专利名称：环状硝酮和含有它们的药用组合物的制作方法
本申请是同名中国专利申请96196877.X号的分案申请，原案国际申请号PCT/US96/13312，国际申请日1996年8月15日。
本发明涉及环状硝酮，它们在预防由自由基所引起的氧化性组织损伤中的用途，它们治疗多种疾病的用途，在所述疾病中自由基通过氧化作用引起组织损伤或破坏，此外本发明还涉及含有这些环状硝酮的药物组合物。
含有未成对电子的分子称为自由基。自由基非常活泼。哺乳动物生理系统对氧的部分还原产生自由基、超氧化物和羟基。还会产生氧的双电子还原产物过氧化氢，但该产物中不含未成对电子。然而，它通常是三种自由基中最活泼的羟自由基的前体。羟自由基几乎可与所有生物分子反应。这些生物分子的例子包括核酸、脂质和蛋白质。羟自由基可以通过从生物分子中带走氢原子或直接加到生物分子上使生物分子氧化。这种羟自由基引起的氧化反应将生物分子转变成自由基，该自由基很容易与分子氧反应，形成被称为过氧化氢自由基的产物。形成的过氧化氢自由基可与另一个生物分子反应产生自由基，该自由基也能如上所述转变成另一个过氧化氢自由基。起始存在的氧自由基引发链反应，在该反应中，机体中的大量生物分子被氧化。通过氧化脂质，这些自由基可以影响细胞膜、其通透性、离子通道、细胞功能等。通过氧化蛋白质，它们可以改变酶、肌肉功能、神经等。通过氧化核酸，它们可以影响DNA、RNA、以及它们的表达产物。
最近的研究表明，这些氧自由基的过量与多种疾病如中风、心肌梗塞、老年性痴呆、休克等中出现的组织损伤有关。中风和脓毒性休克尤其是大量存在自由基介导的组织损伤的疾病。最近的研究还证实，自旋捕捉剂可用于终止上述反应的放大，从而防止组织损伤或使其减至最小程度。氧自由基和以碳为中心的自由基与自旋捕捉剂的反应比与生物分子容易得多。与自旋捕捉剂反应可形成稳定的自由基加合物，从而终止通常与氧自由基有关的链反应。大部分组织损伤是由氧自由基引发的链反应所引起，而并不是由于氧自由基本身。氧自由基造成组织损伤的作用机理，以及自旋捕捉剂防止该损伤的应用更详细地记载于Floyd，FASEB杂志，第4卷，2588页(1990)。
硝酮3，4-二氢-3，3-二甲基异喹啉N-氧化物(A)和螺[环己烷-1，3′]3，4-二氢异喹啉N-氧化物(B)(
图1)是以前开发的、已知的自由基清除剂PBN的环状类似物。
将硝酮部分嵌入环系中可以得到基本是平面的分子，在该分子中，硝酮的双键和芳环之间存在良好的轨道交叠。分子模型研究表明，在A的最低能量构象中，硝酮的双键与芳环共平面，而相应的关系对于PBN则存在大约30°的角。这些预测得到了X-射线结晶学的支持。相对于PBN的共轭角度的增加，预期可以使环状类似物中的硝酮功能基更易被自由基接近，并生成更稳定的产物自由基。在实验中，A和B均是比PBN更强效的脂质氧化抑制剂和更好的羟自由基捕捉剂。参见美国专利，5397789，1995年3月14日授权，该专利引入本文作为参考。
图1 本文公开的化合物是下式的环状硝酮及其可药用盐 式I其中R1和R2彼此独立地表示C1-3烷基，或R1和R2一起形成C5-6亚烷基环或如下结构的环
其中R1和R2均是CH2；Z表示(CHx)n，其中n是1，x是相应于R3的0或1-2的整数；R3表示选自氢、C1-4烷基、OH、OAc或＝O的取代基；并且X所表示的环是选自如下的取代基 或 其中，暗的描影区表示与硝酮环连接的一侧，R4、R5、R6和R7彼此独立地选自氢、C1-3烷基、OH或C1-3烷氧基，条件是当R1和R2一起形成C5-6亚烷基环时，R3不能是氢。
在本申请中a)术语“C1-3烷基”指含有1-3个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等；b)术语“C1-4烷基”指含有1-4个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等；c)术语“C1-3烷氧基”指含有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等；d)术语“C5-6亚烷基环”分别指如下的闭环结构， 和 其中R1和R2均是CH2。
使用三种通用方法制备环状硝酮。“甲酰胺路线”在任何可能的情况下使用。当由于底物或反应中间体的酸敏感性而不能使用“甲酰胺路线”时，使用“异氰酸酯路线”。“硝基醛”路线用于制备A的主要代谢物及相关化合物。这些路线将在代表性实施例中详细说明。
甲酰胺路线以下通过萘化合物9和10的合成中来说明“甲酰胺路线”(参见反应方案1)。对酯1和2的Grignard加成以良好的收率得到叔醇3和4。这些底物与氰化钠的Ritter反应生成相应的甲酰胺5和6。将甲酰胺与草酰氯反应，随后用FeCl3环化并进行酸水解(以裂解草酸酯残基)得到环状亚胺7和8(参见Larsen，R.D.；Reamer，R.A.；Corley，E.G.；Davis，P.；Grabowski，E.J.J.；Reider，P.J.；Shinkai，I.，有机化学杂志，1991，56，6034)。在各种情况下仅得到单一的区域异构体。将亚胺首先用硼氢化钠还原成相应的胺后，氧化成硝酮9和10可以更容易更有效地进行。可以理解，在以下反应方案、实施例和文章中，钨酸钠(Na2WO4)催化剂是二水合物的形式，即Na2WO4.2H2O。
反应方案1 图2所示的化合物均可以通过该甲酰胺路线或其改变形式进行制备。
图2 螺吡喃类似物11和12的合成过程与萘化合物类似，所不同的是中间体叔醇17和18是通过苄基或苯乙基卤化镁与所需吡喃酮加成得到(反应方案2)。
反应方案2 酚类似物15的合成如反应方案4所示。叔醇29很容易在准备Ritter反应时得到。经溴化将对位保护后，通过双Mannich反应用胺和甲醛水溶液在酚羟基的邻位引入潜在的甲基。
反应方案3
将32用对甲氧苄基硫醇处理以良好的收率得到二(硫醚)37(参见Popplesdorf，F.；Holt，S.，化学会志，1954，1124)。然后将37用阮内镍(RaNi)处理得到33。
33与NaCN的Ritter反应直接得到环化的亚胺38(反应方案4)。然后按照反应方案4所示将亚胺38转变为15。
反应方案3和4所示的化学方法可用于制备相应的7元环类似物16。在该情况下，所需的酯中间体42按照反应方案5所示从可购买到的酸40合成。
反应方案5
异氰酸酯路线异氰酸酯路线如反应方案6所示。用氯甲基噻吩将异丁酸乙酯烷基化，随后水解酯44得到Curtius重排底物45。异氰酸酯46温和地形成，并在用水后处理后可以方便地分离。当用无水H3PO4在热二氯乙烷(DCE)中处理时，化合物46很容易环化。Umezawa，B.；Hoshino，O.；Sawaki，S.；Mori，K.Chem.Pharm.Bull.1980，28，1003。用硼烷将形成的内酰胺47还原成相应的胺，将其进行标准氧化反应得到48。
反应方案6 使用类似的途径制备呋喃类似物53。在该情况下，BF3乙醚配合物被证实是较好的环化催化剂。
异氰酸酯56易于以高的总收率大规模制备，如下所示(反应方案7)。
反应方案7
将56用FeCl3在DCE中处理时以55％的收率得到57和区域异构的内酰胺61(7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮)[未列出](3∶1比例)。
可以如合成主要异构体57所示(反应方案7)来对各种内酰胺57(61未列出)进行合成。在类似的方法中，化合物4-甲氧基-1，1-二甲基-1H-异吲哚N-氧化物(参见实施例14)可以从内酰胺61开始制备。
反应方案8 为了制备不带甲氧基的5元环状硝酮65，将内酰胺57进行反应方案8中所示的反应过程。酚的脱氧化，Musliner，W.J.；Gates，Jr.J.W.；美国化学会志，1966，88，4271。部分中间体羟基内酰胺可以转变成64。
当以高剂量对大鼠给药时，化合物A(参见图1，见前)产生镇静作用。事实上，从一开始，主要目标就是寻找没有这种在化合物A中观察到的副作用的强效抗氧剂。就此而言，以下观察结果非常有意义。镇静作用迅速达顶峰并下降，而体内活性则持续相当长的时间。镇静作用的下降与A的主要代谢物的出现相一致，由此推测代谢物保留了母体化合物的抗氧剂活性而不会产生镇静作用。为了研究这种可能性，从体内实验中分离出主要的代谢物C和次要的、可能是第二种代谢物(代谢物2)，通过HPLC纯化并指定为如下结构(图3)。
图3 化合物C在体内远远多于代谢物2，并且保留的硝酮的功能，因此更有可能成为推定的无镇静作用的抗氧剂。
目的分子C从可购买到的原料2-硝基丙烷和邻苯二甲醛以三步制备(反应方案9)。这两种底物在新制备的甲醇钠的甲醇溶液存在下反应，然后酸化，色谱分离后以70％的收率得到环状缩醛71(约1∶1顺式和反式异构体的混合物)。Marquard，F-H.；Edwards，S.有机化学杂志，1972，37，1861。或者，可将粗产物(定量粗品收率，86％的气相色谱(GC)纯度)不经纯化用于下一步(见下)。
根据文献中的方法，将销基缩醛71用铝汞齐在乙醚/水中还原成羟胺72。Calder，A；Forrester，A.R.；Hepburn，S.P.Org.Syn.Coll.第6卷，1988，803。无论中间体硝基缩醛71是否纯化，从邻苯二甲醛得到纯净72的收率均为约45％。
最后，将羟胺基缩醛72用HCl水溶液在THF中处理迅速得到纯净的C。可以用环己烷/乙酸乙酯或己烷/二氯甲烷结晶1次将粗产物纯化至结构均一，以67％的产率得到C。该反应的产率受到产物相对高的水溶性的限制。
最后，制备了数种C的衍生物和类似物。特别令人感兴趣的是酮类似物，因为这些化合物的极性比醇小，有吸电子基团与硝酮共轭并且没有手性中心。很容易将C转变为酮77和乙酸酯76衍生物(反应方案10)。
反应方案10 C的螺环己基和螺环戊基类似物和MDL 77(图4)以完全相同的方式制备，但分别用硝基环己烷和硝基环戊烷代替硝基丙烷作为原料。
图4
某些本发明的化合物含有不对称中心，从而可以存在光学异构体。本申请中由关图3所示任一种化合物的引用均包括任何一种特定的光学异构体或光学异构体的混合物。可通过本领域已知的技术，例如在手性固定相上进行色谱或用本领域已知的立体选择性酯酶进行酶水解来分离和回收特定的光学异构体。
