要作用。它们调控肠，骨骼和心肌，肝和中枢神经系统内的重要基因，影响总代谢速率，胆固醇和甘油三酯水平，心率，以及影响情绪及身体状态。
有两种主要的甲状腺激素受体亚型，TRα和TRβ，表达自两种不同的基因。不同的RNA加工过程使每种基因至少形成两种异型。TRα1，TRβ1和TRβ2结合甲状腺激素，起到配体调控的转录因子的作用。TRα2主要存在于垂体和中枢神经系统的其它部分，不与甲状腺素受体结合，在许多生化效应中起转录阻遏物的作用。在成人体内，在大多数组织，特别是肝和肌肉中，TRβ1是最主要的异型。TRα1也有广泛分布，但水平一般较TRβ1低。生长中的机体的数据表明，甲状腺激素对心脏，特别是心率和心律的作用主要是通过TRα1调控的，而对肝，肌肉和其它组织则更多地通过β-型受体调控。我们相信α-型受体是心率的主要动力，原因如下(i)全身甲状腺激素耐受综合症中心动过速非常普遍，其中的症状有TRβ-异型缺乏，及导致的T4和T3高循环水平；(ii)心动过速仅在唯一有文献描述的TRβ基因双剔除的病人中观察到(Takeda et al，J.Clin.Endrocrinol.& Metab.1992，74，49)；(iii)小鼠TRα基因双敲除(但不是β-基因)和对照小鼠比较显示心动过缓和动作电位延长(甲状腺激素受体在小鼠中的功能D.Forrest & B.Vennstrom，Thyroid，2000，10，41-52)；(iv)人心肌TRs western blot分析显示有TRα1，TRα2和TRβ2存在，但没有TRβ1。
如果以上的指征是正确的，那么一种选择性地和心脏作用的α-选择性甲状腺激素受体拮抗剂可以提供一种很吸引人的治疗心脏失调，如心房和心室心律不齐的方法。
心房纤维性颤动(AF)是初期治疗时最常见的持续性心律不齐，且明显在中年以上病人中更常见，这反映出AF随着年龄增长阈值降低。根据Vaughan-Williams分类，对AF的药物治疗涉及以下类型的抗心律不齐药物(i)I类如双异丙吡胺和氟卡尼(钠离子通道阻断剂)；(ii)III类如乙胺碘呋酮(钾离子通道阻断剂，延长去极化)；(iii)IV类如维拉帕米(verapamil)和硫氮酮(钙离子通道阻断剂)。许多病人接受心电转位术使心房纤维性颤动转变为窦性节律。需要注意的是现行的治疗有致心律不齐的危险，抗心律不齐的药物由于其有效剂量受副作用的限制往往药效不全。
心室纤维性颤动，特别是持续性心室心动过速(VT)和心室纤维性颤动(VF)是心脏病的主要死因。历史上有三种抗心律不齐药，I类药物，β-肾上腺素能阻断剂(II类)，乙胺碘呋酮和索他洛尔，它们通过预防VT/VF的发生为心脏病人死亡率的降低提供了最好的治疗窗。
CAST(Cardiac Arrhythmia Supression Trial，N.Engl.J.Med.，321(1989)406-412)和其后继者SWORD(Survival With Oral D-sotatol trial，1994)的结果提出了很多关于I类药物和索他洛尔潜在作用的见解，发现I类药物对病人有突发性心死亡的危险，并不降低死亡率。对一些亚型病人，I类药物甚至会增加死亡率。当索他洛尔比安慰剂引起更高的死亡率时，SWORD试验被停止了。这些结果导致了植入性除纤颤器和外科部分切除术使用的增加，而产业也向高特异性的III类药物发展。一些通道阻断剂由于致心律不齐的副作用退出了临床开发，正在进一步的论证中。需注意的是在此途径中，肾上腺素，除其复杂的药物动力学，作用模式(肾上腺素不是典型的III类药物)和较多的副作用，被认为是现用的最有效的控制心房和心室心律不齐的药物。
当组织处于升高的甲状腺激素，甲状腺素(3，5，3’，5’-四碘-L-甲腺原氨酸，或T4)和三碘甲腺原氨酸(3，5，3’-三碘-L-甲腺原氨酸，或T3)循环水平，就会出现甲状腺毒症的临床症状。从临床而言，此症状表现为体重减轻，代谢亢进，血清LDL水平降低，心律不齐，心力衰竭，肌肉无力，绝经后妇女骨量丢失，和焦虑。在大多数情况下，甲状腺毒症是由甲状腺功能亢进引起的，指以甲状腺过量产生甲状腺激素为标志的失调。甲状腺功能亢进的理想的治疗是消除其起因，但对更常见的产生甲状腺分泌过度的疾病不可行。目前甲状腺功能亢进的治疗主要是通过手术切除甲状腺组织或放射性碘抑制甲状腺激素的合成和释放，降低甲状腺激素的过量产生。
抑制甲状腺激素合成，释放或外周T4向T3转变的药物包括抗甲状腺药物(硫酰胺)，碘化物，碘化对照剂，高氯酸钾和糖皮质激素。抗甲状腺药如甲巯咪唑(MMI)，甲亢平和丙基硫尿嘧啶(PTU)的主要作用是抑制碘化物的有机合成和碘化酪氨酸的耦合，由此阻断甲状腺激素的合成。由于它们既不抑制碘化物的转运也不阻断储存甲状腺素的释放，对甲状腺功能亢进的控制并非立竿见影，大多数需要2-6周时间。影响正常甲状腺功能恢复速度的因素包括疾病的活性，循环甲状腺激素的初始水平和甲状腺内激素储存量。抗甲状腺药物一般不出现严重的副作用。粒细胞缺乏症是最可怕的问题，在MMI和PTU治疗时均有出现。中老年病人对此副作用可能更易感，但粒细胞缺乏在人任何年龄组中都有发生，只是发生率较低。给予药理学剂量的无机碘化物(Lugol氏溶液或碘化钾饱和溶液，SSKI)降低了其自身向甲状腺内的转运，由此抑制了碘化物的有机合成(Wolff-Chaikoff效应)，快速阻断了T4和T3从腺体的释放。然而，数天或数周后，其抗甲状腺作用失去，甲状腺毒症复发甚至可能恶化。短期碘化物治疗用于手术前的准备，且往往与硫酰胺联用。碘化物也用于控制重度甲状腺毒症(甲状腺发作)，因为它可以迅速抑制甲状腺激素的释放。高氯酸盐干扰碘化物在甲状腺的积累。胃刺激和毒性限制了高氯酸盐治疗甲状腺功能亢进的长期使用。高剂量糖皮质激素抑制外周T4向T3转变。Graves氏甲状腺功能亢进中，糖皮质激素能够降低甲状腺分泌T4，但效能和耐受性未知。手术治疗和放射性碘疗法的目的在于通过移除或破坏甲状腺组织降低甲状腺激素的过量分泌。亚整体或近总体甲状腺切除术在Graves氏病和毒性多结节甲状腺肿中使用。术前正常甲状腺功能恢复是强制的。经典的方法包括硫酰胺治疗恢复和维持正常甲状腺功能的过程，以及手术前碘化物给药约10天时间以诱导腺体的退化。心得安和其它β-肾上腺素能拮抗剂药物在控制心动过速和交感神经活化的其它症状时有用。
