专利名称：丙氨酰氨肽酶抑制剂的用途以及含有所述的抑制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种抑制剂或几种抑制剂的用途，用于诱导在Treg细胞内和/或上的TGF-β1的产生和TGF-β1的表达，以及诸如用于预防和/或治疗自身免疫疾病、过敏症、动脉硬化和用于抑制移植排斥反应的用途。进一步，本发明涉及该抑制剂的用途，其中还使用了致病自体抗原的肽片段或合成的类似物和/或致病微生物的特异抗原成分。上述酶的抑制剂和疾病特异性抗原的联合应用提高了所述抑制剂对致病T-细胞系的作用效果且适用于由免疫状态引起的疾病的特异性治疗。
具有自身免疫致病机理疾病的病程是已知的，如I型糖尿病或多发性硬化症，是基于，或包括，自反应免疫细胞的激活和增生(即免疫细胞直接对抗自身的抗原)，尤其是自反应T-淋巴细胞。相同的机理存在于器官移植后排异反应的产生，但不同的是，在后一种情况中，不是“自体抗原”，而是供体器官的“外来抗原”对致病免疫反应的发展起主要责任。在两种情况中，即，在自身免疫疾病的情况中以及在移植排斥反应的情况中，存在不期望的免疫系统对自身的或那些从移植器官出现的抗原的“耐受性”。对过敏性疾病中过度免疫反应的相似解释是正确的。
图1通过溶解的(a)或固定在膜上的TGF-β1(b)自反应T细胞的抑制。通过结合它们的TGF-β1受体，Treg上的膜定位的TGF-β1对自反应T-细胞具有直接的抑制效果(细胞-细胞-接触)((b)的顶端)。可以通过同时将Treg和自反应T-细胞与存在抗原的细胞结合来完成这样的细胞接触(APC，尤其是树状细胞)(顶端)。另一方面，可以通过先将Treg和APC(缺少共同刺激信号)结合来改变APC，以这样的一种方式，自反应T-细胞受到束缚然后就不被激活的了(无力)。在两种情况中，Treg和自身反应性T-细胞是通过相同的抗原特异性来表征的。(图来自于“Nature Reviews in Immunology246至53(2002)”)。
近些年的科学发现显示通过就其功能和生长而言抑制自身反应性T-淋巴细胞的活性而在健康体内保持这样的“耐受性”。通过特异性抑制t-细胞数量来完成，即所谓的天然调节T-细胞(Treg，CD4+CD25+细胞)。Treg细胞在胸腺中产生[K.Kawahata等，J.Immunol.1684399-4405，2002]，组成了外周血中T-细胞的5％至10％。它们对相同抗原特异性的CD4+T-细胞通过直接的细胞接触具有抑制效果。通过Treg里面/上面的TGF-β1的强烈表达来完成这样的抑制效果。TGF-β1存在于Treg的表面，连接至自反应T-细胞上的TGF-β1受体；这是该强烈免疫抑制细胞因子全新的活动机理[Nakamura等，J.Exp.Med.194629-644，2001]。
Treg细胞抑制自身免疫比对抗“外来”抗原的免疫反应更有效[P.Romagnoli等，J.Immunol.1681644-1648，2002]。因此，Treg细胞功能的抑制或损耗对于自身免疫疾病的产生具有特别的致病重要性。显示了I型糖尿病[S.Boudali等，Eur.Cytokine Netw.1329-37，2002]；S.Gregory等，Diabetes 511367-1374，2002]，自身免疫脑脊髓炎(多发性硬化症的动物模型)[G.C.Furtado等，Immunol.Rev.182，122-134，2001；S.Muhallab等，Scand.J.Immunol.55，264-273，2002；N.H.Hamilton等，Scand.J.Immunol.55，171-177，2002]，“自身免疫卵巢疾病”(AOD)[K.S.Tung等，Immunol.Rev.182135-148，2001]以及克罗恩氏病(Morbus Crohn)[M.F.Neurath等，J.Exp.Med.1951129-1143，2002]的Treg细胞数量/功能和自身免疫疾病的直接联系。