化合物评估细胞大分子，包括脂质和DNA的氧化作用与许多疾病的病因学有关。在中枢神经系统(CNS)中，认为中风和神经外伤均会引发最终导致神经元细胞死亡的氧化过程的后遗症(Kontos，H.A.(1989)Chem.-Biol.Interactions72，229-255)。脑神经膜含有高百分比的多不饱和脂肪酸以及丰富的铁和抗坏血酸。总的来说，这些特性产生了极易受氧自由基形成和脂质过氧化作用攻击的神经组织。铁和抗坏血酸可参与自由基如羟自由基(·OH)的形成，所述自由基能够引发脂质过氧化。细胞对缺血性和缺氧性环境的反应加速了氧自由基的产生，所述环境是由于动脉阻塞或创伤性损伤所引起的。例如，由于缺氧而引起的异常线粒体电子转运会导致还原等价物的积累，所述还原等价物在再灌时可将分子氧部分还原产生超氧化物(O2·-)和过氧化氢(H2O2)。儿茶酚胺积累、黄嘌呤脱氢酶转变成其氧化酶形式、花生四烯酸从磷脂中释放以及缺血组织对中性白细胞的吸引是所报道的其它有利于高度氧化环境的改变。
全身性和局部性的局部缺血的动物模型提供了氧自由基产生和脂质过氧化作用出现的证据。在经脑缺血再灌的大鼠中已经观察到脂质衍生的共轭二烯的增加和保护性抗氧剂α-生育酚(维生素E)的减少。Hall，E.D.和Braughler，J.M.(1989)J.Free Rad.Biol.Med.6，303-313。与此相一致的是，来自维生素E缺陷型动物的脑组织对局部缺血诱发的损伤更敏感，而补充维生素E有一定的保护作用。Yoshida，S.，Busto，R.，Watson，B.D.，Santiso，M.和Ginsberg，M.(1985)J.Nurochem.44，1593-1601。在经全身性局部缺血和再灌的沙鼠呼出的气息中发现了从脂质过氧化作用产生的戊烷，这也支持在这些条件下会发生神经元脂质氧化的论点。Mickel，H.S.，Vaishnav，S.Y.N.，Kempski，O.，von Lubitz，D.，Weiss，J.F.，and Feuers tein，G.(1987)Stroke18，426-430。
CNS局部缺血-再灌后的氧化事件不仅限于脂质。在沙鼠中，全身性的局部缺血导致氧化作用诱导的蛋白质羰基形成并使谷氨酰胺合成酶(一种对氧化失活敏感的酶)的活性丧失。Oliver，C.N.，Starke-Reed，P.E.，Stadtman，E.R.，Liu，G.J.，Carney，J.M.，and Floyd，R.A.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci USA87，5144-5147。
将脑皮质切片进行缺氧和再氧合处理或将铁注射到CNS组织中会导致Na+、K+-ATP酶活性的丢失，这可以直接反映蛋白质的氧化作用和/或相关膜双层的断裂。Taylor，M.D.，Mellert，T.K.，Parmentier，J.L.，andEddy，L.J.(1985)Brain Res.346，268-273；Anderson，D.K.and Means，E.D.(1983)Neurochem.Pathol.1，249-264。
尽管有关氧自由基形成是神经元损伤的之原因的证据仍大部分是似是而非的，已经对多种抗氧剂疗法进行了试验来测试其抑制细胞成活率的损失或使该损失最小的能力。如上所述，已证明预先施用维生素E可提供有限的保护作用。用各种形式的超氧化物歧化酶(SOD)得到了有限的成功，而过度表达SOD的转基因动物对局部缺血诱发的损伤有更强的抗性。
Kinouchi，H.，Epstein，C.J.，Mizui，T.，Carlson，E.，Chen，S.F.，andChan，P.H.(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA88，11158-11162。最近，研究人员已经报道在沙鼠模型中，硝酮自旋捕捉剂α-苯基-四丁基-硝酮(PBN)可显著消除因中风诱发的神经元细胞损失和神经缺陷。Phillis，J.W.，and Clough-Helfman，C.(1990)药物科学研究18，403-404.Yue，T.-L.，Gu，J.-L.，Lysko，P.G.，Cheng，H.-Y.，Barone，F.C.，andFeuerstein，G.(1992)脑研究，574，193-197。此外，电子自旋共振(ESR)谱表明在这些动物的皮质组织中PBN可捕获由脂质衍生的自由基。
硝酮自旋捕捉剂如PBN已经使用了许多年，用其来捕获短暂存活的活泼自由基如·OH。所生成的氮氧化物是较稳定的自由基，可用电子自旋共振谱检测到。最近，研究人员已证实硝酮如PBN可抑制脂质(包括低密度脂蛋白)和蛋白质如谷氨酸合成酶的氧化。Thomas，C.E.，Ku，G.，andKalyanaraman，B.(1994)脂质研究杂志，35，610-619；Thomas，C.E.，Ohlweiler，D.F.，and Kalyanaraman，B.(1994)生物化学杂志，269，28055-28061(抗氧剂在治疗动脉粥样硬化中的应用)；Carney，J.M.，Starke-Reed，P.E.，Oliver，C.N.，Landrum，R.W.，Cheng，M.S.，Wu，J.F.，and Floyd，R.A.(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA88，3633-3636。
通常认为与氧自由基有关的另一种病理学疾病是脓毒性休克，其特征是对严重感染的全身性反应。推测炎性细胞如白细胞的激活会导致O2·-和H2O2的形成。的确，在内毒性休克的动物模型和患有脓毒性休克的人中，已经报道了有关自由基和自由基介导的组织损伤的证据。Takeda，K.，Shimada，Y.，Okada，T.，Amono，M.，Sakai，T.，and Yoshiya，I.(1986)Crit.Care Med.14，719-723。Novelli，G.P.，Angiolini，P.，Livi，P.，and Paternostro，E.(1989)Resuscitation18，195-205。Biasi，F.，Chiarpotto，E.，Lanfranco，G.，Capra，A.，Zummo，U.，Chiappino，I.，Scavazza，A.，Albano，E.，and Poli，G.(1994)Free Rad.Biol.Med.17，225-233。令人感兴趣的是，已证实PBN可减少与大鼠死亡有关的内毒素。Hamburger，S.A.，and McCay P.B.(1989)Circ.Shock29，329-334。因此，使用自旋捕捉剂如PBN可为治疗各种疾病提供新的治疗方法。参加“抗氧剂疗法的前景”，药物49(3)1995，345-361。另外，硝酮捕获和稳定自由基的能力可为鉴定体内产生的自由基提供潜在的方法。出于这些原因，我们合成并评估了具有体外自由基捕获活性的一系列新的硝酮自旋捕捉剂。
材料和方法如上所述制备环状硝酮。
化学物质2-脱氧-D-核糖，FeCl2、FeCl3、EDTA二钠、30％H2O2、抗坏血酸、硫代巴比土酸(TBA)、100％三氯乙酸(TCA)溶液、丁基化的羟甲苯(BHT)、NM)PH、对亚硝基二甲基苯胺(p-NDA)、还原的谷胱甘肽(GSH)、二亚乙基三氨基五乙酸酐(DETAPAC)、黄嘌呤、黄嘌呤氧化酶(来自酪乳)、N-甲基-D-葡糖胺、HEPES、3-(4，5-二甲基三唑-2基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)、Cu，Zn-超氧化物歧化酶(SOD)和1，1，3，3，-四乙氧丙烷均购自Sigma化学公司。大豆磷脂酰胆碱是Avanti Polar Lipids的产品，而PBN和β-
环糊精是从Aldrich购买的。细胞培养补充物是从Gibco或Sigma得到的。所有其它化学物质均是顶级产品。
通过1)检测硝酮抑制大豆磷脂酰胆碱脂质体氧化的能力；2)用对亚硝基二甲基苯胺或2-脱氧核糖对捕获·OH进行评估和3)·OH和O2·-的ESR自旋捕捉来评估环状硝酮在体外捕获自由基的情况。
1.对脂质过氧化的抑制为了确定抑制脂质过氧化的能力，通过注射乙醇从大豆磷脂酰胆碱制备脂质体。将磷脂酰胆碱的等分试样在N2下于小玻璃瓶中干燥，以10ml/ml脂质体的量将脂质再溶于乙醇。通常，每管制备体积为8ml的脂质体，然后将所有制备物合并以得到用于检测的均匀混合物。将含脂质的乙醇吸入Hamilton注射器，然后在37℃注射到适宜体积的50mM NaCl/10mM Tris，pH7.0中混合以达到0.563mM的终脂质浓度。
将脂质体在37℃加到Dubnoff代谢振荡器上的25ml烧杯中。向脂质体中加入试验化合物(在乙醇或缓冲液中)、组氨酸-FeCl3(250∶50mM最终)，FeCl2(最终为50mM，用经N2排空的水制备)以及足够的缓冲液以得到0.5mM的最终脂质浓度。通过加入Fe2+来引发氧化作用，并在空气中振荡完成。在0，2，4，6，8，10，12和15分钟各取1ml样品，加到2ml0.67％硫代巴比土酸10％三氯乙酸(2∶1)的0.25N HCl溶液中，其中含有0.05ml2％BHT以终止氧化作用。Thomas，C.E.，McLean，L.R.，Parker，R.A.，and Ohlweiler，D.F.(1992)Lipids27，543-550。
将样品在13×100mm硼硅酸盐玻璃试管中于100℃加热20分钟，用大理石盖住试管以防止蒸发。冷却后，将试管以3000rpm离心10分钟，然后在532nm-580nm读出所得上清液的吸收值。通过与酸催化水解1，1，3，3，-四乙氧丙烷而得到的丙二醛等价物的标准曲线进行比较来确定硫代巴比土酸活泼物质(TBARS)的量。用计算机程序GraphPad INPLOT 4，用15分时间点确定IC50。该程序应用在半对数坐标上对S形曲线的非线性回归。这些结果列于表1中。
2.·OH捕捉剂的评估
A.p-NDA脱色的抑制作用通过各种试验评估环状硝酮的·OH捕获活性。一级试验依赖于所述化合物抑制p-NDA的·OH-依附赖性漂白作用的能力。Bors，W.，Michel，C.，and Saran，M.(1979)生物化学杂志95，621-627。用50mM NaCl，pH7.0制备1mM的p-NDA。用Fenton化学法(Fe2+/H2O2)产生羟自由基。将FeCl2溶解在N2排空的双蒸水中，达到2.5mM的终浓度。用缓冲液从30％储备液(8.8M)制备1.25mM的H2O2。根据溶解度将化合物以1M或5M的的浓度溶解在缓冲液或乙醇中。
