控释组合物的制作方法

专利名称：控释组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及聚甲基丙烯酸酯材料，特别是其溶解为pH依赖性的聚甲基丙烯酸酯材料和其溶解为pH依赖性的其他包衣材料在控制活性化合物在肠道中释放方面的用途。本发明还涉及强的松龙间磺基苯甲酸盐(11，17-二羟基-21-[(3-磺基苯甲酰基)氧基]孕-1，4-二烯-3-20-二酮)和药学上可接受的盐，特别是钠盐在治疗炎性肠病，尤其是节段性回肠炎(Crohn’s症)中的用途。
具体来说，本发明提供了一种固体药用组合物，其含有两组或多组包含活性化合物的粒子，其中所述的粒子包覆有所需厚度的聚甲基丙烯酸酯材料或其他pH溶解依赖性的包衣材料，以控制活性化合物如强的松龙间磺基苯甲酸盐的释放。本发明还提供了使用聚甲基丙烯酸酯材料或其他pH溶解依赖性的包衣材料的包覆厚度控制活性化合物透过肠道的释放效果。
除非本文中明确指出是游离酯，否则本文所用的术语“强的松龙间磺基苯甲酸酯”包括强的松龙间磺基苯甲酸盐的药学上可接受的盐以及游离酯。
能够控制活性化合物在胃肠道中的释放是理想的。一些情况需要在肠中局部治疗，如果用于这种目的的药物被全身吸收，则会发生难以解决的副作用。在其他情况下，胃中的酸性条件会降解一些活性化合物，特别是肽和蛋白质，以及将活性化合物递送到肠的各部位、使它们可以从这些部位全身吸收或提供有利治疗效果的赋形剂。另外，将一些活性化合物，尤其肽和蛋白质施用到肠道的特定部位，可以是两个或多个不同部位来进行全身吸收可能是有利的。实例是全身吸收依赖于定位M细胞或集合淋巴结(Peyers patches)的化合物。
在其他的情况下，只需活性化合物在预定时间期间连续地施用于患者，以维持活性化合物的所需血浆浓度，并且控释口服组合物提供了达到这一目的的方便而有效的方法。
一些控制活性化合物释放的方法是公知的。例如，提供包覆在片剂或胶囊上的肠溶衣以使其在小肠中降解前通过胃是人们所熟知的。另外，已知能够将慢释基质中的活性化合物施用于患者。另一个公知方法是制备活性化合物的衍生物，例如葡糖醛酸衍生物，其和适当的肠酶如葡糖醛酸酶接触后才会分解，从而释放活性化合物。
和提供活性化合物的控释制剂尤其相关的是肠道疾病，尤其是受益于局部效应的肠道疾病，一个相关的例子是炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)。
炎性肠病包括胃肠道的慢性非特异性炎症，其中两种主要形式是节段性回肠炎和溃疡性结肠炎。
节段性回肠炎会影响胃肠道的任何部位，虽然经常影响小肠，尤其是回肠，还会影响空肠和任意部位的结肠，包括直肠，尤其是盲肠。其特征是胃肠壁加厚，炎症扩展到所有的层，严重溃疡和黏膜开裂。受影响的区域经常散布有相对正常的组织区域。
柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)由于具有肠溶或慢释形式的5-氨基水杨酸，已经用来治疗影响结肠的节段性回肠炎。类固醇广泛用于治疗严重的结肠炎，尤其是溃疡性结肠炎和阶段性回肠炎。它们通常是口服或肠道外给药，以提供全身效应，或通过灌肠剂经直肠施用，以提供局部效应。需要较高剂量的类固醇来治疗严重的炎性肠病。但是，全身吸收产生严重的副作用，虽然经直肠施用的全身吸收较少，但灌肠剂仅治疗下部结肠和直肠，并且其不方便应用。
口服治疗炎性肠病的最常用类固醇是游离醇或酯形式的强的松龙(11，17-二羟基孕-1，4-二烯-3，11，20-三酮)，通常为乙酸酯形式。需要15-60mg的日剂量(以游离醇计算)来治疗严重的炎性肠病，但是这些剂量的吸收是有害的。因此，目前用强的松龙的治疗在剂量和治疗持续时间方面都受到限制。
已经提出多种方法和组合物靶向或控制活性化合物在肠中的释放，经常用来治疗炎性肠病和节段性回肠炎。
US-A-4496553涉及一种用于治疗溃疡性结肠炎或节段性回肠炎的、包含5-氨基水杨酸(5-ASA)的口服药用组合物。其公开了一种包含5-ASA颗粒的慢释片剂，包覆有乙基纤维素，与微晶纤维素粒子、滑石和硬脂酸钠压缩在一起。对回肠造口术患者的试验说明，片剂中50％的活性成分都在小肠中释放。其声明(第6栏，15-22行)可以通过改变颗粒状活性成分的一种或多种粒子大小、包衣的厚度与通透性、包覆粒子中适当的活性成分和pH条件来控制释放。
EP-B-0097651公开了一种选择性地将5-氨基水杨酸施用于大肠的组合物，所述组合物包括具有活性化合物的固体口服剂型，其具有60-150微米厚、由阴离子聚合物制成的包衣，所述阴离子聚合物在pH7以下的胃液和肠液中不可溶，而在结肠肠液中可溶，因此该剂型到达结肠前都保持完整。
EP-B-0572486公开了一种包含药物如5-氨基水杨酸的多组颗粒的口服药用剂型，所述颗粒包覆有一种在肠中溶解的材料，并包含在胶囊中，所述胶囊也包覆有一种在肠中溶解的材料。该组合物用于选择性地向肠施用药物。其声明所述颗粒优选包含在肠溶衣包覆的胶囊中，该胶囊在小肠中释放所述颗粒，至少在到达回肠之前颗粒都由维持基本完整性的包衣所包覆，优选在之后提供药物通过结肠的持续释放。
EP-A-0772443公开了一种不可崩解的、用于肠的固体药用组合物和包含该组合物丸粒的剂型，所述的组合物包含pH6.5条件下从赋形剂基质中较快速溶解的强的松龙间磺基苯甲酸酯。改变流变学的至少5重量％超崩解剂的存在增加快速溶解，但是不足以导致组合物的崩解。其声明所述组合物可以包含多组这类丸粒，其可以包覆在肠溶衣中，如纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，或者优选为部分甲酯化的、游离酸基团和酯基团为1∶2的甲基丙烯酸聚合物，并包含在肠溶包覆有适当包衣材料的胶囊中。丸粒上的包衣材料优选为在pH7以下的胃液和肠液中不可溶、而在下部肠液中可溶的材料。胶囊的肠溶衣材料的选择应使胶囊在通过胃的过程中得到保护。所述组合物的目的是用于治疗节段性回肠炎。