高亲和性的ThR拮抗剂理论上比以上药物更快恢复正常甲状腺功能，因为它的作用是竞争ThR受体。这样一种药物可以单独使用或与以上药物联用，也可以用在切除术前。它也可以作为更安全的抗甲状腺素药物，特别用于易感粒细胞缺乏症的中老年病人。而且，甲状腺功能亢进会加重之前存在的心脏病，也会导致心房纤维性颤动(AF)，充血性心力衰竭，或恶化胸绞痛。在中老年病人中，伴随血浆甲状腺激素升高难以控制但时间延长的，心力衰竭和AF并发的症状可能是主要的临床症状，掩盖了疾病更典型的内分泌上的现象。
发明概略如本发明所述，提供的化合物是甲状腺受体配体，有这样的通式
或其药用的盐，其中R1可独立的选自羧酸基(-CO2H)；膦酸基(-PO(OH)2)；磷酰胺酸基(-PO(OH)NH2)；磺酸基(-SO2OH)；异羟肟酸基(-CONHOH)；草氨酸基(-NHCOCO2H)；丙酰胺酸基(-NHCOCH2CO2H)，或以上基团的任何可能的生物电子等排的当量物；R2和R3可以相同或不同，独立选自氯，溴，碘，C1-4烷基，所述的烷基，或可以任选地被0，1，2或3个相同或不同的Ra基团取代的生物电子等排的当量物；R4和R6可以相同或不同，独立选自氢，卤素，C1-4烷基，或可以任选地被0，1，2或3个相同或不同的Ra基团取代的生物电子等排的当量物；R5选自C6-10芳基，C1-9杂芳基，或可任选地被0，1，2或3个相同或不同的Rb基团取代的所述的芳基和杂芳基；Ra代表氟或氯；Rb代表选自下列的一个基团卤素；-CN；-CO2H；-CHO；-NH2；C1-4烷基；C2-4烯基；C2-4炔基；C1-4烷氧基；C2-4烯氧基；C2-4炔氧基；C1-4硫代烷基；C2-4硫代烯基；C2-4硫代炔基；C6芳基；C1-5杂芳基；C3-6环烷基；-NH(C1-4)；-N(C1-4)2；-NH(C6芳基)；-N(C6芳基)2；-NH(C1-5杂芳基)；和-N(C1-5杂芳基)2或生物电子等排的当量物。
n是1，2或3中的一个整数；包括以上的变体形式是其所有可能的立体异构体，前体药物酯形式和放射活性形式。
发明内容
以下定义适用于整篇说明书中的术语，除非在特殊情况下有其它限定。这里所用的术语“甲状腺素受体配体”包括与甲状腺素受体结合的任何化学物质。配体可以是拮抗剂，不完全拮抗剂或不完全激动剂。
这里单独或作为另一基团的部分所用的术语“烷基”指无环直链或支链基，含1，2，3或4个碳，例如正链基中的甲基，乙基，丙基和丁基。烷基也指这样一个基团，它碳上的1，2，或3个氢可被卤素取代。当R2和R3是选自烷基，且氢被取代，则较佳的基团是-CF3，-CHF2和-CH2F。
这里单独或作为另一基团的部分所用的术语“烯基”指2，3或4碳的直链或支链基，至少有一个碳碳双键。较佳的是有一个碳碳双键。例如乙烯基，丙烯基，2-甲丙烯基，丁烯基等等。如上所述的“烷基”一样，烯基的直链或支链部分的氢也可被取代。
这里单独或作为另一基团的部分所用的术语“炔基”指2-4碳的直链或支链基，至少有一个碳碳三键。较佳的是有一个碳碳三键。例如乙炔基，丙炔基，丁炔基。如上所述的“烷基”一样，当有取代的炔基时，炔基的直链或支链部分的氢可被取代。
这里单独或作为另一基团的部分所用的术语“环烷基”指饱和环烃基团或部份不饱和环烃基团，独立地包括1-2个碳碳双键或碳碳三键。环烃含3，4，5或6个碳，包括稠合的环。较佳的环烷基有5或6个碳，如环戊烷或环己烷。也可以认为本发明也包括环烷基环，其中在环上的1或2个碳被-O-，-S-或-N-取代，由此形成饱和或不完全饱和的杂环。例如哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，吡咯烷，噁唑烷，噻唑烷，四氢呋喃，四氢噻吩等等。较佳的杂环是5-或6-节环，像“芳基”或“杂芳基”一样，在环上碳可以发生取代。
这里单独或作为另一基团的部分所用的术语“芳基”指单环或双环芳族基团，在环的部分可以有6，7，8，9或10个碳，包括不完全饱和环，例如2，3-二氢化茚基和四氢萘基。较佳的芳基是苯基和萘基，它们可以被选自Rb中的0，1，2或3个相同或不同的基团取代。当Rb是选自C6芳基，则较佳的是苯基。
这里所用的术语“卤素”指氟，氯，溴和碘。当卤素是选自R2或R3时，则较佳的卤素基团是溴或氯。
术语“烷氧基”，“烯氧基”和“炔氧基”指那些被命名的碳链的基团以直链或支链的构型通过一个氧连接，如果链中有两个或两个以上碳，它们可以包含有双键或三键。例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，烯丙氧基，炔丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等等。烷氧基也指这样一个基团，它碳上的1，2或3个氢可以被氟取代。当烷氧基中的氢被卤素取代，较佳的基团是-OCF3，-OCHF2和-OCH2F。
这里单独或作为另一基团的部分所用的术语“硫代”，以“硫代烷基”为例，指碳-硫-碳键，如果链中有两个或两个以上碳，可以有双键或三键。术语“硫代”也包括更高氧化态的硫，如亚砜-SO-和砜-SO2-。“硫代烷基”也指这样一个基团，它碳上的1-3个氢可以被卤素取代。当硫代烷基的氢被卤素取代时，则较佳的基团是-SCF3-，-SCHF2-和-SCH2F。
这里单独或作为另一基团的部分所用的术语“杂芳基”或“杂芳族”指含有1，2，3，4，5，6，7，8或9个碳原子的基团，其中芳族环有1-4个杂原子，如氮，氧或硫。这些环可与另一个芳基或杂芳基环稠合，且可能包含有氮氧化物。当R5是选自杂芳基时，在环上的硫可以被1-3个相同或不同的Rb取代。
术语“膦酸基”和“磷酰胺酸基”指磷包括以下结构的基团 和 其中R和R’独立选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基。
术语“-N(C1-4)2基”和“-N(C1-4)基”指仲胺和叔胺，其中“C”等同于支链或直链中的1，2，3或4个碳。以上定义包括的基团是-N(C1-4烷基)2，-NH(C1-4烷基)，-N(C2-4烯基)2，-NH(C2-4烯基)，-N(C2-4炔基)2，-NH(C2-4炔基)，-N(C1-4烷基)(C2-4烯基)，-N(C2-4烷基)(C2-4炔基)和-N(C2-4烯基)(C2-4炔基)。
术语基团“-NH(C6芳基)”，“-N(C6芳基)2”，“-NH(C1-5杂芳基)”和“-N(C1-5杂芳基)2”指仲胺或叔胺，其中“C”等同于芳族或杂芳族环中给定数量的碳。术语“杂芳族环”定义同上。