此外，Treg细胞对抑制肠炎和肺炎也起作用[B.Singh等，Immunol.Rev.182，190-200，2001；S.Hori等，Eur.J.Immunol.321282-1291，2002]。同样地，明确地证实了异源(外源)器官移植后Treg细胞在排异反应抑制中的作用[C.I.Kingsley等，J.Immunol.1681080-1086，2002；P.A.Taylor等，Blood 993493-3499，2002；E.Chiffoleau等，J.Immunol.1685058-5069，2002]。与Treg细胞所有那些免疫抑制功能共有的是它们通过高度抗原特异性来表征，即Treg细胞的每个系是直接对抗特异性抗原，且在正常生理条件下抑制相同抗原特异性的自体活性T-细胞。在所述Treg细胞功能损耗的免疫疾病的情况中，如那些的T-细胞的自体活性系(在I型糖尿病的情况中)直接对抗导致自身免疫疾病发作的胰腺β细胞的蛋白。
另一方面，这样的抗原特异性通过增加/增强那些细胞的数量/功能可以用作治疗或者在活体内或活体外通过Treg-细胞对准目标的“抗原特异性”的激活(或者树状细胞激活那些细胞)来恢复那些细胞。为了达到这个目的，口服“抗原”也是合适的。[Zhang等，J.Immunol.1674245-4253，2001]。然而，这样抗原的制备是非常消耗时间和费用高的，从科学观点来看，受限于抗原特异性T-细胞系。
TGF-β1对于调节免疫反应过度的特殊作用通过最近的两个出版物得到强调，其显示了通过基因操作影响的TGF-β1在CD4+细胞中的生产过剩是能够抑制疾病过程的。因此，在哮喘的情况中，Th2-细胞明确地涉及致病机理，因此，通过基因转录的TGF-β1的生产过剩可以有效地抑制Th2-细胞致病系的功能[G.Hansen等，J.Clin.Invest.10561-70，2000；G.J.Thorbecke等，Cytokine GrowthFactor Rev.1189-96，2000]。这些方法对于诱导在CD4+细胞或Treg细胞中TGF-β1的生产不利的是它们需要遗传控制，其一方面，是非常昂贵的，以及另一方面，是不适于作为人或动物的药物学应用。
本发明具有的目的是提供一种用于诱导在Treg细胞内和/或上的TGF-β1的产生和表达的有效方法，此外，其方法适用于人或动物中自身免疫疾病、过敏症、动脉硬化的预防和/或治疗和移植排斥的抑制。进一步的目的是通过上述目的可以获得的方式来提供相应的药物制剂。
令人惊奇的发现是丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的抑制剂诱导了在Treg细胞内和/或上的TGF-β1的产生和TGF-β1的表达，因此，适用于预防和治疗自身免疫疾病、过敏症、动脉硬化以及可以用于移植排斥的抑制。
因此，本发明涉及丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种抑制剂或几种抑制剂的用途，用于诱导在Treg细胞内和/或上的TGF-β1的产生和TGF-β1的表达。
丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的抑制剂和在Treg细胞内和/或上的TGF-β1的产生和表面表达的诱导之间的联系到目前为止是未知的。
丙氨酰氨肽酶的所有抑制剂和具有相似底物特异性酶的所有抑制剂都有可能作为抑制剂。优选使用的是放线酰胺素、leuhistin、phebestin、阿吗他定、贝他定、probestin、arphamenin、MR387、β-氨基硫醇、α-氨基次磷酸及其酯类和盐类，α-氨基膦酸盐、α-氨基硼酸、α-氨基醛、α-氨基酸的氢化-草氨酸盐、N-苯基邻苯二甲酰亚胺、N-苯基高邻苯二酰亚胺、α-酮酰胺、反应停及其衍生物。在上述化合物中尤其优选的是α-酮酰胺、α-氨基次磷酸、N-苯基高邻苯二酰亚胺、α-氨基膦酸盐和phebestin，其中作为α-酮酰胺，3-氨基-2-氧-4-苯基丁酸酰胺是尤其优选的，作为α-氨基次磷酸，尤其优选D-Phe-γ[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe，作为N-苯基高邻苯二酰亚胺，尤其优选PAQ22，作为α-氨基膦酸盐，尤其优选RB3014和/或phebestin，以及更优选使用的是PAQ-22、RB3014和/或phebestin。