EP-B-0502032公开了在结肠中位点特异性释放活性化合物，从而治疗结肠疾病如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎的配方制剂。例如，活性化合物可以是强的松龙或5-氨基水杨酸等。配方制剂包含活性化合物和无定形直链淀粉，具有由纤维素或丙烯酸聚合物材料制成的外包衣。活性化合物优选包覆玻璃状直链淀粉，直到到达结肠，在结肠中受到正常存在于结肠中的微生物群所提供的直链淀粉切割酶的攻击才降解。所述组合物还包覆有纤维素或丙烯酸聚合物材料，其增强了直链淀粉包覆组合物的延迟释放特征。组合物一旦到达结肠，从中释放活性化合物的速度就受控于所提供的内部直链淀粉包衣厚度的变化。其声明还有可能将活性化合物的不同粒子用不同厚度的直链淀粉包覆，以改变结肠中的释放。还可以通过干燥来改变释放特征，所述干燥影响孔的大小和通透性；或者通过加入脂肪或蜡物质来阻滞水的渗透。优选的是表现出pH非依赖性降解的纤维素或聚丙烯酸聚合物外包衣材料。
WO-A-9921536涉及适于将活性成分递送到结肠的控释组合物。其公开了包含5-氨基水杨酸球的组合物，所述的5-氨基水杨酸球还包含微晶纤维素，直径为1.00-1.40mm，所述球包覆有混合的溶剂(水和与水混溶的有机溶剂)直链淀粉/乙基纤维素组合物，虽然后者可以用丙烯酸聚合物所代替。验证一定直链淀粉/乙基纤维素比例范围和包衣厚度的释放效果。结果发现，由于不存在从包衣表面通向小球核心的连续直链淀粉通道，含有高比例乙基纤维素的包衣导致非常少的药物释放，而含有高比例直链淀粉的包衣导致其膜结构受到损害。因此，包覆较厚的存在较高的直链淀粉浓度的包衣时，结果表明这种情况下在进入结肠之前不发生活性化合物的释放。
EP-A-0264989公开了大黄酸衍生物的持续释放药用配方制剂。具体地说，其描述了自施用起长达24小时的时间内提供血药水平的配方制剂。从该对比文件的实施例2可以看出，公开了用不同厚度的材料(实施例中为纤维素乙酰邻苯二甲酸酯)包覆粒子、使之以不同速度释放药物化合物从而在预定时间内提供持续释放的一般概念。
US-A-5529790公开了通过可水合的扩散屏蔽包衣提供药物从配方制剂中的延迟释放和持续释放的药用配方制剂。延迟释放是包衣水合速度和厚度的结果，持续释放缘自包衣的通透性和厚度。扩散屏蔽层优选由膜形成材料和至少一种控制扩散屏蔽层水合速度和通透性的其他添加剂组成，所述膜形成材料在肠的环境下不可溶。优选的膜形成聚合物是完全酯化丙烯酸树脂(如Eudragit NE30D)、包含季胺侧链的完全酯化丙烯酸树脂(如Eudragit RS30D)的水性分散体或乙基纤维素的水性分散体。用于控制水合速度和通透性的优选添加剂是硬脂酸镁。药物(如盐酸地尔硫卓)可以配制成直径为500-1500μm的球形微粒，优选配制成两批粒子，长延迟的一批具有低水合速度和低通透性，短延迟的一批具有较高水合速度和高通透性，因此，药物的持续释放可以在较长时间内实现。对具有不同包衣厚度的粒子进行了溶解研究。
US-A-4728512公开了包含存在于例如胶囊中的三组药物释放丸粒的药用配方制剂，其中每组丸粒在患者消化系统中于不同的时间释放药物。具体来说，其公开了一种配方制剂，其中一组丸粒是未包覆的，丸粒从胶囊中释放时立即释放药物；第二组丸粒具有pH依赖性包衣(如20-30wt％Eudragit S)，第三组丸粒具有pH依赖性的包衣，如双包衣系统，其中时间依赖性的内包衣(如羟丙基甲基纤维素)还包覆有可水合扩散的屏蔽包衣(如Eudragit E30D和硬脂酸金属盐)。因此所述配方制剂由三种药物释放系统组成，各自在自施用起0-2小时、自施用起2-6小时和自施用起4-10小时期间提供最大药物释放。例如12小时期间，所述配方制剂在三种情况下、以对应于每组粒子相应量的量释放药物，提供三次药物释放。各组粒子包覆有不同厚度的包衣材料，因此，该文献公开了使用具有不同释放特征的不同组粒子、在肠道的不同部位释放活性化合物(由于从第二和第三组丸粒中释放药物的不同延迟)的一般概念。
仍没有有效的方法或组合物来控制活性化合物在肠中的释放，以克服或解决整个肠道中发生的pH和通过速度的改变。
需要一种控制活性化合物如强的松龙间磺基苯甲酸酯向肠道中释放的改进方法和组合物。
本发明人已经发现在强的松龙间磺基苯甲酸酯粒子上使用不同厚度的聚甲基丙烯酸酯材料惊人地使强的松龙间磺基苯甲酸酯在同样的pH条件下以不同的速度释放，导致在一定pH值范围内的可控方式。可以根据pH、所需释放速度和释放部位来选择所用聚甲基丙烯酸酯的厚度，从而提供强的松龙间磺基苯甲酸酯的控释效果。通常采用pH溶解依赖性包衣材料如聚甲基丙烯酸酯来提供活性化合物在肠道中单一部位的释放。就我们所知，还没有使用不同包衣厚度的pH溶解依赖性包衣材料来提供连续或持续释放。
因此，在本发明的第一个方面中，提供了包含两组或多组粒子的口服药用组合物，所述粒子包含强的松龙间磺基苯甲酸酯，其中每个所述组的粒子都包覆有与该组或其他组粒子相比厚度不同的聚甲基丙烯酸酯材料，其中强的松龙间磺基苯甲酸酯由此在肠道中的不同部位释放。
发明人还发现这些技术的应用可以惊人地延伸到包含其他活性化合物的组合物。
因此，在本发明的第一个方面中还提供了包含两组或多组粒子的口服药用组合物，所述粒子包含活性化合物，其中每个所述组的粒子都包覆有与该组或其他组粒子相比厚度不同的pH溶解依赖性聚甲基丙烯酸酯材料，活性化合物由此在肠道中的不同部位释放。
不局限于任何特定的理论，本发明人认为活性化合物从组合物的分级释放可以是由于包衣的渗透性改变，而非由于不同厚度包衣的崩解。该发现表明活性化合物在组合物崩解之前似乎能够从组合物中渗透出来。