术语“生物电子等排的当量物”指化合物或基团有接近的分子形状和体积，基本相同的电子分布，以及表现相似的物理和生物学性质。例如(i)氟和氢，(ii)氧和硫，(iii)羟基和酰胺，(iv)羰基和肟，(v)羧化物和四唑。这些生物电子等排的替代的例子可在文献中找到，例如(i)Burger A，化学结构和生物活性的关系，Medicinal Chemistry Third ed.，Burger A，ed.；Wiley-InterscienceNew York，1970，64-80；(ii)Burger A.；药物设计中的电子等排和生物电子等排，Prog.DrugRes，1991，37，287-371；(iii)Burger A.；药物设计中的电子等排和生物模拟，Med.Chem.Res.1994，4，89-92；(iv)Clark R D，Ferguson A M，Cramer R D，生物电子等排和分子相异性，Perspect.Drug Discovery Des.1998，9/10/11，213-224；(v)Koyanagi T，Haga T，农用化学品中的生物电子等排，ACS Symp.Ser.1995，584，15-24；(vi)Kubinyi H，分子相似性，第一部份，化学结构和生物活性，Pharm.Unserer Zeit 1998，27，92-106；(vii)Lipinski C A.；药物设计中的生物电子等排，Annu.Rep.Med.Chem.1986，21，283-91；(viii)Patani G A，La Voie E J，生物电子等排药物设计中的一种随机方法，Chem.Rev.(Washington，D.C.)1996，96，3147-3176；(ix)Soskic V，Joksimovic J，新的多巴胺能/5-羟色氨能配体设计中的生物电子等排的方法，Curr.Med.Chem.1998，5，493-512(x)Thomber C W，药物设计中的电子等排和分子修饰，Chem.Soc.Rev.1979，8，563-80。
通式I的化合物可以盐的形式存在，特别是“药用盐类”。至少有一个酸性基团的化合物(如-COOH)可与碱生成盐。与碱形成的合适的盐有，例如金属盐类，如碱金属或碱土金属盐，例如钠，钾或镁盐，或与氨或有机胺形成的盐，例如吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷，单，二，三低级烷基胺，例如乙基，叔丁基，二乙基，二异丙基，三乙基，三丁基或二甲基丙胺，或单，二，三羟基低级烷基胺，例如单，二或三乙醇胺。可以进一步形成相应的内盐。也包括那些不适合药用但可用于如分离或纯化化合物(I)及其药用盐的盐类。较佳的含有酸基的通式I化合物的盐包括钠，钾和镁盐，以及药用有机胺。
具有至少一个碱性中心的通式I的化合物(例如在哌啶中的-NH-)也可形成酸加或盐。例如和强无机酸，如无机酸的硫酸，磷酸或氢卤酸，和强有机羧酸，如未取代或被卤素取代的1-4碳的烷基羧酸，例如乙酸，如饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，延胡索酸，邻苯二甲酸，或如羟基羧酸，例如抗坏血酸，乙醇酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，或柠檬酸，如氨基酸，(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)，或苯甲酸，或和有机磺酸，如未取代或被卤素取代的(C1-C4)烷基或芳基磺酸，例如，甲基或p-甲苯磺酸。如有另外的碱性中心，也可以形成相应的酸加成盐。同时也包括不适合药用，但可用于，例如分离或纯化化合物(I)及其药用盐的盐类。含有碱性基团的通式I化合物较佳的盐类包括一氢氯化物，氢硫酸盐，甲磺酸盐，磷酸盐或硝酸盐。
通式I的酸性中心(如-COOH)可以形成本领域技术熟知的“前体药物酯形式”，如pivaloyloxymethyl或dioxolenylmethyl。这些前体药物酯类在标准参考书如Camille G.Wermuth et al.，写的“药物化学原理”，ed.C.G.Wermuth，AcademicPress，1996，31章(以及其包括的参考)有描述。
本发明的化合物可以是“立体异构物”，有一个或多个不对称中心，可以以外消旋物，单个对映异构体，如非对映异构体单体，与其所有可能的异构体和混合物的形式存在，这些都在本发明的范围内。
本发明的一个实施例提供了如通式I所述的化合物，其中R5是羧酸(-CO2H)。
本发明的另一个实施例提供了如通式I及以上所述的化合物，其中R2和R3是溴或氯。
本发明的另一个实施例提供了如通式I所述的化合物，其中R4是异丙基，R6是氢。
本发明的另一个实施例提供了如通式I所述的化合物，其中R1是羧酸(-CO2H)，R4是异丙基，R6是氢以及R2和R3是溴。
本发明的较佳的实施例提供了如通式I所述的化合物，它们是{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(萘基-2-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸；{4，6-二溴-5-[4-(4-氟苄氧基)-3-异丙基苯氧基]茚满基-1}乙酸；{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-甲基异噁唑基-3-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸；{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(吡啶基-2-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸；{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑基-3-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸；4-[4-(4，6-二溴-1-羧甲基-茚满基-5-氧)-2-异丙基苯氧基甲基]苯甲酸；(4，6-二溴-5-{4-[2-(1H-吲哚基-2-)乙氧基]-3-异丙基苯氧基}茚满基-1)乙酸；(4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-噻吩基-3-[1，2，4]噁二唑基-3-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸；{5-[4-(4-氨基-6-苯氨基[1，3，5]三嗪基-2-甲氧基)-3-异丙基苯氧基]-4，6-二溴茚满基-1}乙酸；{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-甲基-2-苯唑基-4-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸；{4，6-二溴-5-[4-(3，5-二甲基异唑基-4-甲氧基)-3-异丙基苯氧基]茚满基-1}乙酸；及其药用盐和立体异构物。