由于草本制剂的易存取、低价格和操作简单的优点，它是优选的和特别优选的抑制剂。
当具有相同底物特异性的酶作为丙氨酰氨肽酶时，胞质丙氨酰氨肽酶作为实例提及。对于胞质丙氨酰氨肽酶，PAQ-22是特异性抑制剂。因此，PAQ-22作为胞质丙氨酰氨肽酶优选的抑制剂使用，或者使用包括PAQ-22的几种抑制剂的混合物。
膜定位的丙氨酰氨肽酶(APN，CD13，E.C.3.4.11.2)的酶活性抑制作用或具有相同底物或抑制剂敏感度特异性酶的抑制作用(例如，胞质丙氨酰氨肽酶、zAAP、PSA，E.C.3.4.11.14)提高了Treg细胞中TGF-β1的基因表达以及在调节细胞里面/上面的免疫抑制细胞因子TGF-β1(“转化生长因子β1”)的表达。Treg细胞上TGF-β1的产生，尤其是表面表达这样的诱导选择性地影响Treg细胞功能的加强和恢复，以及由于上述的Treg细胞上TGF-β1的表达和对自体反应T-淋巴细胞抑制作用之间的联系，是适于克服在自身免疫疾病、炎症、过敏症和器官移植后排异反应过程中Treg细胞的现有功能的不足。因此，可以预防那些疾病和/或改善那些疾病的严重程度和/或治愈那些疾病。所有那些疾病，以及器官移植后的排异反应，是通过十分有效的天然免疫抑制原理的缺失来表征的，即没有足够作用的免疫调节细胞包括TGF-β1产生的不足。根据本发明TGF-β1的诱导不受限于T-细胞的单抗原特异性克隆系。
因此，本发明还涉及丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种抑制剂或几种抑制剂的用途，用于预防和/或治疗自身免疫疾病。根据本发明优选的用途是，用于预防和/或治疗风湿性关节炎、红斑狼疮、多发性硬化症、IDDM(胰岛素依赖性糖尿病)、克隆病、溃疡性结肠炎、牛皮癣、神经性皮炎、肾小球肾炎、间质性肾炎、血管炎、甲状腺的自身免疫疾病、自身免疫溶血性贫血或其它具有炎症起因的慢性疾病如动脉硬化。尤其优选的用途是，用于预防和/或治疗多发性硬化症或动脉硬化。
根据本发明，丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种抑制剂或几种抑制剂也可用于预防和/治疗I型过敏症(根据Gell和Coombs分类)、或II、III或IV型过敏症。在这一点上，优选的用途是用于预防和/或治疗如I型过敏症(根据Gell和Coombs分类)的支气管哮喘或花粉热和/或接触性过敏的II、III或IV型过敏症。
此外，本发明涉及丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种抑制剂或几种抑制剂的用途或移植排异反应的抑制，优选在肾脏或骨髓移植手术的过程中。
在预防和/或治疗自身免疫疾病、过敏症和花粉热和抑制移植排异反应中，丙氨酰氨肽酶的所有抑制剂和具有相似底物特异性酶的所有抑制剂都认为是合适的抑制剂。优选使用的抑制剂是放线酰胺素、leuhistin、phebestin、阿吗他定、贝他定、probestin、arphamenin、MR387、β-氨基硫醇、α-氨基次磷酸及其酯类和盐类，α-氨基膦酸盐、α-氨基硼酸、α-氨基醛、α-氨基酸的氢化-草氨酸盐、N-苯基邻苯二甲酰亚胺、N-苯基高邻苯二酰亚胺、α-酮酰胺、反应停及其衍生物。在上述化合物中尤其优选的是α-酮酰胺、α-氨基次磷酸、N-苯基高邻苯二酰亚胺、α-氨基膦酸盐和phebestin，其中作为α-酮酰胺，尤其优选3-氨基-2-氧-4-苯基丁酸酰胺，作为α-氨基次磷酸，尤其优选D-Phe-γ[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe，作为N-苯基高邻苯二酰亚胺，尤其优选PAQ22，作为α-氨基膦酸盐，尤其优选RB3014和/或phebestin，以及更优选使用的是PAQ-22、RB3014和/或phebestin。