下列特征可以应用于本发明第一方面的强的松龙间磺基苯甲酸酯实施方案，或应用于更一般的实施方案。
包衣材料可以是将活性化合物递送到肠中的口服药用剂型的包衣中使用或有用的任意材料，优选是pH溶解依赖性的纤维素衍生物，如纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，或聚甲基丙烯酸酯材料，其优选是pH溶解依赖性的。
纤维素衍生物优选选自其溶解为pH依赖性的纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯和纤维素的其他单或多酯和/或醚衍生物。
根据现有技术，PH溶解依赖性包衣材料包括直到达到一定pH才能溶解于胃介质中的材料，和用作口服药用剂型包衣材料时导致pH依赖性药物释放的材料。
在本发明中特别有用的聚甲基丙烯酸酯是各种比例的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物。
聚甲基丙烯酸酯可以是丙烯酸(如甲基丙烯酸)和丙烯酸酯(如甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸乙酯)的共聚物。优选的是，根据本发明使用的聚甲基丙烯酸酯是甲基丙烯酸共聚物，其基于甲基丙烯酸和各种丙烯酸酯(如丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯)或其混合物。更优选的是，使用甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的一种或多种共聚物，优选其游离羧基和酯基的比例，例如，约1∶2(由Rhm Pharma GmbH ofDarmstadt，Germany以注册商标EUDRAGIT S销售)，分子量为135,000；或约1∶1(可从Rhm Pharma GmbH以注册商标EUDRAGIT L购买)或其混合物。
优选的是，本发明使用溶解为pH依赖性的那些聚甲基丙烯酸酯。溶解为pH依赖性的聚甲基丙烯酸酯包括现有技术中直到达到一定pH才能溶解于胃介质的聚甲基丙烯酸酯，和当用作包衣材料时提供药物的pH依赖性释放的聚甲基丙烯酸酯，例如参见Handbook of Pharmaceutical Excipients，第三版，Authur H.Kibbe编著(American Pharmaceutical Society and Pharmaceutical Press，2000)。优选的是，聚甲基丙烯酸酯材料包含直到达到一定的pH才能溶解于胃介质中和/或当用作包衣材料时提供药物的pH依赖性释放的聚甲基丙烯酸酯材料，参考Handbook ofPharmaceuticalExcipients 401-406页上的专论，其通过引用并入本文。
这种聚甲基丙烯酸酯包括甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其中游离羧基和酯基的比例约1∶2(以EUDRAGIT S购自Rhm Pharma GmbH)或约1∶1(以EUDRAGIT L购自Rhm Pharma GmbH)；和甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物，其中游离羧基和酯基的比例约1∶1(以注册商标EUDRAGIT L 30 D-55或EUDRAGIT L100-55购自Rhm Pharma GmbH)。更优选的是，聚甲基丙烯酸酯是在大于5.5的，更优选在大于6的pH条件下可溶的材料。
优选的是，包覆每个粒子组中粒子的包衣材料和包覆本组或其他粒子组的粒子相比相同的包衣材料。
在本发明的一个实施方案中，每组的粒子可以包覆有不同厚度的包衣材料，所述厚度增量选择，从而沿肠道的一个选定部分或沿整个肠道提供活性化合物的均匀释放。选定部分可以在回盲瓣周围，优选其前后。
优选的是，包衣材料的厚度和增量差的选择应能够提供活性化合物的多位点释放，从而使整个肠道中的释放是均匀的。例如当施用活性化合物治疗节段性回肠炎时，可能需要提供活性化合物沿回肠和结肠，更具体是升结肠的均匀释放。
在该实施方案中，本发明还提供了活性化合物的均匀释放，这与传统的持续释放制剂相比具有优点，因为包衣材料、尤其是聚甲基丙烯酸材料厚度的增量差可以选择，以克服pH差异和胶囊或片剂透过肠的行进速度或运输速度。
在传统的持续释放制剂中，透过肠道的行进速度差会将活性化合物以比肠其他部位更低的浓度递送到肠的其他部位。同样，肠不同部位pH的改变倾向于导致从传统持续释放制剂的不同释放速度。这会导致作用丧失。
在炎性肠病患者、尤其是恶化炎症患者中，透过肠的运输速度和肠内的pH经常是异常的。提供时间或pH依赖性活性试剂释放的传统持续释放配方制剂不会提供活性试剂向肠中靶区域的可预测或有效释放。这种配方制剂使某些位点处剂量过低，或其他位点处剂量过高的“剂量倾释(dose-dumping)”。
在本实施方案中，例如，这种改变可以通过用选定厚度的包衣材料包覆每个粒子组的粒子以提供整个肠道的多位点释放来解决，其中每个组之间包衣厚度的增量差可以不同。例如，为了获得向具有较大通过速度的肠部位和具有较小通过速度的部位的均匀释放，要递送到具有较大通过速度的肠部位的各组粒子包衣厚度增量差和具有较小通过速度的肠部位相比要小，和/或要递送到具有较大通过速度的部位的粒子组中粒子数目较多。同样，为了提供向具有较高pH和具有较低pH的肠部位的均匀释放，要将活性化合物释放到具有较高pH肠部位的粒子应该提供较厚的包衣，虽然这依赖于活性化合物在肠中的部位。通过这种方式，可以控制活性化合物的释放速度，使之与pH或透过肠的运输相关，而不仅仅依赖于要达到的特定pH或活性化合物释放前所经过的特定时间。