本发明的化合物是拮抗剂，不完全拮抗剂或不完全激动剂，α-选择性的较佳。这些可用于医学治疗。此外，它们可用于预防，抑制或治疗依赖于T3调控基因的表达或和代谢失调有关的疾病。这些疾病例如心脏功能紊乱，如心律不齐(心房和心室心律不齐)，特别是心房纤维性颤动和心室心动过速和纤维性颤动。本发明的化合物也可以用于治疗甲状腺毒症，特别是治疗中老年病人，亚临床甲状腺功能亢进和其它与甲状腺激素相关的内分泌紊乱。
本发明的化合物也可以是有较佳肝活性的T3拮抗剂，这些可用于医学治疗以改进多种肝病的临床过程，如酒精中毒肝病，病毒性(A，B，C，D，E型肝炎)肝病和免疫类肝病。这些T3拮抗剂可能在肝中有主要活性，由此有较佳的肝活性，而在身体的其他部位活性较低以降低治疗带来的副作用。已知诱导一种循环甲状腺激素非正常低水平(甲状腺功能减退)的状态是治疗如肝硬化/纤维化等肝病的有效疗法。然而，诱导甲状腺功能减退治疗肝病并不可行。主要原因在于现行诱导甲状腺功能减退的方法由于甲状腺产生T4被阻断，不可避免地导致全身甲状腺功能的减退。一般而言，系统甲状腺功能减退会引起许多难以接受的临床症状如黏液腺瘤，抑郁，便秘等。而且，从开始治疗到甲状腺功能减退症状表现需很长时间，一般为数月。T3受体拮抗剂也会诱导甲状腺功能减退但比标准治疗快。主要在肝中积累的T3受体拮抗剂的确使机体免于全身甲状腺功能减退带来的有害影响。因此，本发明的化合物可以用于治疗某些肝病，如慢性酒精中毒，急性肝炎，慢性肝炎，C型肝炎诱导的肝硬化和肝纤维化。
本发明的化合物也可以用于治疗某些皮肤失调或如瘢痕瘤，皮肤粗糙，扁平苔癣，干皮病鱼鳞癣，粉刺，银屑癣，Dernier氏病，湿疹，氯痤疮，特异性皮炎，蛇皮癣，多毛症，皮肤瘢疤等皮肤病。在治疗皮肤失调或以上疾病时，本发明的化合物可以和类维生素A或维生素D类似物联用。
本发明的一个例子是一种药物组合物，含上述任何化合物和一种药用载体。本发明的另一个例子是一种药物组合物由上述任何化合物与一种药用载体结合制成。本发明的一个例子是将上述任何化合物与一种药用载体结合制成一种药物组合物的工艺。
本发明的另一个实施例是，一种治疗、抑制或预防哺乳动物的依赖于T3调控基因的表达或和代谢失调有关的疾病的方法，它是通过给药予哺乳动物治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物。这些疾病可以是心脏功能失调，如心律不齐(心房和心室心律不齐)，特别是心房纤维性颤动和心室心动过速和纤维性颤动，特别用于治疗中老年病人，亚临床甲状腺功能亢进和其它与甲状腺激素相关的内分泌紊乱。
本发明的另一个实施例是一种治疗、抑制或预防某些皮肤失调或疾病，如瘢痕瘤，皮肤粗糙，扁平苔癣，干皮病鱼鳞癣，粉刺，银屑癣，Dernier氏病，湿疹，氯痤疮，特异性皮炎，蛇皮癣，多毛症，皮肤瘢疤等的方法。在治疗皮肤失调或以上疾病时，本发明的化合物可以和类维生素A或维生素D类似物结合使用。
本发明进一步的实施例是将上述的任何化合物用于药物的制备，药物是用于治疗、抑制或预防哺乳动物的一种依赖T3调控基因的表达或和代谢失调有关的疾病。本发明的更进一步实施例是将上述的任何化合物用于药物的制备，药物是用于治疗和/或预防心脏功能失调，如心律不齐(心房和心室心律不齐)，特别是心房纤维性颤动和心室心动过速和纤维性颤动，特别是治疗中老年病人，亚临床甲状腺功能亢进和其它与甲状腺激素相关的内分泌紊乱。
本发明的进一步实施例是将上述的任何化合物用于药物的制备，药物是用于治疗，抑制或预防某些皮肤失调或疾病，如瘢痕瘤，皮肤粗糙，扁平苔癣，干皮病鱼鳞癣，粉刺，银屑癣，Dernier氏病，湿疹，氯痤疮，特异性皮炎，蛇皮癣，多毛症，皮肤瘢疤等。在治疗皮肤失调或以上疾病时，本发明的化合物可以和类维生素A或维生素D类似物结合使用。
本发明的化合物可以以口服剂型如片剂，胶囊(均包含缓释或长效剂型)，丸剂，粉末，颗粒，丹剂，酊剂，悬浮液，糖浆和乳剂等给药。或者，可以通过静脉(团流或滴注)，腹腔，局部(如眼部)，皮下，肌肉内或经皮肤(如膜片)等方式给药，所有采用的方式都是本技术领域内所熟知的。
本发明化合物所用剂量根据多种因素选择，包括病人的类型，种系，年龄，体重，性别和身体条件；病情的严重性；给药途径；病人的肾和肝功能；以及所用的化合物或其盐类。熟练的内科医生，兽医或临床医生能够决定并开出有效量的处方，以预防，预测或捕捉病情的进展。
本发明的口服剂量，若要达到预期效果，范围为约0.01毫克每千克体重每天(毫克/千克/天)到约100毫克/千克/天，较佳的是0.01毫克每千克体重每天(毫克/千克/天)到10毫克/千克/天，最佳的是0.1到5.0毫克/千克/天。用于口服，组合物为片剂较佳，含0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100和500毫克活性成分给治疗的病人调节症状。一种剂型一般含有约0.01毫克到500毫克的活性成分，含约1毫克到100毫克活性成分较佳。静脉给药，恒速滴注时最佳的剂量范围是约0.1到10毫克/千克/分钟。有利的是，本发明的化合物可以以单个每日剂量给药，或者总的每日剂量可分成2，3或4次的小剂量给药。此外，本发明较佳的化合物可以用适当的鼻内载体通过鼻内局部给药，或者使用本领域熟知的技术制成的皮肤膜片经皮肤给药。若通过经皮释放系统给药，在给药体系中，连续的释放当然优于间歇释放。
在本发明的方法中，所详细描述的化合物可以形成活性成分，一般根据给药形式，即，口服片剂，胶囊，丹剂，糖浆等选择适当的药物稀释剂，赋形剂或载体(这里统称“载体”材料)，按传统的制药工艺混合后给药。