玻璃杯中的检测混合物含有0.02ml H2O2、0.02ml试验化合物、0.10ml p-NDA和50mM NaCl，pH7.0的溶液，终体积为0.98ml。通过加入0.02ml Fe2+引发氧化作用，并通过测定在440nm吸收值的减少100秒来监测p-NDA的脱色作用。为了得到浓度曲线，制备试验化合物的系列稀释液以便将0.02ml恒定的体积加入到反应混合物中。乙醇本身是·OH捕捉剂，因此含等体积乙醇的对照用于需要该载体的任何试验化合物。用GraphPadINPLOT 4确定硝酮的IC50值，该值表示抑制50％p-NDA脱色作用所需的自旋捕捉剂的量。
B.2-脱氧核糖降解的抑制作用在该试验中，仍用Fenton′s反应产生羟自由基。其随后与2-脱氧核糖的反应使该糖分子断裂成可与TBA反应的产物，该产物可用分光光度计测量。用抗坏血酸将该试验中所用的Fe3+还原成Fe2+，用EDTA作为铁螯合剂以防止由铁引起的直接对脱氧核糖分子的点特异性损伤。
储备液在保温试验中所用的缓冲液是含40mM NaCl，pH7.4的改性30mMSorenson′s缓冲液。用19％30mM Na2HPO4和81％30mM NaH2PO4制备，加入NaCl达到40mM的浓度。
如下所述制备储备液。
1)100mM 2-脱氧核糖＝13.41mg/ml缓冲液2)100mM H2O2＝50μl30％H2O2溶液+4.4ml缓冲液
3)10mM EDTA/10mM Fe3+＝3.72mgEDTA二钠+2.70mg FeCl3·6H2O/ml缓冲液4)10mM抗坏血酸＝1.761mg/ml缓冲液5)根据其溶解度，用缓冲液将待检测的自由基清除剂制备为5-100mM的储备液。不能使用有机溶剂如甲醇或乙醇，因为即使少到5ml的溶剂本身也会基本上抑制2-脱氧核糖的降解。
6)0.378％TBA/15.2％TCA/0.014％BHTa)16.7％TCA＝20ml 100％TCA溶液+100ml 0.125 N HClb)0.416％TBA＝0.500g TBA+120ml 16.7％TCA溶液(加热的)c)100ml TBA/TCA溶液+10ml 0.15％BHT乙醇溶液7)1.0mM丙二醛(MDA)＝200μl 4.4mM MDA+0.880ml 10％TCAa)4.4mM MDA＝10μl 4.4M 1，1，3，3-四羟基丙烷+9.99ml 10％TCA标准物如下所述制备MDA标准物1)0.0nmoles/ml＝1.00ml缓冲液2)10nmoles/ml＝10μl 1.0ml MDA+0.990ml缓冲液3)25nmoles/ml＝25μl 1.0ml MDA+0.975ml缓冲液4)50nmoles/ml＝50μl 1.0ml MDA+0.950ml缓冲液保温保温用20ml烧杯在37℃振荡水浴中并暴露于空气下进行。以所列顺序加入下列组分1)缓冲液至5.0ml的终体积(对照为4.71ml)；2)5μl到4.5ml所需自由基清除剂(终浓度5μM-4mM)；3)140μl 100mM 2-脱氧核糖(2.8mM)；4)50μl 100mM H2O2(1.0mM)；5)50μl 10mM EDTA/10mM Fe3+(100mM)；6)50μl 10mM抗坏血酸(100mM)。
在加入抗坏血酸后0和15分钟，将1.0ml的保温培养液移到含2.0mlTBA/TCA/BHT溶液的试管中。同时将标准物加到含2.0ml TBA/TCA/BHT的试管中。旋涡振荡后，在加热装置中，将覆盖的样品和标准物在100℃加热20分钟。冷却样品并以1500xg离心10分钟。读出A532-A580的吸收值。用GraphPad INPLOT计算抑制50％TBARS形成的自由基清除剂浓度(IC50)。
羟自由基与自由基清除剂反应的速率常数(ks)的测定当将羟自由基清除剂加到该反应液中时，在清除剂和脱氧核糖分子之间发生简单的竞争.根据Ching T.，Halnen，G.R.M.M.和Bast，A.(1993)Chem-Biol Interactions 86，119-127的方法，可用下列等式计算清除剂与羟自由基反应的速率常数1/A-1/A*(1+ks[S]/kDR[D])其中A＝存在自由基清除剂时的吸收值[S]＝自由基清除剂的浓度A*＝不存在自由基清除剂时的吸收值ks＝清除剂与羟自由基反应的速率常数kDR＝2-脱氧核糖与羟自由基反应的速率常数＝3.1×109M-1秒-1[D]＝2-脱氧核糖的浓度＝2.8mM如果用1/A对[S]作图，则斜率＝ks/KDR[D]A*ks＝斜率×KDR×[D]×A*3.对小脑粒细胞抗氧化损伤的保护作用检测环状硝酮保护小脑粒细胞初级培养物抗氧化损伤的保护能力，所述损伤是用Fe2+处理诱发的。如上所述从8日龄的大鼠制备小脑粒细胞培养物。Levi G.，Aloisi，F.，Ciotti，M.T.，Thangnipon，W.，Kingsbury，A.，and Balazs，R.(1989)InA Dissection and Tissue Culture Manualof the Nervous System(Shahar，A.，da Vellis，J.，Vernadakis，A.，andHaber，B.编辑)Alan R.Liss，Inc.New York，NY，211-214页。简言之，取出8-10个小脑，放在用BSA和MgSO4补充的Krebs-Ringer碳酸氢盐培养基中。将小脑细碎，用胰蛋白酶/Krebs-Ringer溶液消化。通过用含DNase、MgSO4和胰蛋白酶抑制剂的Krebs-Ringer研磨来分散细胞，然后以1×106细胞/孔铺在聚-1-赖氨酸包被的、含MEM/10％胎牛血清/KCl/谷氨酰胺/庆大霉素的平板上。24小时时更换培养基并加入阿糖胞苷。体外用8-10天的细胞完成试验。
为了进行氧化研究，去掉培养基，用不含Na+并同时除去了葡萄糖的Locke′s溶液(154.6mM N-甲基-D-葡糖胺、5.6mM KCl、2.3mM CaCl2、1mM MgCl2、3.6mM NaHCO3和5mM HEPES，pH7.3)代替。将硝酮加入到Locke′s溶液或20％β-环糊精中，用30分钟的时间使其掺入细胞。此时，加入20μl 5mM氯化铁储备液，达到100μM的终浓度。45分钟后，去掉培养基并加到含25μl 2％BHT的1.5ml TBA/TCA(2∶1)中，如上所述检测TBARS。从用铁处理的细胞的吸收值中减去对照细胞(无铁)的吸收值，取该值作为分母以确定抑制50％氧化作用所需的硝酮浓度。
将新鲜MEM培养基与100μl MTT一起加到细胞中。4小时后，加入1ml冷的异丙醇/0.04 N HCl，刮细胞，充分混合并转移到13×100mm玻璃试管中。测定线粒体还原MTT得到的吸收值(570nm减630nm)并将其作为存活率的评估值。通过与未加铁的细胞的吸收值进行比较来确定细胞死亡的百分率。取铁处理和对照细胞之间的差为100％，防止MTT还原能力(表II中表示为存活率)损失50％的硝酮浓度为IC50。
表I中列出了制备的环状硝酮及其体外抑制脂质氧化和羟自由基捕获的IC50。还包括MDL 101002作为比较。
表I
表II抑制Fe2+诱发的小脑粒细胞损伤的IC50值化合物 TBARS IC50(μM) 存活率
可通过各种途径施用本发明的化合物。这些化合物口服给药是有效的。所述化合物还可以进行胃肠外(即皮下、静脉内、肌肉内、腹腔内或鞘内)给药。
可用本领域已知的技术制备药物组合物。通常将保护量的化合物与可药用载体混合。
对于口服给药，可将化合物配制成固体或液体制剂如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、melts、粉末剂、悬浮剂或乳剂。固体单位剂型可以是含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖和玉米淀粉的普通明胶型胶囊或是缓释制剂。
在另一实施方案中，可将本发明化合物用常规的片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉以及粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，崩解剂如土豆淀粉或藻酸以及润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁制成片剂。通过将活性成分溶解在含水或不含水的可药用溶剂中来制备液体制剂，所述溶剂还可含有悬浮剂、甜味剂、矫味剂和本领域已知的防腐剂。
对于胃肠外给药，可将化合物溶解在生理学可接受的药用载体中作为溶液或悬浮剂施用。适宜药用载体的说明性实例是水、盐水、右旋糖溶液、果糖溶液、乙醇、或动物油、植物油或合成的油。药用载体还可含有本领域已知的防腐剂、缓冲液等。当化合物经鞘内给药时，还可将其溶解在本领域已知的脑脊液中。
还可局部施用本发明的化合物。这可通过简单地制备待施用化合物的溶液来完成，优选使用已知可促进透皮吸收的溶剂如乙醇或二甲亚砜(DMSO)并加或不加其它赋形剂。优选通过药物储库和多孔膜型的贴剂或固体基质贴剂来完成局部给药。
在美国专利3742951、3797494、3996934和4031894中描述了一些适宜的经皮给药装置。这些装置通常含有一个背层(该装置的外表面)、一个可透过活性成分的粘合层(另一表面)和至少一个位于两表面之间的含有活性成分的药物储库。或者，可将活性成分包含在大量遍布通透性粘合层的微胶囊中。在这两种情况中，活性成分通过膜从药物储库或微胶囊连续释放到与使用者的皮肤或粘膜接触的可透过活性成分的粘合层中。如果活性成分是通过皮肤吸收的，可以向使用者给予受控的、预定量的活性成分。在微胶囊的情况中，包封剂还可以起到膜的作用。
在另一经皮施用本发明化合物的装置中，所述药物活性化合物包含在一种基质中，化合物从该基质中以所需的平缓、恒定且受控的速率释放出来。所述基质是可通透的，以便使所述化合物通过扩散或微孔流释放。释放速率是可控的。在美国专利3921636中描述了不需要膜的系统。在这些系统中至少有两种可能的释放类型。当基质不是多孔的时，通过扩散进行释放。药物有效的化合物溶解在基质中并通过基质扩散。当药物有效化合物通过液相在基质孔中转运时，则通过微孔流释放。
根据各种因素如体重、年龄、性别、待治疗的疾病等，可以0.01mg/kg-500mg/kg的量施用本发明化合物。
尽管已结合具体实施方案描述了本发明，但应理解，能够对本发明进行进一步的修饰，而且本申请覆盖任何改变、用途或根据本发明原理所作的修改，并包括根据本发明所应用领域内的已知或常规实践而从本发明公开所引申的改变。