作为可替代方案，可以选择每组的包衣厚度，以实现活性化合物在肠特定部位的释放。例如，每组粒子可以包覆不同厚度的包衣材料，由此例如在回盲瓣的周围部位，优选其前后释放活性化合物。
优选的是，存在有两组粒子；其中一组粒子包覆一定厚度的包衣材料，从而在回盲瓣之前的远端回肠处释放活性化合物；另一组粒子包覆不同厚度的包衣材料，从而在回盲瓣之后的近端盲肠处释放活性化合物。优选的是，包衣材料是聚甲基丙烯酸酯材料，较优选甲基丙烯酸共聚物，更优选甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，优选的是，游离羧基和酯基的比例约为1∶2。
一组粒子上的包衣厚度可以与15％包衣理论重量增量相对应，另一组粒子上的包衣厚度可以与20％包衣理论重量增量相对应；在每组中的粒子数目方面，15％重量增量包覆粒子与20％重量增量包覆粒子的比例为1∶3。
为了进一步控制活性化合物透过肠的释放效果，一个粒子组的粒子可以包覆与另一粒子组的粒子厚度不同的包衣材料。一组粒子也可以具有与另一组粒子不同的尺寸。
例如，可以使用本发明施用在肠中具有局部治疗效果的活性化合物，施用具有局部或全身作用的高分子量活性化合物，施用透过肠道的受控释放有益处的任何活性化合物，例如，全身吸收依赖于肠中释放部位和速度的活性化合物。
提供在肠道一个或多个位点局部作用的活性化合物是特别有用的。例如，在炎性肠病的治疗中，尤其是节段性回肠炎的治疗中，受影响的区域是在肠道的各个部位，活性化合物向受影响区域、而不向未影响区域的受控递送使活性化合物的全身吸收以及随后由全身吸收所致的任何副作用最小。
在施用高分子量的化合物，例如蛋白质或肽时，可以使用本发明，以保护活性化合物在胃的酸性条件下免受降解，例如提供化合物到肠中吸收活性化合物的区域或定位有适当M细胞或集合淋巴结的区域的释放。
本发明尤其适于递送三级结构完整性对于化合物的效力和安全关键的高分子量化合物。本发明的一个具体优点是可以在与大多数药物加工过程相比相对温和的条件下制备口服药用组合物，同时提供化合物在肠道中的所需释放效果。
能够受益于本发明组合物配方的一个高分子量化合物的实例是红细胞生成素，即一种糖基化的蛋白质激素和造血生长因子，其在慢性肾衰和其他疾病中的贫血症治疗中是有用的，已研究用于治疗炎性肠病中的贫血症和其他正常红血球性-正常色素性贫血症。红细胞生成素通常皮下或静脉内施用，虽然已公开了红细胞生成素的片剂(RU-A-2152206)。
可以受益于本发明的其他类型高分子量化合物包括干扰素、TNF拮抗剂和免疫系统的特异蛋白质和多肽激动剂与拮抗剂、激素如人生长因子激素和细胞因子与细胞因子拮抗剂。
其施用可受益于本发明的其他化合物和化合物类型包括镇痛药和解热药；抗细菌药和抗原生动物药，如甲硝哒唑和其他硝基咪唑抗生素与抗厌氧细菌的抗生素活性剂；克拉霉素和其他大环内酯类抗生素；庆大霉素、环丙沙星、利福布汀(rifabutin)和抗感染性微生物的其他抗生素活性剂，所述微生物和肠病相关或导致肠病；抗炎药，如水杨酸酯，例如5-氨基水杨酸、4-氨基水杨酸及其衍生物，如巴柳氮、类固醇，特别是强的松龙间磺基苯甲酸酯；已知影响炎性肠病和肠道易激综合征症状、影响抗生素相关腹泻恢复的益生菌和益生原；已知影响肠道易激综合征症状的药理学活性药物，例如影响血清素激活系统的药物和在阿片受体部位活化的药物。α-淀粉酶和扑热息痛也可以使用本发明的组合物施用。
可以受益于本发明的其他化合物包括能限制其临床应用的毒副作用、尤其是在胃肠道的特定区域中导致局部毒性的某些化合物。这类化合物的实例是抗生素、双磷酸盐(Bisphosphonate)和抗炎药。具体的例子是二甲双胍，由于其对胃肠道具有副作用，因此对于大多数患者来说都是不可耐受的。本发明可以用于将毒性特定位点的化合物浓度降至最小，从而可以使有效治疗剂量的施用具有较小的副作用。
用于本发明的优选化合物是强的松龙间磺基苯甲酸酯，5-氨基水杨酸、甲硝哒唑、克拉霉素、二甲双胍和红细胞生成素。
在本发明的优选实施方案中，所述组合物还包括胶囊，优选肠溶衣包覆的胶囊，其中含有多组粒子。胶囊通常是软明胶胶囊，或优选为硬明胶胶囊，但也可使用溶于小肠的其他胶囊。胶囊通过胃时将受到肠溶衣的保护。可以使用溶于小肠的任意适当肠溶衣材料。例如，可以使用纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或带有聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯的初始乙基纤维素，但是优选使用具有适当溶解特征的阴离子聚合物。目前优选的聚合物是阴离子羧基聚合物，其中阴离子基团至少为显著游离的羧基和/或酯化羧基。尤其优选的是聚合物为丙烯酸类聚合物，目前优选的聚合物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其中游离酸基团与酯基团的比例约为1∶1(即Eudragit L)。
作为替代方案，粒子可以压缩成片剂，其可以是肠溶衣包覆的。
胶囊(或其他剂型)包衣可以并通常含有增塑剂和可能的其他包衣添加剂，如色素、光泽生成剂(gloss producer)、滑石和/或硬脂酸镁，以及包衣领域中所熟知的添加剂。具体地说，阴离子羧基丙烯酸聚合物包衣通常含有10-25重量％的增塑剂，尤其是二乙基邻苯二甲酸酯。
在本发明的第二个方面中，提供了包衣厚度的pH溶解依赖性包衣材料在含有活性化合物的粒子上用来控制活性化合物在肠道中释放效果的用途。pH溶解依赖性包衣材料是指溶解依赖于pH的包衣材料。例如，在pH2条件下不溶、在高于pH5.5的条件下基本可溶的聚甲基丙烯酸酯材料是一种pH溶解依赖性的聚甲基丙烯酸酯材料。