例如，以片剂或胶囊口服给药，活性药物成分可与口服的，无毒性的，药用的，惰性的载体，例如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等结合；以液体形式口服，药物成分可以和任何口服的，无毒性的，药用惰性载体，例如乙醇，甘油，水等结合。此外，如果需要或必需，适当的粘合剂，滑润剂，分散剂和色素也可以加入混合物中。适当的粘合剂包括淀粉，凝胶，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然或合成的树脂如阿拉伯树胶，黄芪胶或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，石蜡等。这些剂型中可用的滑润剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，酯酸钠，氯化钠等等。分散剂包括非限制淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原酸胶等等。
本发明的化合物也可以脂质体释放体系给药，例如小的单层囊，大的单层囊和多层囊。脂质体可形成多种磷脂，如胆固醇，硬脂胺或卵磷脂。
本发明包括在其范围内的本发明的化合物的前体药物。一般而言，这些前体药物是本发明的化合物的功能衍生物，它们在体内可以转变为所需的化合物。因此，本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用特别说明的化合物，或未经特别说明的但能在给予人体后在体内转变为特别说明的化合物的化合物，来治疗各种病情。选择和制备适当的前体药物衍生物的传统方法已有描述，如“前体药物设计”ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985，并结合其全部参考。化合物的代谢包括本发明的化合物进入生物体后产生的活性物质。
实施例以下例子为本发明的较佳的实施例。但它们不会以任何方式对本发明造成限制。1H核磁共振谱与实施例中给定的结构完全一致。
实施例1{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(萘基-2-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸(a)在5-羟基-1-茚酮(5.6克，38毫摩尔)，乙酸(260毫升)和4-5滴水的混合物中加入醋酸钠(7.0克，83毫摩尔)，然后逐滴加入含溴(13.3克，83毫摩尔)的醋酸(60毫升)。反应混合物在室温下搅拌18小时，沉淀过滤，干燥。得到8.4克(72％)的4，6-二溴-5-羟基-1-茚酮固体，可直接用于下一步实验而不需进一步纯化。
(b)在含有双-(3-异丙基-4-甲氧基苯基)碘鎓四氟硼酸盐(6.25克，12.2毫摩尔)，青铜(1.02克)和二氯甲烷(25毫升)的搅拌悬浮体系中在氮气中及室温下加入含4，6-二溴-5-羟基-1-茚酮(2.50克，8.17毫摩尔)和三乙胺(1.00克，8.99毫摩尔)的二氯甲烷溶液(25毫升)。反应混合物避光搅拌48小时后在塞里塑料垫料上过滤，滤出液浓缩，滤渣过柱纯化(硅胶，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱从100至94％n-庚烷)，得到2.5克(67％)的3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)-1-茚酮(c)3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)-1-茚酮(2.00毫克，4.4毫摩尔)溶于干燥的甲苯(35毫升)中，加入锌粉(0.40克，5.9毫摩尔)，接着加入溴乙酸乙酯(0.50克，2.9毫摩尔)。该反应混合物于130℃加热，20分钟后第二份的锌粉(0.40克，5.9毫摩尔)和溴乙酸乙酯(0.50克，2.9毫摩尔)加入。15分钟后再加入第三份锌粉(0.40克，5.9毫摩尔)和溴乙酸乙酯(0.50克，2.9毫摩尔)。10分钟后反应混合物冷却到0℃，加入水(75毫升)和盐酸(75毫升，1N)。液相用乙酸乙酯抽提，汇集得到的有机相用水洗三次。有机相放在硫酸镁上面干燥，浓缩，上柱(硅胶，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度抽提从100到80％n-庚烷)。最后得到1.4(72％)乙基[4，6-二溴-1-羟-基5-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯。
(d)乙基[4，6-二溴-1-羟基-5-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯(2.0克，3.7毫摩尔)中加入三氟乙酸(40毫升)后加入三乙基硅烷(1.7克，15毫摩尔)。反应混合物于室温在氮气中搅拌5小时。反应混合物浓缩，上柱纯化(硅胶，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱从100至92％n-庚烷)，得到1.6克(82％)乙基[4，6-二溴-5-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯。
(e)三氟化硼二甲基硫化物复合物(23ml)在0℃下加到乙基[4，6-二溴-5-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯(2.0克，3.8毫摩尔)的二氯甲烷(150毫升)溶液中。得到的反应混合物在氮气中及室温下搅拌16小时后，用盐水洗两次，放在硫酸镁上面干燥，浓缩，得到1.62克(83％)乙基[4，6-二溴-5-(3-异丙基-4-羟基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯。