当具有相同底物特异性的酶作为丙氨酰氨肽酶时，胞质丙氨酰氨肽酶作为实例提及。对于胞质丙氨酰氨肽酶，PAQ-22是特异性抑制剂。因此，PAQ-22作为胞质丙氨酰氨肽酶优选的抑制剂使用，或者使用包括PAQ-22的几种抑制剂的混合物。
由于Treg细胞系的高度抗原特异性，丙氨酰氨肽酶抑制剂和导致疾病的各自抗原的联合应用，例如“髓磷脂碱性蛋白”的抗原肽用于多发性硬化症的情况，看来似乎尤其适用于治疗，因为在这样的靶目标和特异方式的途径中达到了致病细胞系的抑制作用。抗原特异性免疫抑制实质上是无副作用的[Zhang等，J.Immunol.1674245-4253，2001]。
因此，本发明还涉及丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的抑制剂的用途，用于诱导在Treg细胞内和/或上TGF-β1的产生和TGF-β1的表达以及用于预防和/或治疗自身免疫疾病、过敏症、花粉热、动脉硬化以及用于抑制移植排异反应，其中另外使用了致病自体抗原的肽片段或合成的类似物和/或致病微生物的特异性抗原成分。上述所讨论的抑制剂和优选的抑制剂和特别优选的抑制剂以及优选和特别优选的疾病也优选用于其中另外使用了致病自体抗原的肽片段或合成的类似物和/或致病微生物的特异性抗原成分的用途中。优选用于多发性硬化症的致病自体抗原的肽片段是MBP(髓磷脂碱性蛋白)、MOG(髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白)、MAG(髓磷脂相关糖蛋白)和PLP(蛋白脂质蛋白)。优选致病微生物的特异性抗原成分是鞘蛋白或膜糖脂复合体。
由于草本制剂的易存取、低价格和操作简单的优点，它是优选的和特别优选的抑制剂。
因此，本发明还涉及丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的的用途，用于制造诱导Treg细胞内和/或上的TGF-β1产生和TGF-β1表达的药物或药物制剂。
丙氨酰氨肽酶的所有抑制剂和具有相似底物特异性酶的所有抑制剂都有可能作为抑制剂。优选使用的是放线酰胺素、leuhistin、phebestin、阿吗他定、贝他定、probestin、arphamenin、MR387、β-氨基硫醇、α-氨基次磷酸及其酯类和盐类，α-氨基膦酸盐、α-氨基硼酸、α-氨基醛、α-氨基酸的氢化-草氨酸盐、N-苯基邻苯二甲酰亚胺、N-苯基高邻苯二酰亚胺、α-酮酰胺、反应停及其衍生物。在上述化合物中尤其优选的是α-酮酰胺、α-氨基次磷酸、N-苯基高邻苯二酰亚胺、α-氨基膦酸盐和phebestin，其中作为α-酮酰胺，尤其优选3-氨基-2-氧-4-苯基丁酸酰胺，作为α-氨基次磷酸，尤其优选D-Phe-γ[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe，作为N-苯基高邻苯二酰亚胺，尤其优选PAQ22，作为α-氨基膦酸盐，尤其优选RB3014和/或phebestin，以及更优选使用的是PAQ-22、RB3014和/或phebestin。
当具有相同底物特异性的酶作为丙氨酰氨肽酶时，胞质丙氨酰氨肽酶作为实例提及。对于胞质丙氨酰氨肽酶，PAQ-22是特异性抑制剂。因此，PAQ-22作为胞质丙氨酰氨肽酶优选的抑制剂使用，或者使用包括PAQ-22的几种抑制剂的混合物。