本发明的第三个方面提供了选自A.聚甲基丙烯酸酯材料；和B.pH溶解依赖性包衣材料的包衣材料在制备用于治疗肠道疾病的上述药物方面的应用。典型地说，所述药物将用于治疗节段性回肠炎。
在本发明的第四个方面中，提供了治疗患者肠道疾病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的、治疗所述疾病的至少两组粒子形式的活性化合物，所述每组粒子包覆有不同厚度的包衣材料，以在表现出疾病症状的肠道部位和/或存在活性化合物受体物质的肠道部位释放活性化合物，其中所述的包衣材料选自A.聚甲基丙烯酸酯材料；和B.pH溶解依赖性包衣材料。
所述疾病可以是任意肠道疾病，活性化合物可以是有效治疗所述疾病的任意化合物，但是所述疾病优选是上面提到的任意疾病，优选的是，活性化合物是上述用来治疗各种疾病的任意活性化合物。更优选的是，所述疾病是炎性肠病，尤其是节段性回肠炎或与肠道易激综合征相关的贫血症，更优选的是，活性化合物是强的松龙间磺基苯甲酸酯，5-氨基水杨酸、甲硝哒唑、克拉霉素、二甲双胍或红细胞生成素。
有效治疗炎性肠病或感染性肠病的抗生素在吸收时经常具有毒性，可应用本发明将它们施用到其在肠道中的作用位点，在使全身吸收最小化的同时获得足够的局部浓度。对本发明的具体应用是毒性抗生素，如庆大霉素，尤其是在对本药物具有毒性倾向的患者，如肾衰患者中。需要长期持续施用某种抗生素，如甲硝哒唑的慢性肠病患者，例如节段性回肠炎和囊炎(pouchitis)患者有望特别受益于本发明。
其他活性化合物包括毒性试剂，如环磷酰胺、顺铂和其他铂类药物、长春新碱和其他长春花碱；免疫调节剂，如氨甲蝶呤、咪唑硫嘌呤和环孢菌素；和抗寄生虫试剂，如albenazole。
用于本发明的粒子通常是丸粒或颗粒。
根据本发明的粒子可以是直径为500-2500μm的丸粒，优选800-1700μm，较优选800-1500μm，更优选1000-1500μm。但是，应该理解所述粒子直径可以位于上述范围内或之外，根据本发明的单一剂型可以具有一种或多种直径或直径范围的粒子。
应该理解对于任何包衣重量增量的实际包衣厚度取决于粒子的大小和重量。
优选的是，根据本发明的包衣厚度为5％-30％，较优选10％-25％，最优选约15％-约20％。
根据本发明的剂型可以包含具有不同活性化合物的粒子。例如，一组粒子可以包含第一种活性化合物，另一组粒子可以包含第二种不同的活性化合物。粒子可以加以包覆，以提供剂型中每种活性化合物的不同释放效果。每组粒子的包衣通常是一定组成和厚度的聚甲基丙烯酸酯材料，以提供每种活性化合物的所需释放效果。作为可替代方案，一组粒子可以包覆有与其他组不同的包衣材料，以利用除聚甲基丙烯酸酯之外其它包衣材料的不同释放特征。
任何剂型中的多组粒子通常将以肠溶衣包覆的胶囊形式施用。
将通过下文的非限制性实施例并参照附图来说明本发明。


图1是强的松龙间磺基苯甲酸酯从包覆甲基丙烯酸共聚物至5％、15％和25％的理论重量增量的丸粒中随时间的释放百分比(％释放)图，所述的甲基丙烯酸共聚物为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其中游离羧基和酯基的比例为1∶2。
图2是pH为6.0、6.2、6.6和7.2的条件下，强的松龙间磺基苯甲酸酯从包覆甲基丙烯酸共聚物至15％理论重量增量的丸粒中随时间释放的百分比(％释放)的图，所述的甲基丙烯酸共聚物为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其中游离羧基和酯基的比例为1∶2。
图3是强的松龙间磺基苯甲酸酯从包覆甲基丙烯酸共聚物至15％理论重量增量、最高1500μm和最高2000μm粒子尺寸的丸粒中随时间释放的百分比(％释放)的图，所述的甲基丙烯酸共聚物为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其中游离羧基和酯基的比例为1∶2；和强的松龙间磺基苯甲酸酯从包覆混合聚甲基丙烯酸酯包衣至15％重量增量的丸粒中随时间释放的百分比(％释放)的图，所述的混合聚甲基丙烯酸酯包衣由5％甲基丙烯酸酯与丙烯酸乙酯共聚物与95％甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物组成，其中前一共聚物中游离羧基和酯基的比例为1∶1，后一共聚物中游离羧基和酯基的比例为1∶2。
图4是pH为6.2、6.6和7.2的条件下，扑热息痛从包覆甲基丙烯酸共聚物至20％理论重量增量的丸粒中随时间释放的百分比(％释放)的图，所述的甲基丙烯酸共聚物为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其中游离羧基和酯基的比例为1∶2。
图5是pH为6.0、6.6和7.2的条件下，甲硝哒唑从包覆甲基丙烯酸共聚物至20％理论重量增量的丸粒中随时间释放的百分比(％释放)的图，所述的甲基丙烯酸共聚物为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其中游离羧基和酯基的比例为1∶2。
图6是pH为6.6的条件下，甲硝哒唑从包覆甲基丙烯酸共聚物至15％、20％和25％理论重量增量的丸粒中随时间释放的百分比(％释放)的图，所述的甲基丙烯酸共聚物为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其中游离羧基和酯基的比例为1∶2。
图7是说明pH为6.0的条件下，从包覆甲基丙烯酸共聚物至15％、20％和25％理论重量增量的α-淀粉酶丸粒中释放的淀粉酶的活性如何随时间变化的图，所述的甲基丙烯酸共聚物为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其中游离羧基和酯基的比例为1∶2。