如在本申请中所用的a)术语“患者”指恒温动物如豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔、狗、猴、猩猩和人；b)术语“治疗”指化合物减轻、缓解或减慢患者疾病或与疾病有关的任何组织损伤的发展的能力；c)术语“神经变性”指以特定疾病的特征方式发生并导致脑或其它神经元损伤的神经细胞种群的进行性死亡和消失。
d)术语“休克”指循环性休克、脓毒性休克、毒性休克或任何其它氧衍生的自由基通过循环系统而使重要器官血液灌注不足的疾病。
e)术语“氧自由基”是指在任何组织损伤的讨论中，以碳为中心的自由基、氧自由基或含不成对电子的任何生物分子。
还可将本发明化合物与任何惰性载体混合并按照本领域已知的，用于实验室试验以确定患者血清、尿等中的化合物浓度。通过与分子氧形成加合物，还可将该化合物用作研究工具。
实验一般方法若无其它说明，试剂及原料均通过一般的商业途径得到并直接使用。四氢呋喃(THF)在临用前从加有二苯酮羰基钠的四氢呋喃中蒸出。其它反应溶剂，以及所有的色谱、重结晶和后处理的溶剂均为色谱纯的，并将购得的试剂直接使用。所述“在氮气下”进行的反应是在干燥氮气的氛围下在经烘箱干燥的烧瓶中进行的。
薄层色谱(TLC)在玻璃硅胶60F-254板(EM)上进行，涂层厚度为0.25mm。硅胶板用所述的溶剂系统(v/v)洗脱，并通过下述的一种或多种方法观察紫外线，I2蒸汽，或用磷钼酸、Ce(SO4)2、KMnO4或FeCl3溶液染色，然后加热(空气加热枪)。“薄层色谱，实验室手册”，Egon Stahl，Springer-Verlag Berlin Heildeberg-New York，1969。气相色谱(GC)用装有HP 3392A积分仪的HP 5890 II系列气相色谱仪上进行。分离在购自J&W Scientific的15m×0.32mm ID熔融石英毛细管柱(DB-5，0.25mm膜)上进行。
若无其它说明，“真空浓缩”是指在Buchi装置上于约50℃和15-20Torr(水抽气泵)下旋转蒸发。快速色谱(FC)用EM Science硅胶60(40-63μm)按照文献中的方法进行。Still，W.C.；Kahn，M.；Mitra，A.有机化学杂志，1978，43，2923。
熔点在Thomas Hoover Unimelt毛细管熔点仪上测定。报道的熔点和沸点未校正。
IR谱用Mattson Galaxy Series 5020红外分光光度计上记录并按照所说明的制备样品，用波数(cm-1)表示。若无其它说明，1H NMR谱用VarianGemini仪器(300MHz)记录并用相对于四甲基硅烷(0.00ppm)或氯仿(7.36ppm)的化学位移值(δ)以ppm表示。将信号指定为s(单峰)、d(两重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、p(五重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)等。偶合常数(J)以Hz报道。尽可能对图谱进行一级分析；多重峰的化学位移和偶合常数只能是近似的。若无其它说明，13C NMR谱用Varian Gemini仪器(75MHz)记录并用相对于氘代氯仿(77.00ppm)的化学位移值(δ)以ppm表示。质谱(MS)在Finnigan MAT TSQ700型质谱仪系统上用电子碰撞或化学电离的方法测得，将分子离子用(M)表示。
MeMgBr与酯反应的一般方法(方法A)将MeMgBr溶液(2.5当量3M的乙醚溶液)和THF(等体积)置于氮气下。将溶液冷却至-78℃，直接加入底物(1当量)或底物的THF溶液。移走冷却浴，将反应混合物升至室温。加入饱和氯化铵溶液除去过量的MeMgBr，将得到的混合物倒入稀盐酸中并用乙酸乙酯提取(2次)。将有机相用饱和氯化钠溶液(盐水)洗涤，干燥(硫酸镁或Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物根据说明进行纯化。
Ritter反应的一般方法(方法B)将NaCN粉末(1.5-2.5当量)在氮气下置于干燥的烧瓶中，在冰浴中冷却。加入乙酸(HOAc)，将混合物剧烈搅拌，并同时通过滴液漏斗加入预先制备的浓硫酸和等体积乙酸的混合物(小心，有HCN生成)。然后直接加入底物(1当量)或底物在最少量体积的乙酸中的溶液，移走冷却浴，将混合物在室温下搅拌直至TLC分析表明反应结束。然后在氮气流下使HCN蒸发1-2小时。将残余物缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液中(剧烈的气体溢出)，然后将混合物用乙酸乙酯充分提取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物按照说明进行纯化。
聚酰胺环化的一般方法(方法C)将聚酰胺(1当量)在氮气下溶于二氯甲烷并在冰浴中冷却。通过注射器加入草酰氯(1.1当量)，移走冷却浴并将混合物在室温下搅拌1-2小时。然后将再次冷却至0℃，一次性加入固体FeCl3(1.2当量)。移走冷却浴，将混合物在室温下搅拌过夜。将得到的反应混合物倒入0.5M HCl溶液中并用乙酸乙酯提取(2次)。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物加入乙醇中，用催化量的浓硫酸处理并加热回流至TLC分析表明反应完全(约3小时)。将混合物冷却，倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯提取(3次)。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物按照说明进行纯化。
还原亚胺的一般方法(方法D)将亚胺(1当量)在氮气下溶于甲醇。向溶液中小批量加入固体NaBH4(1.5当量(有气体溢出并放热)。将得到的混合物在室温下加热1-2小时，然后小心加入1M HCl溶液中。将水相用乙酸乙酯洗涤(弃去)，加入氢氧化钾片将其调至碱性。将释放出的游离胺提取到乙酸乙酯中(3次)。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物按照说明进行纯化。胺还原成硝酮的一般方法(方法E)将胺(1当量)溶于MeOH，随后用Na2WO4(0.1当量)和30％H2O2(3当量)处理。于室温搅拌所得混合物，直至TLC分析表明反应完全(约4小时)。反反应混合物倒入含Na2S2O3的盐水中(以破坏过量过氧化物)并用EtOAc萃取几遍(直至用TLC表明水相不含或含很少的产物为止)。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和蒸发。粗品按说明纯化。异丁酸乙酯烷基化的一般方法(方法F)将(二)三甲基硅烷基锂(LiN(TMS)2，1M的THF溶液，1.5当量)的THF溶液在氮气下冷却至-78℃并向其中加入异丁酸乙酯(1当量)。继续在-78℃搅拌1小时，然后加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-吡啶酮(DMPU，2％体积)，随后加入亲电试剂。移走冷却浴，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入冷的1M HCl中并用乙酸乙酯提取(3次)。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物通过FC(二氯甲烷)纯化。
乙酯水解的一般方法(方法G)将酯(1当量)加入氢氧化钾(2.5当量)的10％含水甲醇溶液中，将得到的混合物加热回流至TLC显示原料消失。冷却混合物，大部分MeOH蒸发，将残余物用水稀释并用乙醚提取(2次，弃去)。加入稀盐酸将水相酸化，然后用乙酸乙酯提取(3次)。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。粗产物不经纯化直接使用。
Curtius重排的一般方法(方法H)0℃及氮气下，向羧酸(1当量)的甲苯溶液中加入三乙胺(0.95当量)和二苯基磷酸叠氮化物(0.95当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后加热回流3小时。将混合物冷却，用冷的碳酸氢钠溶液(2次)和盐水(2次)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。粗产物不经纯化直接使用。
还原内酰胺的一般方法(方法I)将内酰胺(1当量)在氮气下小心加入BH3·THF溶液(1M的THF溶液，2.5当量)(气体溢出)。当气体溢出停止后，将混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却，小心用甲醇(约50％体积)和1M氢氧化钠溶液处理，然后加热回流7小时。将得到的混合物冷却并用乙酸乙酯提取(2次)。将有机相用1M HCl提取(2次)，然后加入碳酸氢钠中和水相。将产物用乙酸乙酯提取(2次) ，将有机相用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。得到的胺不经纯化直接使用。
以下实施例进一步说明上述反应过程。然而，这些实施例并不以任何方式构成对本发明的限制。
实施例12，2-二甲基-1，2-二氢苯并[f]异喹啉N-氧化物(9)2-甲基1-萘-1-基-丙-2-醇(3)将酯1(参见Acton，N.；Berliner，E..美国化学会志，1984，86，3312)(20.0g，100mmol)用MeMgBr根据一般方法A进行处理。蒸除溶剂后得到白色固体状产物3，mp 47-48℃。该产物无需进一步纯化。产率19.4g(97％)1H NMR(CDCl3)8.16(d，1，J＝7.5)，7.85-7.75(m，2)，7.50-7.35(m4)，3.27(s，2)，1.27(s，6)；13C NMR(CDCl3)134.18，133.96，133.06，129.01，128.60，127.29，125.70，125.42，125.15，125.04，71.64，45.08，29.69；MS(MW＝200.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 200(M+)，185，184，183，171，167，155，143，142(基峰)，115，89.