(f)乙基[4，6-二溴-5-(3-异丙基-4-羟基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯(20毫克，0.039毫摩尔)，碳酸钾(11毫克，0.080毫摩尔)和乙腈(0.75毫升)混合物在室温下搅拌30分钟。加入含2-溴甲基萘(18毫克，0.081毫摩尔)的乙腈(0.25毫升)，反应混合物在80℃搅拌16小时。反应混合物在短柱上(SPE-二氧化硅，1克/6毫升，n-庚烷/乙酸乙酯65∶35)纯化，得到的滤液浓缩，滤渣和四氢呋喃(0.50毫升)和氢氧化锂(0.5毫升，1N)在室温下搅拌16小时。反应混合物经SCX-柱(强阳离子交换剂苯磺酸硅烷，1克/3毫升，甲醇洗脱)过滤，滤液浓缩。滤渣用尽量少的二氯甲烷溶解，上二个依次相连的短柱纯化(SPE-二氧化硅，1克/6毫升，n-庚烷/乙酸乙酯9∶1，和二氯甲烷/甲醇9∶1)。得到4.2mg(17％){4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(萘基-2-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸。LC-MS(ES)m/z623(M-1)。
实施例2{4，6-二溴-5-[4-(4-氟苄氧基)-3-异丙基苯氧基]茚满基-1}乙酸4-氟苄基溴(15毫克，0.080毫摩尔)和乙基[4，6-二溴-5-(3-异丙基-4-羟基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯(20毫克，0.039毫摩尔)偶合，然后根据实施例1中描述的步骤操作。得到5.3毫克(23％){4，6-二溴-5-[4-(4-氟苄氧基)-3-异丙基苯氧基]茚满基-1}乙酸。LC-MS(ES)m/z 591(M-1)。
实施例3{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-甲基异噁唑基-3-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸乙基[4，6-二溴-5-(3-异丙基-4-羟基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯(20毫克，0.039毫摩尔)，碳酸钾(11毫克，0.080毫摩尔)和乙腈(0.75毫升)的混合物在室温下搅拌30分钟。加入3-氯甲基-5-甲基异噁唑(10.5毫克，0.080毫摩尔)和含催化量的碘化钾的乙腈(0.25毫升)，反应混合物在80℃搅拌。16小时后，反应混合物在短柱上(SPE-二氧化硅，1克/6毫升，n-庚烷/乙酸乙酯65∶35)纯化，得到的滤液浓缩，滤渣和四氢呋喃(0.50毫升)和氢氧化锂(0.5毫升，1N)在室温下搅拌16小时。反应混合物经SCX-柱(强阳离子交换剂苯磺酸硅烷，1克/3毫升，甲醇洗脱)过滤，滤液浓缩。滤渣用尽量少的二氯甲烷溶解，上二个液次相连的短柱纯化(SPE-二氧化硅，1克/6毫升，n-庚烷/乙酸乙酯9∶1，和二氯甲烷/甲醇9∶1)。得到7.0毫克(31％){4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-甲基异噁唑基-3-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸。LC-MS(ES)m/z 578(M-1)。
实施例4{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(吡啶基-2-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸2-吡啶甲基氯(10.2毫克，0.080毫摩尔)与乙基[4，6-二溴-5-(3-异丙基-4-羟基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯(20毫克，0.039毫摩尔)偶合，然后根据实施例3中描述的步骤操作。得到5.0毫克(22％){4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(吡啶基-2-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸。LC-MS(ES)m/z 574(M-1)。
实施例5{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑基-3-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸
3-氯甲基-5-苯基[1，2，4]噁二唑(15.6毫克，0.080毫摩尔)与乙基[4，6-二溴-5-(3-异丙基-4-羟基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯偶合，然后根据实施例3中描述的步骤操作。得到11毫克(44％){4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑基-3-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸LC-MS(ES)m/z 641(M-1)。
实施例64-[4-(4，6-二溴-1-羧甲基-茚满基-5-氧)-2-异丙基苯氧基甲基]苯甲酸乙基[4，6-二溴-5-(3-异丙基-4-羟基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯(20毫克，0.039毫摩尔)，碳酸钾(11毫克，0.080毫摩尔)和乙腈(0.75毫升)的混合物在室温下搅拌30分钟。加入含甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(20毫克，0.080毫摩尔)的乙腈(0.25毫升)，反应混合物在80℃搅拌48小时。反应混合物在短柱上(SPE-二氧化硅，1克/6毫升，n-庚烷/乙酸乙酯65∶35)纯化，得到的滤液浓缩，滤渣和四氢呋喃(0.50毫升)和氢氧化锂(0.5毫升，1N)在室温下搅拌16小时。反应混合物经SCX-柱(强阳离子交换剂苯磺酸硅烷，1克/3毫升，甲醇/水梯度从0-50％甲醇洗脱)过滤，滤液浓缩。滤渣用尽量少的二氯甲烷溶解，上二个依次相连的短柱纯化(SPE-二氧化硅，1克/6毫升，n-庚烷/乙酸乙酯9∶1，和二氯甲烷/甲醇9∶1)。得到8.0毫克(33％)4-[4-(4，6-二溴-1-羧甲基-茚满基-5-氧)-2-异丙基苯氧基甲基]苯甲酸LC-MS(ES)m/z 617(M-1)。