实施例1通过制备由5wt％强的松龙间磺基苯甲酸钠、40wt％微晶纤维素(AvicelTMPH101)、35wt％一水合乳糖(D80 200Mesh)和30wt％交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium)(Ac-Di-SolTM)组成的干燥混合物来制备强的松龙间磺基苯甲酸盐丸粒。加入纯水(185wt％)，将所得混合物混合10分钟，以形成可挤出的膏，然后使用Niro Fielder Type E140挤压机，从25mm直径的内部(bowel)通过长约5mm的1mm直径管挤出，速度约为100mm/min。在Nica System SpheroniserS700的20cm板上以约33rpm的速度旋转造粒。然后将丸粒在流动床选粒装置中干燥，并加以筛选，以保证粒子的尺寸为800-1500μm。
然后将丸粒喷涂甲基丙烯酸共聚物，以提供包衣为5％、15％和25％理论重量增量(重量增量)的三批丸粒，其中所述的甲基丙烯酸共聚物为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，游离羧基和酯基的比例为1∶2。
评价强的松龙间磺基苯甲酸盐在一定pH值范围内从具有不同包衣厚度的丸粒中的释放速度。
实施例2在溶解装置中，搅拌存在于pH6的磷酸三钠介质中的丸粒，以15分钟间隔取样，通过HPLC测定溶液中强的松龙间磺基苯甲酸盐的量，从而研究对强的松龙间磺基苯甲酸盐从实施例1中制备的、包衣为5％、15％和25％重量增量的丸粒中释放速度的影响。结果如图1所示。
从图1可以看出，增加包衣的厚度可显著减小药物的释放速度。5％重量增量包覆的丸粒在15分钟内提供完全的(100％)药物释放。而15％重量增量包覆的丸粒约45分钟后提供50％药物释放，约100分钟后提供100％药物释放；25％重量增量包覆的丸粒约120分钟后提供50％的药物释放，约300分钟后提供100％的药物释放。
尤其令人吃惊的是，以不同厚度包覆有相同pH溶解依赖性包衣材料的粒子在相同的pH条件下提供显著不同速度的药物释放。
实施例3评价pH对药物从根据实施例1制备的、具有15％重量增量包衣的包覆丸粒中的释放速度的影响。如实施例2所述对丸粒进行药物释放研究，只是使用pH为6.0、6.2、6.6和7.2的条件。图2所示为药物从具有15％重量增量包衣的包覆丸粒中释放的pH依赖性特征。
从图2可以看出，在pH6条件下，完全的药物释放发生在约120分钟时，50％的药物释放发生在约45分钟时。在高pH条件下，药物释放速度增加，直至pH7.2条件下完全的药物释放发生在约30分钟时。
实施例4为了评价精确的包衣组分对药物释放的影响，通过实施例1方法制备两批强的松龙间磺基苯甲酸盐丸粒，其分别具有15％重量增量的选定的聚甲基丙烯酸酯包衣材料。第一批丸粒包覆有15％重量增量的混合聚甲基丙烯酸酯包衣，其由5％甲基丙烯酸酯与丙烯酸乙酯共聚物以及95％甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物组成，其中前一共聚物中游离羧基和酯基的比例为1∶1，后一共聚物中游离羧基和酯基的比例为1∶2。第二批丸粒包覆有15％重量增量的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其游离羧基和酯基的比例为1∶2。
对两批丸粒进行实施例2中所述的药物释放研究，评价包衣组分对药物释放的影响。结果如图3所示。
从图3可以看出，第一批比第二批以更大的速度释放药物，其中第一批的丸粒包覆有聚甲基丙烯酸酯混合物，其中一种聚甲基丙烯酸酯在pH6.0溶解，另一种聚甲基丙烯酸酯在pH5.5溶解；第二批的丸粒包覆有在pH6.0至pH7.0条件下溶解的聚甲基丙烯酸酯。
实施例5为了研究丸粒大小对药物释放的影响，采用实施例1的方法制备两批强的松龙间磺基苯甲酸盐丸粒；第一批直径最高2000μm，第二批直径最高1500μm，两批都具有15％重量增量的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物包衣，共聚物中游离羧基和酯基的比例为1∶2。按照实施例4对丸粒进行药物释放研究。结果同样如图3所示。
如图3所示，增加丸粒尺寸使药物释放速度减小。有可能这是由于包衣具有特定百分重量增量的较大丸粒比具有同样包衣百分重量增量的较小丸粒具有更厚的包衣，因为对于较大的丸粒来说表面积与重量的比例较小。
实施例6用扑热息痛代替强的松龙间磺基苯甲酸盐，根据与实施例1相应的方法制备丸粒，包覆甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物至20％重量增量，共聚物中游离羧基和酯基的比例为1∶2，然后在pH6.2、6.6和7.2条件下对丸粒进行与实施例3相似的药物释放研究。结果如图4所示。
从图4可以看出，药物的释放速度呈现出pH依赖性，pH6.2条件下，120分钟时50％药物得以释放，约300分钟时发生完全的药物释放；而pH7.2条件下，15分钟之内发生完全的药物释放。
因此，控制药物释放的延迟和速度的能力并不局限于强的松龙间磺基苯甲酸盐，显然可以更广泛地应用。
实施例7用20wt％甲硝哒唑代替5wt％强的松龙间磺基苯甲酸盐，使用实施例1所述的方法制备甲硝哒唑丸粒。将其余组分的比例调整至40wt％微晶纤维素(AvicelTMPH101)、20wt％一水合乳糖和20wt％交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-SolTM)。