N-(1，1-二甲基-2-萘-1-基-乙基)-甲酰胺(5)将醇3(3.00g，15.0mmol)根据一般方法B进行Ritter反应。FC(1∶1，己烷/乙酸乙酯)后得到褐色固体状产物5，mp79-80℃。产率2.76g，81％。以下是约70∶30酰胺旋转异构体的混合物的1H NMR谱。将主要旋转异构体的信号指定为A，次要旋转异构体的信号指定为B。1H NMR(CDCl3)8.18(d，0.7，J＝8.5，A)，8.05-8.00(m，1.3)，7.85-7.7 5(m，2)，7.55-7.33(m，4)，5.90(br d，0.3，J＝9.0，B)，5.25(br s，0.7，A)，3.56(s，1.4，A)，3.29(s，0.6，B)，1.40(s，4.2，A)，1.39(s，1.8，B)；MS(MW＝227.3，EI，eE＝70eV)m/z 227(M+)，209，183，182，167，165，141，139，128，115，89，86(基峰)，76，63，58，42.
2，2-二甲基-1，2-二氢苯并[f]异喹啉(7)将甲酰胺5(2.27g，10.0mmol)根据一般方法C进行环化。快速色谱(FC)(19∶1，CH2Cl2/MeOH)后得到深棕色固体状亚胺7(1.61g，77％)。
1H NMR(CDCl3)8.31(s，1)，8.08(d，1，J＝7.8)，7.90-7.75(m，2)，7.60-7.50(m，2)，7.42(d，1，J＝8.1)，3.12(s，2)，1.35(s，6)；13C NMR(CDCl3)157.76，134.78，128.57，126.85，126.34，124.32，124.23，123.79，123.41，54.75，33.69，28.49；MS(MW＝209.3，EI，e＝70eV)m/z209(M+，基峰)，194，181，167，152，139，115，97，82，75，63，41.
2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]异喹啉根据一般方法D将亚胺7(1.61g，7.7mmol)还原得到深色液体状胺(1.61g，100％)，未对该产物进行鉴定，而将其直接用于下一步反应。
2，2-二甲基-1，2-二氢苯并[f]异喹啉N-氧化物(9)将上一步反应的粗品胺(1.481g，7.024mmol)根据一般方法E进行氧化，用1∶9三氯甲烷/己烷重结晶后得到褐色固体，mp155-157℃。产率0.866g(55％)。1H NMR(CDCl3)7.96(d，1，J＝8.3)，7.85-7.75(m，2)，7.81(s，1)，7.55-7.50(m，2)，7.22(d，1，J＝8.5)，3.45(s，2)，1.54(s，6)；13C NMR(CDCl3)133.76，132.95，130.75，128.89，127.80，127.09，126.45，125.72，125.47，123.25，122.55，66.89，38.32，25.42；MS(EI，eE＝70 eV)m/z 225(M+，基峰)，210，194，193，165，139，115，89，76，63，41；元素分析C15H15NO(MW＝225.3)分析值C，79.97H，6.71N，6.22。
实测值C，78.79H，6.66N，6.22。
实施例23，3-二甲基-3，4-二氢苯并[h]异喹啉N-氧化物(10)2-甲基-1-萘-2-基-丙-2-醇(4)将酯2(参见Acton，N.；Berliner，E..美国化学会志，1984，86，3312)(7.87g，39.3mmol)用MeMgBr根据一般方法A进行处理。蒸除溶剂后得到白色固体状产物4，mp79-80℃。该产物无需进一步纯化。产率5.88g(75％)1H NMR(CDCl3)7.80-7.75(m，3)，7.66(s，1)，7.45-7.35(m，3)，2.92(s，2)，1.26(s，6)；13C NMR(CDCl3)135.37，133.33，132.19，129.06，128.80，127.57，125.96，125.46，70.95，49.80，29.25；MS(MW＝200.3，EI，e＝70eV)m/z200(M+)，185，167，165，143，142，141(基峰)，128，115，89，63，59，57，43，31.
N-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基)-甲酰胺(6)将醇4(3.00g，15.0mmol)根据一般方法B进行Ritter反应。FC(二氯甲烷)后得到黄色固体状产物6(3.31g，97％)，mp59-63℃。以下是约67∶33酰胺旋转异构体的混合物的1H NMR谱。将主要旋转异构体的信号指定为A，次要旋转异构体的信号指定为B。
1H NMR(CDCl3)8.10-8.05(m，1)，7.80-7.75(m，3)，7.60(m，1)，7.50-7.45(m，2)，7.30-7.25(m，1)，5.95(brs，0.33，B)，5.22(br s，0.67，A)，3.20(s，1.3，A)，2.92(s，0.7，B)，1.40-1.30(m，6)；MS(MW＝227.3，EI，eE＝70eV)m/z 227(M+)，209，183，182，152，141，139，115，89，86(基峰)，63，58，42，32.
3，3-二甲基-3，4-二氢苯并[h]异喹啉(8)将甲酰胺6(2.27g，10.0mmol)根据一般方法C进行环化得到褐色固体状亚胺8(1.55g，74％)，该产物不经纯化直接使用。1H NMR(CDCl3)9.08(s，1)，8.31(d1，J＝8.4)，7.90-7.85(m，2)，7.60-7.55(m，1)，7.50(m，1)，7.29(s，1)，2.88(s，2)，1.30(s，6)；13C NMR(CDCl3)153.38，134.69，132.61，131.07，129.12，128.50，127.04，126.44，125.18，121.34，121.02，53.97，38.59，27.71；MS(MW＝209.3，EI，eE＝70eV)m/z 209(M+，基峰)，194，180，167，152，139，115，97，82，76，63，51，41.
3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉根据一般方法D将亚胺8(1.47g，7.03mmol)还原得到深色液体状胺(1.47g，99％)，未对该产物进行鉴定，而将其直接用于下一步反应。
3，3-二甲基-3，4-二氢苯并[h]异喹啉N-氧化物(10)
将上一步反应的粗品胺(1.47g，6.97mmol)根据一般方法E进行氧化，用1∶9二氯甲烷/己烷重结晶后得到黄色固体，mp157-159℃。产率0.950g(61％)。1H NMR(CDCl3)8.51(s，1)，7.97(d，1，J＝8.5)，7.85-7.75(m，2)，7.55-7.50(m，2)，7.31(d，1，J＝8.3)，3.21(s，2)，1.50(s，6)；13CNMR(CDCl3)132.64，129.51，129.27，128.75，128.15，127.58，125.90，125.63，123.06，121.28，66.15，42.34，24.45；MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z 226[(M+H)+，基峰]，210，193，167，152；元素分析C15H15NO(MW＝225.3)，计算值C，79.97；H，6.71；N，6.22。
实测值C，79.58；H，6.72；N，6.02。
实施例33，4-二氢异喹-3-螺-4′-四氢吡喃N-氧化物(11)4-苄基四氢吡喃-4-醇(17)将四氢吡喃-4-酮(4.34g，43.4mmol)用苄基氯化镁(2M的THF溶液，32.5mL，65.0mmol)根据一般方法A进行处理。将粗产物用硅胶过滤，先用二氯甲烷，然后用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到无色油状的醇17(7.3g，87％)。1H NMR(CDCl3)7.40-7.15(m，5)，3.80-3.65(m，4)，2.77(s，2)，1.81(s，1)，1.80-1.70(m，2)，1.50-1.40(m，2)；13C NMR(CDCl3)135.90，130.53，128.32，126.74，68.55，63.65，49.42，37.46；MS(MW＝192.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 193(M+H)+，191，176，175(基峰)，157，145，129，119，101，92，83，71.
N-(4-苄基四氢吡喃-4-基)甲酰胺(19)
将叔醇17(13.9g，72.4mmol)根据一般方法B用NaCN处理。TLC分析(1∶1己烷/乙酸乙酯)显示17在数小时内完全转变为高Rf的产物。继续将反应混合物首先在室温下搅拌(5天)，然后在50℃(16小时)搅拌，仅生成少量低Rf的产物。用一般方法对反应液进行后处理，将混合物用1∶1己烷/乙酸乙酯滤过硅胶进行纯化。经证实(1H NMR)，该物质(8.0g，64％)为仅从17′消除水后形成的烯烃异构体的约1∶1的混合物。用10∶1二氯甲烷/甲醇继续洗脱硅胶得到少量甲酰胺(19，1.8g，11％)。将烯烃混合物再次在一般的Ritter反应条件下进行反应(室温下5天，然后在45-50℃下16小时)，FC(10∶1二氯甲烷/甲醇)后得到5.5g黄色油状的19。从17计算，19的产率为7.3g(46％)。以下是约75∶25酰胺旋转异构体混合物的NMR谱。将主要旋转异构体的信号指定为A，次要旋转异构体的信号指定为B。
1H NMR(CDCl3)8.13(s，0.75，A)，7.80(d，0.25，J＝12.3，B)，7.45-7.00(m，5总共)，6.02(brd，0.25，J＝12.3，B)，5.25(br s，0.75，A)，3.90-3.50(m，4总共)，3.08(s，0.75，A)，2.85(s，0.25，B)，2.15-1.65(m，4总共)；13C NMR(CDCl3)163.76(B)，161.29(A)，136.13(A)，134.52(B)，131.30(B)，13 0.82(A)，130.70(B)，130.56(A)，128.36(A)，12 8.14(B)，127.99(A)，127.84(B)，127.11(B)，126.54(A)，63.19(A)，62.76(B)，54.38(A)，52.93(B)，49.60(B)，43.87(A)，36.11(B)，34.98(A)；MS(MW＝219.3，EI，eE＝70eV)m/z 220(M+H)+，201，174，141，128(基峰)，115，100，98，91，82，70，65，53，42.