本发明还涉及丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂的用途，用于预防和/或治疗自身免疫疾病、如花粉热的I型过敏症(根据Gell和Coombs分类)、II、III或IV型过敏症的药物或药物制剂的制备，还涉及用于抑制移植排异反应的药物或药物制剂的制备，优选的移植类型在从属权利要求26，27，29和31中提及。丙氨酰氨肽酶和具有相似底物特异性酶的优选抑制剂在权利要求32至35中列出。
当使用丙氨酰氨肽酶或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂用于制备预防和/或治疗自身免疫疾病、如花粉热的I型过敏症(根据Gell和Coombs分类)，II、III或IV型过敏症的药物或药物制剂，以及用于制备抑制移植排异反应的药物或药物制剂时，此外还可以使用用于多发性硬化症的致病自体抗原的肽片段或合成的类似物和/或致病微生物的特异性抗原成分，其中MBP(髓磷脂碱性蛋白)、MOG(髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白)、MAG(髓磷脂相关糖蛋白)和PLP(蛋白脂质蛋白)优选用作致病自体抗原的肽片段，鞘蛋白或膜糖脂复合体用作致病微生物的特异性抗原成分。
此外，本发明涉及药物制剂，包括丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂和一种或多于一种的药物学上可接受的载体、添加剂和/或辅助物质。本发明还涉及药物制剂，包括丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂和致病自体抗原的肽片段或合成的类似物和/或致病微生物的特异性抗原成分以及一种或多于一种的药物学上可接受的载体、添加剂和/或辅助物质。
本发明显示了上述酶抑制剂或相应药物制剂的应用及其服用形式适于炎症和自身免疫疾病以及外源排异反应和过敏症的治疗，适于具有最重要性的致病T-细胞系增殖和活化的产生。对于各自疾病的抗原特异性的同时应用又提高了这样的效果并限制了致病相关性作用的效果。
用于诱导Treg细胞里面/上面TGF-β1表达，从而提高该病理遗传重要的抑制的T-细胞数量的免疫抑制功能的氨肽酶抑制剂的应用是与上述疾病有关的重要病理遗传作用啮合的治疗的新方法和补充形式。
丙氨酰氨肽酶的一种或几种抑制剂可以应用于药学上可接受的配方复合体如抑制剂、基质、拟基质、抑制剂-有效的肽和肽衍生物以及所述酶的抗体。优选的抑制剂为贝他定、phebestin、probestin、放线酰胺素、leuhistin、RB3014、PAQ-22，及其衍生物，尤其优选的是phebestin、RB3014、PAQ-22及其衍生物，尤其优选的是phebestin、RB3014和/或PAQ-22。
可以以所有合适的形式来给药，例如，典型的应用形式为膏状、软膏、糊状、凝胶、溶液、喷雾、脂质体、药水(摇晃混合物)、水胶体敷料，以及其它皮肤学基质/载体包括灌输应用，或如以合适的制剂或合适的植物制剂形式用于口服、通过皮肤的、静脉内的、皮下的、皮内的、吸入、肌肉内应用的全身应用，或结合至，或包括于穿过血脑屏障的微粒中。同时，对于特定疾病“特异性”抗原(肽片段、脂多糖等)的应用以相应给药形式的应用可以提高治疗的成功性。
在随后实施例中将更详细地解释本发明；然而，本发明不受限制于下列的实施例。
实施例1用抑制剂phebestin培养后在人调节T-淋巴细胞(CD4+CD25+)上TGF-β1的表面表达的诱导T-细胞中什么都不加(对照)、加入PHA和PMA以及同时加入PHA/PMA与phebestin培养24小时。PHA(植物血球凝集素)和PMA(佛波醇肉豆蔻酸醋酸盐)用作促细胞分裂剂和增殖刺激剂。随后，通过流式细胞计使用可购得的多克隆的抗TGF-β1的抗体(鸡抗人；R&D系统)来测量TGF-β1的表面表达。结果显示于图1中。