实施例7(4，6-二溴-5-{4-[2-(1H-吲哚基-2-)乙氧基]-3-异丙基苯氧基}茚满基-1)乙酸3-(2-溴乙基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.08毫摩尔)与乙基[4，6-二溴-5-(3-异丙基-4-羟基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯(20毫克，0.039毫摩尔)偶合，然后根据实施例6中的步骤进行操作。可以得到11毫克(45％)的(4，6-二溴-5-{4-[2-(1H-吲哚基-2-)乙氧基]-3-异丙基苯氧基}茚满基-1)乙酸LC-MS(ES)m/z 626(M-1)。
实施例8(4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-噻吩基-3-[1，2，4]噁二唑基-3-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸乙基[4，6-二溴-5-(3-异丙基-4-羟基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯(20毫克，0.039毫摩尔)，碳酸钾(20毫克，0.14毫摩尔)和乙腈(0.75毫升)的混合物在室温下搅拌30分钟。加入3-氯甲基-5-噻吩基-3-[1，2，4]-噁二唑(16毫克，0.080毫摩尔)和催化量的溶于乙腈(0.25毫升)的碘化钾，反应混合物在80℃下搅拌。16小时后，反应混合物在短柱上(SPE-二氧化硅，1克/6毫升，n-庚烷/乙酸乙酯65∶35)纯化，得到的滤液浓缩，滤渣和四氢呋喃(0.50毫升)和氢氧化锂(0.5毫升，1N)在室温下搅拌16小时。反应混合物经SCX-柱(强阳离子交换剂苯磺酸硅烷，1克/3毫升，甲醇洗脱)过滤，滤液浓缩。滤渣经hplc(ZorBaxSBC8，乙腈/水/蚁酸，15分钟梯度浓度洗脱，开始于5∶95∶0.1，结束于100∶0∶0.1，λ＝254纳米)纯化，得到0.8毫克(3.2％)(4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-噻吩基-3-[1，2，4]噁二唑基-3-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸LC-MS(ES)m/z 647(M-1)。
实施例9{5-[4-(4-氨基-6-苯氨基[1，3，5]三嗪基-2-甲氧基)-3-异丙基苯氧基]-4，6-二溴茚满基-1}乙酸6-氯甲基-N-苯基[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(19毫克，0.080毫摩尔)与乙基[4，6-二溴-5-(3-异丙基-4-羟基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯(20毫克，0.039毫摩尔)偶合，然后根据实施例8中描述的步骤操作。得到13毫克(50％){5-[4-(4-氨基-6-苯氨基[1，3，5]三嗪基-2-甲氧基)-3-异丙基苯氧基]-4，6-二溴茚满基-1}乙酸LC-MS(ES)m/z 682(M-1)。
实施例10{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-甲基-2-苯唑基-4-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸乙基[4，6-二溴-5-(3-异丙基-4-羟基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯(20毫克，0.039毫摩尔)，碳酸钾(20毫克，0.14毫摩尔)和乙腈(0.75毫升)的混和物在室温下搅拌30分钟。加入4-氯甲基-5-甲基-2-苯唑(16毫克，0.080毫摩尔)和催化量的溶于乙腈(0.25毫升)的碘化钾，反应混合物在室温下搅拌60小时。反应混合物在短柱上(SPE-二氧化硅，1克/6毫升，n-庚烷/乙酸乙酯65∶35)纯化，得到的滤液浓缩，滤渣和四氢呋喃(0.50毫升)和氢氧化锂(0.5毫升，1N)在室温下搅拌16小时。反应混合物经SCX-柱(强阳离子交换剂苯磺酸硅烷，1克/3毫升，甲醇洗脱)过滤，滤液浓缩。滤渣经hplc(ZorBax SBC8，乙腈/水/蚁酸，15分钟梯度浓度洗脱，开始于5∶95∶0.1，结束于100∶0∶0.1，λ＝254纳米)纯化，得到18毫克(70％)的{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-甲基-2-苯唑基-4-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸LC-MS(ES)m/z 654(M-1)。
实施例11{4，6-二溴-5-[4-(3，5-二甲基异唑基-4-甲氧基)-3-异丙基苯氧基]茚满基-1}乙酸4-氯甲基-3，5-二甲基异唑(12毫克，0.080毫摩尔)与乙基[4，6-二溴-5-(3-异丙基-4-羟基苯氧基)茚满基-1]乙酸酯(20毫克，0.039毫摩尔)偶合，然后根据实施例10中描述的步骤操作。得到14毫克(60％){4，6-二溴-5-[4-(3，5-二甲基异唑基-4-甲氧基)-3-异丙基苯氧基]茚满基-1}乙酸LC-MS(ES)m/z 592(M-1)。
本发明的化合物在100-500纳摩尔的范围内表现出ThRα受体的结合亲和性。
权利要求
1.如通式所述的化合物 或其药用的盐，其中R1可独立的选自羧酸基(-CO2H)；膦酸基(-PO(OH)2)；磷酰胺酸基(-PO(OH)NH2)；磺酸基(-SO2OH)；异羟肟酸基(-CONHOH)；草氨酸基(-NHCOCO2H)；丙酰胺酸基(-NHCOCH2CO2H)，或以上基团的任何可能的生物电子等排的当量物；R2和R3可以相同或不同，独立选自氯，溴，碘，C1-4烷基，所述的烷基，或可以任选地被0，1，2或3个相同或不同的Ra基团取代的生物电子等排的当量物；R4和R6可以相同或不同，独立选自氢，卤素，C1-4烷基，或可以任选地被0，1，2或3个相同或不同的Ra基团取代的生物电子等排的当量物；R5选自C6-10芳基，C1-9杂芳基，或可任选地被0，1，2或3个相同或不同的Rb基团取代的所述的芳基和杂芳基；Ra代表氟或氯；Rb代表选自下列的一个基团卤素；-CN；-CO2H；-CHO；-NH2；C1-4烷基；C2-4烯基；C2-4炔基；C1-4烷氧基；C2-4烯氧基；C2-4炔氧基；C1-4硫代烷基；C2-4硫代烯基；C2-4硫代炔基；C6芳基；C1-5杂芳基；C3-6环烷基；-NH(C1-4)；-N(C1-4)2；-NH(C6芳基)；-N(C6芳基)2；-NH(C1-5杂芳基)；和-N(C1-5杂芳基)2或生物电子等排的当量物；n是1，2或3中的一个整数；包括以上的变体形式是其所有可能的立体异构体，前体药物酯形式和放射活性形式。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是羧酸基(-CO2H)。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2和R3是溴或氯。