3，4-二氢异喹啉-3-螺-4′-四氢吡喃(21)将上一步反应得到的甲酰胺19(1.00g，4.57mmol)根据一般方法C进行环化，经FC(1∶1己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯)得到黄色油状亚胺21。产率0.38g(41％)。1HNMR(CDCl3)8.35(s，1)，7.45-7.30(m，3)，7.16(d，1，J＝7.0)，4.05-3.95(m，2)，3.80-3.70(m，2)，2.75(s，2)，1.80-1.60(m，4)；13C NMR(CDCl3)158.21，134.50，131.33，128.25，128.05，127.18，127.13，63.72，53.85，37.29，37.13；MS(MW＝201.3，EI，eE＝70eV) m/z 201(M+)，200，186，170，156(基峰)，144，118，115，102，89，77，63，51，41.
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-螺-4′-四氢吡喃根据一般方法D将上一步反应得到的亚胺21(1.90g，9.45mmol)还原。将胺提取到1M HCl中并用乙酸乙酯(弃去)洗涤。然后加入KOH片将水相调至碱性(pH8)，用NaCl饱和，然后用乙酸乙酯提取(3次)。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。得到的白色固体无需进一步纯化。1HNMR(CDCl3)7.20-7.00(m，4)，4.01(s，2)，3.95-3.80(m，2)，3.75-3.65(m，2)，2.70(s，2)，1.75-1.50(m，5)；13C NMR(CDCl3)134.78，133.42，129.74，126.16，125.93，125.71，63.70，48.23，43.23，40.17，36.13；MS(MW＝203.3，EI，eE＝70eV)m/z203(M+，基峰)，174，158，145，144，128，104，103，91，78，72，65.
3，4-二氢异喹啉-3-螺-4′-四氢吡喃N-氧化物(11)将上一步反应得到的胺(0.292g，1.438mmol)根据一般方法E进行氧化。将粗产物通过FC(20∶1二氯甲烷/甲醇)纯化并用己烷/二氯甲烷重结晶得到白色晶体状硝酮，MDL 105992(0.205g，66％)，mp 135-136℃。1H NMR(CDCl3)7.76(s，1)，7.3 5-7.10(m，4)，4.04(dt，2，J＝11.8，4.5)，3.65(ddd，2，J＝12.0，11.7，3.0)，3.24(s，2)，2.49(ddd，2，J＝13.7，10.2，4.5)，1.60(br d，2，J＝13.7)；13C NMR(CDCl3)132.92，129.22，128.89，128.03，127.73，127.69，124.68，66.83，64.11，37.16，3 2.15；MS(EI，eE＝70eV)m/z 217(M+)，200，172，170，156(基峰)，144，128，115，102，89，77，63，51，41；
元素分析C13H15NO2(MW＝217.3)，计算值C，71.87；H，6.96；N，6.45。
实测值C，71.79；H，6.96；N，6.54。
实施例44，5-二氢-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺-4′-四氢吡喃N-氧化物(12)4-苯乙基四氢吡喃-4-醇(18)将镁屑(2.34g，97.6mmol)和THF(100mL)置于氮气下。加入少量I2晶体和1mL苯乙基溴，然后将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用空气加热枪短时间加热，直至碘的颜色改变。发生放热反应。然后，以保持微沸的速率加入剩余的溴化物(10.5mL，总量＝11.5mL，84.6mmol)(约10分钟)。当混合物的温度达到室温时，将反应装置置于冰水浴中，在5分钟内通过注射器向反应混合物中加入四氢吡喃-4-酮(6.0mL，43.4mmol)。移走冷却浴，使反应混合物达到室温。将反应混合物分离并按照以上纯化化合物17的方法进行纯化达到产物18。用己烷/二氯甲烷重结晶达到白色针状结晶(1批)，mp 74-75℃(5.0g，37％)。
1H NMR(CDCl3)7.40-7.10(m，5)，3.90-3.70(m，4)，2.80-2.65(m，2)，1.90-1.70(m，4)，1.55(br d，2，J＝11.9)，1.46(s，1)；13C NMR(CDCl3)142.14，128.47，128.28，125.87，68.86，63.78，45.13，37.58，28.91；MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z 207(M+H)+，205，190，189(基峰)，171，161，143，119，101，91，83，71；元素分析C13H18O2(MW＝206.3)，计算值C，75.69；H，8.80。实测值C，75.46；H，8.80。
N-(4-苯乙基四氢吡喃-4-基)-甲酰胺(20)将叔醇18(3.11g，15.1mmol)根据一般方法B用NaCN处理。反应时间为5天。将产物通过FC(首先用二氯甲烷洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，最后用10∶1二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化黄色油(20，2.70g，77％)。以下是约67∶33酰胺旋转异构体混合物的NMR谱。将主要旋转异构体的信号指定为A，次要旋转异构体的信号指定为B。
1H NMR(CDCl3)8.29(d，0.33，J＝10，B)，8.19(s，0.67，A)，7.40-7.10(m，5)，6.77(d，0.33，J＝10，B)，5.71(s，0.67A)，3.95-3.55(m，4)，2.80-2.55(m，2)，2.30-1.65(m，6)；MS(MW＝233.3，CI/CH4，eE＝120eV)m/z 234[(M+H)+基峰]，233，217，199，189，171，161，145，129，119，100，91，74.
4，5-二氢-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺-4′-四氢吡喃(22)将上一步反应得到的甲酰胺20(3.65g，15.7mmol)根据一般方法C进行环化，经FC(1∶1二氯甲烷/异丙醇)得到黄色油状亚胺22(0.47g，14％)。1H NMR(CDCl3)8.35(s，1)，7.50-7.45(m，1)，7.40-7.20(m，3)，4.10-3.95(m，2)，3.85-3.70(m，2)，3.15-3.05(m，2)，2.00-1.95(m，2)，1.85-1.70(m，4)；13C NMR(CDCl3)157.88，141.77，135.23，132.61，129.89，129.66，126.21，64.02，58.32，38.71，37.25，30.13；MS(MW＝215.3，CI/CH4，eE＝120eV)m/z 216[(M+H+)，基峰]，199，189，171，143，117，100，83.
1，2，4，5-四氢-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺-4′-四氢吡喃根据一般方法D将上一步反应得到的亚胺22(0.430g，2.00mmol)还原。按照以上还原21所述进行酸/碱后处理后分离出产物。得到白色结晶，mp76-78℃，重量0.427g(98％)。1H NMR(CDCl3)7.20-7.05(m，4)，3.89(s，2)，3.88-3.75(m，2)，3.70-3.60(m，2)，2.90-2.80(m，2)，1.80-1.55(m，6)，1.23(br s，1)；13C NMR(CDCl3)142.69，141.94，129.21，127.88，126.85，126.00，63.35，52.14，46.70，40.44，36.92，29.34；MS(MW＝217.3，CI/CH4，eE＝120eV)m/z218[(M+H)+，基峰]，216，201，183，157，118，91.
4，5-二氢-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺-4′-四氢吡喃N-氧化物(12)将上一步反应得到的胺(0.420g，1.94mmol)根据一般方法E进行氧化得到褐色固体状硝酮，MDL 104129(0.225g，51％)，mp 107-109℃。1H NMR(CDCl3)7.95(s，1)，7.40-7.05(m，4)，4.10-3.90(m，2)，3.70-3.60(m，2)，3.15-3.00(m，2)，2.70-2.55(m，2)，2.45-2.35(m，2)，1.80-1.60(m，2)；13C NMR(CDCl3)139.36，138.60，130.98，129.60，128.90，126.76，72.05，64.24，)34.73，34.59，29.29；MS(CI/CH4，eE＝120eV)m/z 232[(M+H)+，基峰]，214，199，181，158，116，98，83；元素分析C14H17NO2(MW＝231.3)，计算值C，72.70；H，7.41；N，6.06。
实测值C，72.36；H，7.38；N，6.00。
实施例55，5-二甲基-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶N-氧化物(13)2-甲基-1-噻吩-3-基-丙-2-醇(25)将噻吩-3-乙酸乙酯(15.0g，88.2mmol)根据一般方法A用MeMgBr处理。得到无色液体状产物25(16.1g，88％)，该产物无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)7.25-7.20(m，1)，7.00-6.95(m，2)，2.77(s，2)，1.21(s，6)；13C NMR(CDCl3)138.39，130.18，125.39，123.12，70.77，44.42，29.37；MS(MW＝156.2，EI，eE＝70eV)m/z 156(M+)，141，139，100，98(基峰)，97，85，69，59，43，32.
5，5-二甲基-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶(26)将上一步反应得到的醇25(15.9g，102mmol)根据一般方法B用NaCN处理，经FC(3∶1己烷/乙酸乙酯)直接得到环化的亚胺。产率4.15g(25％)。
1H NMR(CDCl3)8.17(s，1)，7.36(d，1，J＝4.8)，6.88(d，1，J＝4.8)，2.75(s，2)，1.28(s，6)；13C NMR(CDCl3)153.96，141.02，131.45，125.79，124.39，56.24，35.65，28.03；MS(MW＝165.3，EI，eE＝70eV)m/z165(M+，基峰)，150，138，124，123，97，86，77，69，58，45.
5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶根据一般方法D将上一步反应得到的亚胺26(1.00g，6.1mmol)还原得到相应的深色液体状的胺(1.00g，100％)(MW＝167.3)，该产物不经纯化直接使用。1HNMR(CDCl3)7.13(d，1，J＝5.1)，6.75(d，1，J＝5.1)，4.07(s，2)，2.56(s，2)，2.37(s，1)，1.23(s，6).