将甲硝哒唑丸粒喷涂甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的甲基丙烯酸共聚物，以提供包衣具有20％理论重量增量(重量增量)的包覆丸粒，共聚物中游离羧基和酯基的比例为1∶2。
在溶解装置中，搅拌存在于pH6.0、pH6.6和pH7.2的磷酸三钠介质中的丸粒，以15分钟间隔取样，通过HPLC测定溶液中甲硝哒唑的量，从而研究pH对甲硝哒唑从甲硝哒唑丸粒中释放速度的影响。结果如图5所示。
从图5可以看出，pH6.0条件下，约240分钟时发生完全的药物释放，约145分钟时发生50％的药物释放。在较高的pH条件下，药物释放速度增加，直至pH7.2条件下约180分钟之后发生完全的药物释放。
实施例8如实施例7中所述制备甲硝哒唑丸粒。然后将丸粒喷涂甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的甲基丙烯酸共聚物，以提供包衣具有15％、20％和25％理论重量增量(重量增量)的三批包覆丸粒，共聚物中游离羧基和酯基的比例为1∶2。
在溶解装置中，搅拌存在于pH6.6的磷酸三钠介质中的每批丸粒，以15分钟间隔取样，通过HPLC测定溶液中甲硝哒唑的量，从而研究包衣厚度对甲硝哒唑从包覆的甲硝哒唑丸粒中释放速度的影响。结果如图6所示。
从图6可以看出，增加包衣厚度显著减小药物的释放速度。15％重量增量包覆的丸粒在约120分钟时提供完全的药物释放。但是，20％重量增量包覆的丸粒在约120分钟之后提供50％的药物释放，并且在约240分钟时提供完全的药物释放，25％重量增量包覆的丸粒在约200分钟之后提供50％的药物释放，在约300分钟之后提供100％的药物释放。
实施例9除了将α-淀粉酶溶解于造粒液体(水)中之外，采用实施例1所述方法制备α-淀粉酶丸粒。其他组分的比例为40wt％微晶纤维素(AvicelTMPH101)、20wt％一水合乳糖和40wt％交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-SolTM)。
将丸粒喷涂甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的甲基丙烯酸共聚物，以提供包衣具有15％、20％和25％理论重量增量(重量增量)的三批包覆丸粒，共聚物中游离羧基和酯基的比例为1∶2。
使用α-淀粉酶(EC 3.2.1.1)的Sigma Enzymatic Assay(Sigma-Aldrich EnzymaticCompany Ltd.，The Old Brickyard，New Road，Gillingham，Dorset，SP8 4XT，UK)，通过比色法研究pH6.0条件下包衣厚度对α-淀粉酶从包覆的α-淀粉酶丸粒中释放速度的影响，结果如图7所示。
从图7中可以看出，和强的松龙间磺基苯甲酸盐丸粒与甲硝哒唑丸粒的情况相同，增加包衣厚度显著降低药物的释放速度。α-淀粉酶的释放量与观察到的活性直接相关。15％重量增量包覆的丸粒在约240分钟时提供最大淀粉酶活性。而20％重量增量包覆的丸粒在约180分钟之后提供约50％总活性，约300分钟后提供100％总活性。25％重量增量包覆的丸粒在约180分钟之后提供25％总活性，但是300分钟之后，观察到小于50％的总活性。
实施例6-9的结果说明本发明适用于强的松龙间磺基苯甲酸盐之外的活性化合物。因此本发明的应用范围惊人得广泛。
可以理解，本发明并不受限于上文参照优选实施方案所描述的细节，在不背离权利要求书所限定的本发明实质或范围的情况下，可以作各种修改和改变。
权利要求
1.一种口服药用组合物，包含两组或多组粒子，所述粒子含有强的松龙间磺基苯甲酸盐，其中所述每组粒子都包覆与其他组粒子相比厚度不同的聚甲基丙烯酸酯材料，强的松龙间磺基苯甲酸盐由此在肠道的不同部位释放。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述的聚甲基丙烯酸酯材料是pH溶解依赖性的聚甲基丙烯酸酯材料。
3.权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述的每组粒子包覆有不同厚度的聚甲基丙烯酸酯材料，强的松龙间磺基苯甲酸盐由此在回盲瓣的前后部位释放。
4.权利要求1至3中任意一项所述的组合物，其中包覆每个粒子组的粒子的聚甲基丙烯酸酯材料的厚度是增量选择的，以便提供强的松龙间磺基苯甲酸盐沿肠道的至少一个选定部分的均匀释放效果。
5.一种口服药用组合物，包含两组或多组粒子，所述粒子包含活性化合物，其中所述每组粒子都包覆与其他组粒子相比厚度不同的pH溶解依赖性聚甲基丙烯酸酯材料，活性化合物由此在肠道的不同部位释放。
6.权利要求5所述的组合物，其中所述的活性化合物选自强的松龙间磺基苯甲酸酯、甲硝哒唑和α-淀粉酶。
7.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中每组粒子包覆与其他组粒子相同的包衣材料。
8.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中所述的聚甲基丙烯酸酯材料包括甲基丙烯酸共聚物。
9.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中所述的聚甲基丙烯酸酯材料包括甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