4.如权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物，其中R4是异丙基，R6是氢。
5.如权利要求1，2或4中任一权利要求所述的化合物，其中R2和R3是溴。
6.如权利要求1-5中的任一权利要求所述的化合物是{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(萘基-2-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸；{4，6-二溴-5-[4-(4-氟苄氧基)-3-异丙基苯氧基]茚满基-1}乙酸；{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-甲基异噁唑基-3-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸；{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(吡啶基-2-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸；{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑基-3-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸；4-[4-(4，6-二溴-1-羧甲基-茚满基-5-氧)-2-异丙基苯氧基甲基]苯甲酸；(4，6-二溴-5-{4-[2-(1H-吲哚基-2-)乙氧基]-3-异丙基苯氧基}茚满基-1)乙酸；(4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-噻吩基-3-[1，2，4]噁二唑基-3-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸；{5-[4-(4-氨基-6-苯氨基[1，3，5]三嗪基-2-甲氧基)-3-异丙基苯氧基]-4，6-二溴茚满基-1}乙酸；{4，6-二溴-5-[3-异丙基-4-(5-甲基-2-苯唑基-4-甲氧基)苯氧基]茚满基-1}乙酸；{4，6-二溴-5-[4-(3，5-二甲基异唑基-4-甲氧基)-3-异丙基苯氧基]茚满基-1}乙酸；及其药用盐和立体异构物。
7.如权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物，有一个或多个不对称中心，可以以外消旋物，单个和多个对映异构体，如非对映异构体单体，与其所有可能的异构体和混合物形式存在。
8.如权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物，用于医学治疗。
9.一种药物组合物，包括有效量的如权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物或其药用有效盐，和药用载体。
10.一种预防，抑制或治疗依赖于T3调控基因的表达或和代谢失调有关的疾病的方法，包括给药予需要治疗的病人治疗有效量的如权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中的疾病是选自于心律不齐，甲状腺毒症，亚临床甲状腺功能亢进，某些皮肤失调和某些肝病。
12.如权利要求11所述的方法，其中的疾病是皮肤失调或皮肤病。
13.如权利要求12所述的方法，其中的皮肤失调或皮肤病是选自于瘢痕瘤，扁平苔癣，干皮病鱼鳞癣，粉刺，银屑癣，Dernier氏病，湿疹，特异性皮炎，氯痤疮，蛇皮癣和多毛症。
14.如权利要求11所述的方法，其中的疾病是肝功能失调或肝病。
15.如权利要求14所述的方法，其中的肝功能失调或肝病是选自于慢性酒精中毒，急性肝炎，慢性肝炎，C型肝炎诱导的肝硬化和肝纤维化。
16.一种治疗皮肤失调或皮肤病的方法，将如权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物与类维生素A或维生素D类似物联合使用。
17.如权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物的应用，用于制备治疗依赖于T3调控基因的表达的疾病或失调的药物。
18.如权利要求17所述的应用，其中的疾病或失调是心血管功能失调，甲状腺毒症，亚临床甲状腺功能亢进，某些皮肤失调和某些肝病。
19.如权利要求17所述的应用，其中的疾病或失调是选自于心房纤维性颤动，心室心动过速和心室纤维性颤动。
20.如权利要求17所述的应用，其中的疾病或失调是选自于甲状腺毒症，亚临床甲状腺功能亢进和其它与甲状腺激素相关的内分泌紊乱。
21.如权利要求17所述的应用，其中的疾病是肝功能失调或肝病。
22.如权利要求21所述的应用，其中的肝功能失调或肝病是选自于慢性酒精中毒，急性肝炎，慢性肝炎，C型肝炎诱导的肝硬化和肝纤维化。
23.如权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物的应用，用于制备治疗缺氧造成的组织损伤的药物。
24.如权利要求1-7中任一权利要求所述的被标记的化合物的应用，作为诊断试剂。
全文摘要
本发明涉及如通式所述的新的化合物它们是甲状腺素受体配体，较佳的是拮抗剂，不完全拮抗剂或不完全激动剂，以及使用这些化合物治疗心脏和代谢失调，如心律不齐，甲状腺毒症，亚临床甲状腺功能亢进和肝病的方法。
文档编号A61P17/00GK1649819SQ03809937
公开日2005年8月3日 申请日期2003年2月10日 优先权日2002年4月11日
发明者马赫毛德·拉海迈格哈代姆, 尼拉吉·加尔格, 乔亨·马尔姆 申请人:卡罗生物股份公司