5，5-二甲基-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶N-氧化物(13)将上一步反应得到的粗品胺(1.00g，5.99mmol)根据一般方法E进行氧化，经FC(19∶1二氯甲烷/甲醇)得到褐色固体(300mg，28％，mp 136-138℃)。1H NMR(CDCl3)7.73(s，1)，7.33(d，1，J＝4.9)，6.93d，1，J＝4.9)，3.04(s，2)，1.48(s，6)；13CNMR(CDCl3)132.25，128.30，127.52，127.14，126.64，68.03，38.24，25. 25；MS(EI，eE＝70eV)m/z 181(M+，基峰)，166，149，138，134，110，96，91，77，65，51，45；元素分析C9H11NOS(MW＝181.3)，计算值C，59.64；H，6.12；N，7.73；S，17.69。实测值C，59.57；H，6.10；N，7.86；S，17.56。
实施例64，5-二氢-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺环己烷N-氧化物(14)
1-苯乙基环己烷-1-醇按照上述合成化合物18的方法将环己酮(13.2g，135mmol)与苯乙基溴化镁反应，经FC(19∶1环己烷/乙酸乙酯，然后是9∶1环己烷/乙酸乙酯)得到叔醇(16.0g 58％)。
MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z 203(M-H)+，187(M+H-H2O，基峰)。
N-(1-苯乙基环己-1-基)-甲酰胺将上一步反应得到的醇(15.9g，77.8mmol)根据一般方法B进行Ritter反应。经FC(4∶1，环己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯)得到橙色糊状甲酰胺(12.4g，69％)。以下是酰胺旋转异构体混合物的1H NMR谱。
1H NMR(CDCl3)8.27和8.17(2d，1total，J＝12.5和2.1)，7.30-7.15(m，5)，5.81和5.10(brd和br s，1总共，J＝12.5)，2.65-2.55(m，2)，2.15-2.10(m，2)，1.90-1.85(m，1)，1.80-1.75(m，1)，1.65-1.30(m，8)；IR(薄膜)3295，2932，2859，1667，1537，1497，1454，1391，700；MS(MW＝231.3，EI，eE＝70eV)m/z 231(M+)，188，126，104(基峰)，91，81.
4，5-二氢-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺环己烷将上一步反应得到的甲酰胺(13.0g，56.2mmol)根据一般方法C进行环化，所不同的是通过将纯净中间体在125℃加热至气体溢出停止(约2小时)来裂解草酸酯部分。得到橙色液体状的亚胺(8.95g，75％)。
1H NMR(CDCl3)8.28(s，1)，7.50-7.40(m，1)，7.30-7.20(m，3)，3.05-3.00(m，2)，1.95-1.90(m，2)，1.80-1.70(m，4)，1.55-1.40(m，6)；13C NMR(CDCl3)157.06，142.12，135.05，132.78，129.60，129.57，126.01，61.03，38.07，34.69，30.57，26.06，22.15；MS(MW＝213.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 214[(M+H)+，基峰]，197，141，129.
1，2，4，5-四氢-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺环己烷根据一般方法D将上一步反应得到的亚胺(8.9g，4mmol)还原得到浅黄色液体状胺(7.6g，84％)，该产物不经纯化。
1H NMR(CDCl3)7.15-7.05(m，4)，3.89(s，2)，2.90-2.85(m，2)，1.70-1.35(m，12)；13C NMR(CDCl3)142.66，142.22，129.17，127.89，126.5 8，125.78，54.02，46.73，39.22，36.48，29.75，26.44，21.6 0；MS(MW＝215.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 216[(M+H)+，基峰]，117.
4，5-二氢-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺环己烷N-氧化物(14)将上一步反应得到的胺(1.36g，6.32mmol)根据一般方法E进行氧化，经FC(乙酸乙酯)得到淡黄色结晶状硝酮(1.0g，69％)，mp 123-126℃。
1H NMR(CDCl3)7.94(s，1)，7.25-7.10(m，4)，3.05-3.00(m，2)，2.55-2.45(m，2)，2.30-2.25(m，2)，1.80-1.60(m，5)，1.50-1.35(m，3)；13C NMR(CDCl3)140.29，139.42，131.53，129.37，128.63，128.18，126.57，75.68，34.13，31.55，29.21，24.89，22.36；MS(EI，eE＝70 eV)m/z 229(M+)，212 (基峰)，170，141，130，117，104，77；元素分析C15H19NO(MW＝229.3)，计算值C，78.57；H，8.35；N，6.11。
实测值C，78.64；H，8.32；N，6.47。
实施例73，3，5，7-四甲基-3，4-二氢异喹啉-6-醇N-氧化物(15)(3-羟基苯基)乙酸甲酯(28)将苯酚-3-乙酸(13.3g，87.3mmol)溶于甲醇(75mL)，加入10滴浓硫酸。将混合物在室温下搅拌过夜，然后小心地加入稀碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯提取(2次)。将有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到浅黄色油状的28(14.5g，100％，MW＝166.2)，该产物具有足够的纯度进行下一步反应。
1H NMR(CDCl3)7.17(t，1，J＝7.7)，6.85-6.70(m，3)，3.70(s，3)，3.58(s，2)；13C NMR(CDCl3)172.55，155.92，135.24，129.77，121.45，116.20，114.30，52.26，41.03.
3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯酚(29)将上一步反应得到的酯28根据一般方法A用MeMgBr(3M的乙醚溶液，150mL，450mmol)处理。需要进行剧烈的机械搅拌以防止反应混合物的固化。通过注射器在15分钟内加入底物(在THF中的溶液)(剧烈的气体溢出)。将得到的粗产物溶于温热的二氯甲烷并用己烷稀释，得到白色结晶固体状产物29，mp91-94℃(12.3g，85％)。
1H NMR(CDCl3)7.14(t，1，J＝7.7)，6.80-6.68(m，3)，2.70(s，2)，1.23(s，6)；13C NMR(CDCl3)155.92，138.97，129.41，122.61，117.31，113.78，71.54，49.36，28.98；MS(EI，eE＝70eV)m/z 166(M+)，152，151，133，115，108(基峰)，107，90，79，77，63，59，51，43；元素分析C10H14O2(MW＝166.2)，计算值C，72.26；H，8.49。实测值C，72.04；H，8.38。
4-溴-3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯酚(30)将醇29(12.3g，74.2mmol)溶于干燥DMF并在氮气下冷却至0℃。在1.5小时内每次少量加入固体N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，14.77g，83.0mmol)(应在两次加料之间使颜色分散开)。加料结束后，继续在0℃搅拌30分钟。然后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取(3次)。将有机相用水(1次)和盐水(1次)洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯/二氯甲烷并用己烷稀释得到白色结晶状的30，mp139-141℃(12.7g，70％)。浓缩母液得到另外两批结晶(1.2g和1.0g)，总产量为14.9g(82％)。
1H NMR(丙酮-d6，2.05ppm)8.43(s，1)，7.34(d，1，J＝8.7)，7.01(d，1，J＝2.7)，6.64(dd，1，J＝8.7，2.8)，2.89(s，2)，1.21(s，6)；13C NMR(丙酮-d6，20.83ppm)147.90，130.98，124.56，111.34，107.05，106.19，62.35，39.59，20.76；MS(EI，eE＝70eV)m/z 246/244(M+)，231/229，201，188/186，163，150，131，108，107，91，77，63，59(基峰)，51，43；元素分析C10H13BrO2(MW＝245.1)，计算值C，49.00；H，5.35。实测值C，49.03；H，5.20。
4-溴-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2，6-(二吡咯烷-1-基甲基)苯酚(32)氮气下，将上一步骤中得到的溴苯酚30(5.7g，23.3mmol)和吡咯烷(4.8mL，58.2mmol)置于装有回流冷凝器的烧瓶内。向该混合物中加入甲醛水溶液(4.7mL，58.2mmol)，发生剧烈的放热反应。将黄色混合物在约85℃搅拌加热6小时，3小时后加入另外2等份的吡咯烷和甲醛。将反应混合物冷却，倒入水中，用乙酸乙酯提取(3次)。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物加入二氯甲烷中并用己烷稀释得到白色结晶状32，mp111-113℃。浓缩母液得到另外两批结晶。32的总产率为8.0g(83％)。1H NMR(CDCl3)8.50(brs，1)，7.19(s，1)，3.75(v br s，8)，3.16(v br s，2)，2.62(v br s，8)，1.84(brs，4)，1.78(br s，4)，1.38(v br s，6)；13C NMR(CDCl3)156.28，139.24，131.02，125.82，121.77，115.82，68.68，58.08，53.30，52.33，49.13，46.78，34-28(v br，偕二甲基)，23.69，23.23；MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z 413/411(M+H)+，397/395，395/393，370/368，342/340(基峰)，324/322，290，283，262，211，183，145，100；元素分析C20H31BrN2O2(MW＝411.4)，计算值C，58.39；H，7.60；N，6.81。
实测值C，58.44；H，7.70；N，6.75。
3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2，6-二[(4-甲氧基苄基sulfanyl)甲基]苯酚(37)氮气下，将二(吡咯烷)化合物32(5.00g，12.17mmol)和4-甲氧基苄基硫醇(11.24g，73.0mmol)在装有回流冷凝器的烧瓶中混合。将混合物在180℃(加热罩内的沙浴)搅拌加热3小时，然后冷却，用二氯甲烷稀释并上到硅胶填充柱上。用二氯甲烷洗脱非极性杂质，然后用10∶1二氯甲烷/异丙醇将粗产物洗脱。可将该物质通过FC(4∶1，二氯甲烷/乙腈)进一步纯化得到浅黄色油状的37(4.60g，76％)。1H NMR(CDCl3)7.26(d，2，J＝8.5)，7.18(d，2，J＝8.6)，7.00-6.80(m，6)，6.71(d，1，J＝7.8)，3.85(s，2)，3.80(s，3)，3.79(s，3)，3.72(s，2)，3.66(s，2)，3.59(s，2)，2.68(s，2)，1.53(s，1)，1.15(s，6)；13C NMR(CDCl3)158.69，154.13，137.28，130.00，129.51，128.90，124.54，123.80，121.70，114.21，113.92，113.88，71.02，55.24，55.21，45.31，36.21，34.93，31.78，29.54，27.69；MS(MW＝498.7，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 499(M+H)+，481，427，389，346，327，287，237，207，175，155，122，121(基峰)，109，91.