实施例2用抑制剂phebestin培养后在人调节T-淋巴细胞(CD4+CD25+)里TGF-β1的基因表达的诱导T-细胞中什么都不加(对照)、加入PHA和PMA或同时加入PHA/PMA与phebestin培养24小时。PHA(植物血球凝集素)和PMA(佛波醇肉豆蔻酸醋酸盐)用作促细胞分裂剂和增殖刺激剂。随后，通过定量RT-PCR和使用电流循环控制装置来测定TGF-β1-mRNA的含量.。结果显示于图2中。
实施例3用抑制剂PAQ-22培养后在人调节T-淋巴细胞(CD4+CD25+)里TGF-β1的基因表达的诱导T-细胞中什么都不加(对照)、加入PHA和PMA以及同时加入PHA/PMA与PAQ-22培养24小时。PHA(植物血球凝集素)和PMA(佛波醇肉豆蔻酸醋酸盐)用作促细胞分裂剂和增殖刺激剂。随后，通过定量RT-PCR和使用电流循环控制装置来测定TGF-β1-mRNA.的含量。结果显示于图3中。
实施例4用氨肽酶抑制剂RB3014培养后在人调节T-淋巴细胞(CD4+CD25+)里TGF-β1的基因表达的诱导T-细胞中什么都不加(对照)、加入PHA和PMA以及同时加入PHA/PMA与RB3014培养24小时。PHA(植物血球凝集素)和PMA(佛波醇肉豆蔻酸醋酸盐)用作促细胞分裂剂和增殖刺激剂。随后，通过定量RT-PCR和使用电流循环控制装置来测定TGF-β1-mRNA.的含量。结果显示于图4中。
权利要求
1.丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂的用途，用于诱导Treg细胞内和/或上的TGF-β1的产生和TGF-β1的表达。
2.根据权利要求1的用途，其中丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂是至少一种选自放线酰胺素、leuhistin、phebestin、阿吗他定、贝他定、probestin、arphamenin、MR387、β-氨基硫醇、α-氨基次磷酸及其酯类和盐类，α-氨基膦酸盐、α-氨基硼酸、α-氨基醛、α-氨基酸的氢化-草氨酸盐、N-苯基邻苯二甲酰亚胺、N-苯基高邻苯二酰亚胺、α-酮酰胺、反应停及其衍生物。
3.根据权利要求2的用途，其中，作为一种抑制剂或几种抑制剂，α-酮酰胺，优选3-氨基-2-氧-4-苯基丁酸酰胺，α-氨基次磷酸，优选D-Phe-γ[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe，N-苯基高邻苯二酰亚胺，优选PAQ-22，α-氨基膦酸盐，优选RB3014和/或phebestin，尤其优选使用PAQ-22，RB3014和/或phebestin。
4.根据权利要求1至3任一项的用途，其中胞质丙氨酰氨肽酶作为具有相似底物特异性的酶。
5.根据权利要求4的用途，其中PAQ-22用作一种抑制剂或其中包括PAQ-22的几种抑制剂。
6.丙氨酰氨肽酶和或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂的用途，用于预防和/或治疗自身免疫疾病。
7.根据权利要求6的用途，用于预防和/或治疗风湿性关节炎、红斑狼疮、多发性硬化症、IDDM、克隆病、溃疡性结肠炎、牛皮癣、神经性皮炎、肾小球肾炎、间质性肾炎、血管炎、甲状腺的自身免疫疾病、自身免疫溶血性贫血或其它具有炎症起因的慢性疾病，如动脉硬化。
8.根据权利要求6或7的用途，用于预防和/或治疗多发性硬化症或动脉硬化。
9.丙氨酰氨肽酶和或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂的用途，用于预防和/或治疗I型过敏症(根据Gell和Coombs分类)、花粉热或II、III或IV型过敏症。
10.根据权利要求9的用途，用于预防和/或治疗作为I型过敏症的支气管哮喘或花粉热(根据Gell和Coombs分类)和/或作为II、III或IV型过敏症的接触性过敏症。
11.丙氨酰氨肽酶和或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂的用途，用于抑制移植排异反应。