10.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中所述的聚甲基丙烯酸酯材料选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其游离羧基和酯基的比例约1∶2；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其游离羧基和酯基的比例约1∶1；或其混合物。
11.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中所述的粒子包覆甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的甲基丙烯酸共聚物，其游离羧基和酯基的比例约1∶2。
12.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中所述的粒子直径范围为800-1500μm。
13.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中所述的粒子包覆有包衣的理论重量增量范围为5％-30％的聚甲基丙烯酸酯材料。
14.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中所述的粒子包覆有包衣的理论重量增量范围为10％-25％的聚甲基丙烯酸酯材料。
15.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中包覆每个粒子组的粒子的聚甲基丙烯酸酯材料的厚度是增量选择的，以便提供所述活性化合物沿肠道的至少一个选定部分的均匀释放效果。
16.前面权利要求中任一项所述的组合物，其还包括肠溶衣包覆的胶囊，其中含有多组粒子。
17.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中有两组粒子。
18.前面权利要求中任一项所述的组合物，其中包覆第一组粒子以提供15％的理论重量增量，包覆第二组粒子以提供20％的理论重量增量。
19.权利要求17和权利要求18中所述的组合物，其中第一和第二组粒子的比例约为1∶3。
20.包衣厚度的pH溶解依赖性包衣材料在含有活性化合物的粒子上用来控制活性化合物在肠道中释放效果的用途。
21.权利要求20所述的用途，其中所述的包衣材料是聚甲基丙烯酸酯材料。
22.权利要求21所述的用途，其中所述的聚甲基丙烯酸酯材料包括甲基丙烯酸共聚物。
23.权利要求22或权利要求23所述的用途，其中所述的聚甲基丙烯酸酯材料包括甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
24.权利要求20至23中任一项所述的用途，其中所述的聚甲基丙烯酸酯材料选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其游离羧基和酯基的比例约1∶2；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其游离羧基和酯基的比例约1∶1；或其混合物。
25.权利要求20至24中任一项所述的用途，其中所述的活性化合物选自强的松龙间磺基苯甲酸酯、甲硝哒唑和α-淀粉酶。
26.权利要求1至19中任一项所限定的、用于在人体或动物体上进行治疗或诊断的口服组合物。
27.选自A.聚甲基丙烯酸酯材料；和B.pH溶解依赖性包衣材料的包衣材料在制备权利要求1至19中任一项所限定的、用于治疗肠道疾病的药物方面的用途。
28.权利要求27所述的用途，其中所述的包衣材料是聚甲基丙烯酸酯材料。
29.权利要求27或权利要求28所述的用途，其中所述的包衣材料是pH溶解依赖性的聚甲基丙烯酸酯材料。
30.聚甲基丙烯酸酯材料在制备权利要求1至19中任一项限定的、用于治疗节段性回肠炎的药物方面的用途。
31.治疗患者肠道疾病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的、治疗所述疾病的至少两组粒子形式的活性化合物，所述每组粒子包覆有不同厚度的包衣材料，以在表现出疾病症状的肠道部位释放活性化合物，其中所述的包衣材料选自A.聚甲基丙烯酸酯材料；和B.pH溶解依赖性包衣材料。
32.权利要求31中所述的方法，其中所述的疾病是节段性回肠炎。
33.权利要求31或权利要求32所述的方法，其中有两组粒子。
34.权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述的活性化合物是强的松龙间磺基苯甲酸酯。
35.权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述的包衣材料是聚甲基丙烯酸酯材料。
36.权利要求31至35中任一项所述的方法，其中所述的活性化合物在回盲瓣的前后部位释放。
37.基本如前文所述的一种组合物，参考所附实施例。
38.基本如前文所述的包衣厚度的pH溶解依赖性包衣材料的用途，参考所附实施例。
39.基本如前文所述的包衣材料的用途，参考实施例。
全文摘要
一种控制活性化合物透过肠道的释放效果的改进组合物，包括含有活性化合物的粒子，特别是丸粒，其包覆有一定厚度的pH溶解依赖性的包衣材料或优选是pH溶解依赖性的聚甲基丙烯酸酯材料，所述厚度取决于所需的活性化合物释放部位和释放速度。在优选的组合物中，两组或多组粒子包含在肠溶包覆的胶囊中，提供活性化合物在肠道中不同所需位点的释放，其中所述每组粒子包覆有与其他组粒子相比厚度不同的pH溶解依赖性包衣材料或聚甲基丙烯酸酯材料。
文档编号A61K31/4164GK1665490SQ03815975
公开日2005年9月7日 申请日期2003年7月4日 优先权日2002年7月5日
发明者克里斯托弗·J·斯皮尔斯, 彼得·莫伊尔, 理查德·威廉斯, 迈克尔·克拉克 申请人:特姆雷尔公司