12.根据权利要求11的用途，是在肾脏或骨髓的移植中。
13.根据权利要求6至12任一项的用途，其中丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂至少一种是选自放线酰胺素、leuhistin、phebestin、阿吗他定、贝他定、probestin、arphamenin、MR387、β-氨基硫醇、α-氨基次磷酸及其酯类和盐类，α-氨基膦酸盐、α-氨基硼酸、α-氨基醛、α-氨基酸的氢化-草氨酸盐、N-苯基邻苯二甲酰亚胺、N-苯基高邻苯二酰亚胺、α-酮酰胺、反应停及其衍生物。
14.根据权利要求13的用途，其中，作为一种抑制剂或几种抑制剂，α-酮酰胺，优选3-氨基-2-氧-4-苯基丁酸酰胺，α-氨基次磷酸，优选D-Phe-γ[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe，N-苯基高邻苯二酰亚胺，优选PAQ-22，α-氨基膦酸盐，优选RB3014和/或phebestin，尤其优选使用PAQ-22，RB3014和/或phebestin。
15.根据权利要求6至14任一项的用途，其中胞质丙氨酰氨肽酶作为具有相同底物特异性的酶。
16.根据权利要求15的用途，其中PAQ-22用作一种抑制剂或其中包括PAQ-22的几种抑制剂。
17.根据权利要求1至16任一项的用途，其中还使用了致病自体抗原的肽片段或合成的类似物和/或致病微生物的特异性抗原成分。
18.权利要求17的用途，其中MBP(髓磷脂碱性蛋白)、MOG(髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白)、MAG(髓磷相关糖蛋白)和PLP(蛋白脂质蛋白)用作致病自体抗原的肽片段。
19.根据权利要求17或18的用途，其中鞘蛋白或膜糖脂复合体用作致病微生物的特异性抗原成分。
20.丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂的用途，用于制备诱导Treg细胞内和/或上的TGF-β1的产生和TGF-β1的表达的药物或药物制剂。
21.根据权利要求20的用途，其中丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂至少一种是选自放线酰胺素、leuhisin、phebestin、阿吗他定、贝他定、probestin、arphamenin、MR387、β-氨基硫醇、α-氨基次磷酸及其酯类和盐类，α-氨基膦酸盐、α-氨基硼酸、α-氨基醛、α-氨基酸的氢化-草氨酸盐、N-苯基邻苯二甲酰亚胺、N-苯基高邻苯二酰亚胺、α-酮酰胺、反应停及其衍生物。
22.根据权利要求21的用途，其中，作为一种抑制剂或几种抑制剂，α-酮酰胺，优选3-氨基-2-氧-4-苯基丁酸酰胺，α-氨基次磷酸，优选D-Phe-γ[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe，N-苯基高邻苯二酰亚胺，优选PAQ-22，α-氨基膦酸盐，优选RB3014和/或phebestin，尤其优选使用PAQ-22，RB3014和/或phebestin。
23.根据权利要求20至22任一项的用途，其中胞质丙氨酰氨肽酶作为具有相同底物特异性的酶。
24.根据权利要求23的用途，其中PAQ-22用作一种抑制剂或其中包括PAQ-22的几种抑制剂。
25.丙氨酰氨肽酶和或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂的用途，用于制备预防和/或治疗自身免疫疾病的药物或药物制剂。
26.根据权利要求25的用途，用于预防和/或治疗风湿性关节炎、红斑狼疮、多发性硬化症、IDDM、克隆病、溃疡性结肠炎、牛皮癣、神经性皮炎、肾小球肾炎、间质性肾炎、血管炎、甲状腺的自身免疫疾病、自身免疫溶血性贫血或其它具有炎症起因的慢性疾病，如动脉硬化。
27.根据权利要求25或26的用途，用于预防和/或治疗多发性硬化症或动脉硬化。
28.丙氨酰氨肽酶和或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂的用途，用于制备预防和/或治疗I型过敏症(根据Gell和Goombs)、花粉热或II、III或IV型过敏症的药物或药物制剂。
29.根据权利要求28的用途，用于预防和/或治疗作为I型过敏症的支气管哮喘或花粉热(根据Gell和Goombs)和/或作为II、III或IV型过敏症的接触性过敏症。
30.丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂的用途，用于制备抑制移植排异反应的药物或药物制剂。
31.根据权利要求30的用途，是在肾脏或骨髓的移植中。
32.根据权利要求25至31任一项的用途，其中丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂至少一种是选自放线酰胺素、leuhistin、phebestin、阿吗他定、贝他定、probestin、arphamenin、MR387、β-氨基硫醇、α-氨基次磷酸以及其酯类和盐类，α-氨基膦酸盐、α-氨基硼酸、α-氨基醛、α-氨基酸的氢化-草氨酸盐、N-苯基邻苯二甲酰亚胺、N-苯基高邻苯二酰亚胺、α-酮酰胺、反应停及其衍生物。
33.根据权利要求32的用途，其中，作为一种抑制剂或几种抑制剂，α-酮酰胺，优选3-氨基-2-氧-4-苯基丁酸酰胺，α-氨基次磷酸，优选D-Phe-γ[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe，N-苯基高邻苯二酰亚胺，优选PAQ-22，α-氨基膦酸盐，优选RB3014和/或phebestin，尤其优选使用PAQ-22，RB3014和/或phebestin。
34.根据权利要求25至33任一项的用途，其中胞质丙氨酰氨肽酶作为具有相同底物特异性的酶。
35.根据权利要求34的用途，其中PAQ-22用作一种抑制剂或其中包括PAQ-22的几种抑制剂。
36.根据权利要求20至35任一项的用途，其中还使用了致病自体抗原的肽片段或合成的类似物和/或致病微生物的特异性抗原成分。
37.权利要求36的用途，其中MBP(髓磷脂碱性蛋白)、MOG(髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白)、MAG(髓磷脂相关糖蛋白)和PLP(蛋白脂质蛋白)用作致病自体抗原的肽片段。
38.根据权利要求36或37的用途，其中鞘蛋白或膜糖脂复合体用作致病微生物的特异性抗原成分。
39.药物制剂，包括丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂和一种或几种药物学上可接受的载体、添加剂和/或辅助物质。
40.药物制剂，包括丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂和致病自体抗原的肽片段或合成的类似物和/或致病微生物的特异性抗原成分以及一种或几种药物学上可接受的载体、添加剂和/或辅助物质。
全文摘要
本发明涉及丙氨酰氨肽酶和/或具有相似底物特异性酶的一种或几种抑制剂的用途，用于诱导Treg细胞内和/或上的TGF－β1的产生和TGF－β1的表达，涉及用于预防和/或治疗自身免疫疾病、过敏症、动脉硬化和用于抑制移植排异反应的用途。本发明进一步涉及用途，其中还使用了致病自体抗原的肽片段或合成的类似物和/或致病微生物的特异性抗原成分。
文档编号A61K31/66GK1665524SQ03815990
公开日2005年9月7日 申请日期2003年7月4日 优先权日2002年7月5日
发明者S·安佐格, J·塔杰, U·伦德凯尔 申请人:马格德堡医疗技术研究所(Imtm)股份有限公司