3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2，6-二甲基苯酚(33)将阮内镍(RaNi，约20g)用水洗涤5次并用无水乙醇洗涤两次。然后将该催化剂在乙醇中的浆液加入二(硫化物)37(3.01g，6.04mmol)的乙醇(30mL)溶液中。将形成的混合物于氮气下剧烈加热回流2小时，然后冷却。倾出上清液，将催化剂依次用甲醇和乙酸乙酯(2次)洗涤。合并倾出的有机层并蒸发。将残余物通过FC(10∶1二氯甲烷/异丙醇)纯化得到浅黄色油状的33(0.98g，84％)。1H NMR(CDCl3)6.94(d，1，J＝7.7)，6.72(d，1，J＝7.7)，2.81(s，2)，2.24(s，6)，1.24(s，6)；13C NMR(CDCl3)152.44，135.06，127.42，123.42，122.91，120.95，71.59，45.68，29.41，15.87，12.76；MS(MW＝194.3，CI/CH4，eE＝70eV)，m/z 195(M+H)+，177(基峰)，175，149，136，91，79.
3，3，5，7-四甲基-3，4-二氢异喹啉-6-醇(38)将叔醇33(12.5g，64.4mmol)根据一般方法B发生Ritter反应。在2.5小时内向该酸/氰化物混合物中加入底物(室温)，然后将形成的红色反应混合物在室温下搅拌过夜。用于产物的高度水溶性，在后处理过程中，将水相用氯化钠饱和并用乙酸乙酯提取6次以尽可能的回收产物。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用10∶1二氯甲烷/甲醇滤过硅胶，合并适宜的馏分并用己烷稀释得到黄色结晶状产物38，mp 220-234℃(分解)。还分离得到较低Rf较低的产物。该产物具有相同类型的TLC特性(蓝色荧光)和非常相似的1H NMR谱，推测其为对称的二聚体。在溶液中放置时，该产物缓慢转变成38而形成沉淀。收集到3批黄色结晶，总产率为6.8g(52％)。
1H NMR(CD3OD，3.30ppm)7.76(s，1)，7.10(s，1)，4.93(s，1)，2.82(s，2)，2.10(s，3)，2.07(s，3)，1.33(s，6)；13C NMR(CD3OD，49.05ppm)158.21，136.17，134.91，127.55，126.90，54.34，38.15，27.25，17.02，11.39；MS(MW＝203.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 204[(M+H)+，基峰)]，188，177，122.
3，3，5，7-四甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-醇将亚胺38(1.00g，4.93mmol)用RaNi(药勺，用水洗涤3次。乙醇洗涤3次)在乙醇(20mL)中于室温下氢化(50psi H2)2小时。将反应混合物用助滤剂过滤并蒸发溶剂得到浅黄色固体状的胺(MW＝205.3)，该产物不经纯化直接使用。产率0.90g(89％)。
1H NMR(CDCl3)6.68(s，1)，3.95(s，2)，3.62(brs，2)，2.45(s，2)，2.21(s，3)，2.08(s，3)，1.20(s，6)；13C NMR(CDCl3)150.43，131.39，125.87，125.12，122.19，121.16，48.85，43.93，38.98，27.89，16.01，10.97.
3，3，5，7-四甲基-3，4-二氢异喹啉-6-醇N-氧化物(15)将上一步反应得到的胺(0.90g，4.39mmol)根据一般方法E进行氧化。得到浅黄色结晶状硝酮(0.66g，69％)，mp 225-240℃。1H NMR(CDCl3)7.60(s，1)，6.80(s，1)，2.97(s，2)，2.23(s，3)，2.17(s，3)，1.44(s，6)；13C NMR(DMSO-d6，39.43ppm)154.11，130.78，127.31，124.66，122.66，122.44，120.40，64.87，38.14，24.35，16.50，11.60；MS(EI，eE＝70eV)m/z 219(M+，基峰)，202，187，172，160，115，91，77，43；元素分析C13H17NO2(MW＝219.3)，计算值C，71.21；H，7.81；N，6.39。
实测值C，71.25；H，7.70；N，6.35。
实施例83，3，6，8-四甲基-4，5-二氢-3H-苯并[c]吖庚因-7-醇N-氧化物(16)3′-羟基肉桂酸甲酯(41)向3′-羟基肉桂酸40(24.5g，149mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入浓硫酸(2mL)。将形成的溶液在室温下搅拌过夜，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯提取(2次)。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到棕色粉末(22.8g，86％)。将其样品用环己烷/乙酸乙酯结晶得到淡黄色结晶粉末状的41，mp 84-87℃。
1H NMR(CDCl3)7.65(d，1，J＝16.0)，7.30-7.25(m，1)，7.10-7.05(m，1)，7.03(m，1)，6.90(ddd，1，J＝8.1，2.5，0.9)，6.41(d，1，J＝16.0)，5.90(s，1)，3.82(s，3)；13CNMR(CDCl3)167.90，156.20，145.01，135.77，130.12，120.73；117.90，117.64，114.58，51.92；MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z179[(M+H)+，基峰)]，147；
元素分析C10H10O3(MW＝178.2)，计算值C，67.14；H，5.66。实测值C，67.40；H，5.68。
3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯(42)将酯41(22.8g，128mmol)溶于甲醇(250mL)并与5％Pd/C(2.0g)一起置于Parr瓶内。将该混合物在Parr装置中于50psi氢气及室温下氢化90分钟。将反应混合物过滤并蒸发得到深灰色液体状42(19.5g，84％)。
1H NMR(CDCl3)7.15(t，1，J＝7.5)，6.80(d，1，J＝7.5)，6.70(m，3)，3.70(s，3)，2.90(t，2，J＝7.4)，2.65(t，2，J＝7.4).
3-(3-羟基-3-甲基丁基)苯酚将酯42(19.4g，108mmol)根据一般方法A用MeMgBr处理。将粗产物(MW＝259.2)用环己烷/二氯甲烷(1∶1)重结晶进行纯化得到白色粉末，19.0g(98％)。
1H NMR(CDCl3)7.15(t，1，J＝7.3)，6.80(d，1，J＝7.3)，6.65(m，2)，4.90(s，1)，2.65(m，2)，1.80(m，2)，1.30(s，6).
4-溴-3-(3-羟基-3-甲基丁基)苯酚将上一步反应得到的苯酚(19.0g，105mmol)通过与制备溴苯酚29相同的方法进行溴化。将粗产物用环己烷/乙酸乙酯重结晶进行纯化得到20.0g(7 3％)白色结晶。
1H NMR(DMSO-d6，2.50ppm)9.54(s，1)，7.29(d，1，J＝8.6)，6.69(d，1，J＝2.9)，6.53(dd，1，J＝8.6，2.9)，4.27(s，1)，2.65-2.55(m，2)，1.60-1.50(m，2)，1.14(s，6)；13C NMR(DMSO-d6，39.43ppm)156.98，142.73，132.90，117.08，114.98，111.99，68.61，43.94，30.88，29.13；MS(MW＝259.2，EI，eE＝70eV)m/z 260/258(M+)，243，241(基峰)，187，185。
4-溴-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-2，6-(二吡咯烷-1-基甲基)苯酚将上一步骤中得到的溴苯酚(20.0g，77.2mmol)按照以上合成化合物30所述进行氨甲基化。橙色油状的粗产物(33.0g，103％)不经纯化直接使用。
1H NMR(CDCl3)7.17(s，1)，3.83(s，2)，3.70(s，2)，2.95-2.90(m，2)，2.60-2.55(m，8)，1.85-1.70(m，10)，1.23(s，6)；13C NMR(CDCl3)156.43，141.31，131.17，123.65，122.68，113.40，69.91，56.96，53.46，53.26，51.54，42.53，29.38，27.34，23.55，23.27；MS(MW＝425.4，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 427/425[(M+H)+，基峰]，426/424(M+)，409，407，356，354，338，336，326，324，84.
3-(3-羟基-3-甲基丁基)-2，6-二[(4-甲氧基苄基sulfanyl)甲基]苯酚将上一步反应得到的二(吡咯烷)化合物(6.32g，14.8mmol)按照以上制备化合物32所述用4-甲氧基苄基硫醇处理。经FC(二氯甲烷，然后是9∶1二氯甲烷/乙腈)得到橙色油状的二(硫化物)(3.9g，41％)。
1H NMR(CDCl3)7.25-7.15(m，4)，6.88(d，1，J＝7.8)，6.85-6.80(m，4)，6.68(d，1，J＝7.8)，3.79(表观s，8)，3.75(s，2)，3.65(s，2)，3.57(s，2)，2.65-2.55(m，2)，1.70-1.65(m，2)，1.33(brs，1)，1.22(s，6)；13C NMR(CDCl3)158.65，153.93，142.17，130.18，130.00，129.91，129.53，129.39，122.94，121.19，120.77，113.93，113.89，70.7 6，55.24，45.39，36.36，34.80，31.88，29.10，27.67，27.18；MS(MW＝512.7，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 513(M+H)+，495，360，359，341，121(b基峰).
3-(3-羟基-3-甲基丁基)-2，6-二甲基苯酚将上一步反应得到的二(硫化物)(17.1g，33.4mmol)按照以上制备化合物33所述进行脱硫。经FC(二氯甲烷，然后是9∶1二氯甲烷/乙腈)得到淡橙色糊状的产物(5.0g，72％)。1H NMR(CDCl3)6.91(d，1，J＝7.5)，6.69(d，1，J＝7.5)，4.63(s，1)，2.70-2.65(m，2)，2.22(s，3)，2.21(s，3)，1.70-1.65(m，1)，1.58(s，1)，1.31(s，6)；13C NMR(CDCl3)152.11，139.77，127.66，121.18，120.83，120.23，70.90，44.78，29.18，28.39，15.76，11.20；MS(MW＝207.3，EI，eE＝70eV)m/z 208(M+)，191，177，163，149，135(基峰).
3，3，6，8-四甲基-4，5-二氢-3H-苯并[c]吖庚因-7-醇将上一步反应得到的产物(4.9g，24mmol)按照以上制备化合物38所述用NaCN进行处理。将得到的环化亚胺的粗品通过FC(19∶1二氯甲烷/甲醇，然后是9∶1二氯甲烷/甲醇)纯化得到深橙色半固体(370mg，8％)。
1H NMR(CDCl3)7.50(s，1)，7.00(s，1)，3.34(br s，1)，3.00-2.95(m，2)，2.18(s，3)，2.13(s，3)，2.00-1.95(m，2)，1.41(s，6)；13C NMR(CDCl3)173.41，156.30，143.13，141.14，127.66，125.74，112.00，57.81，36.79，28.50，28.41，16.73，12.38；MS(MW＝217.3，EI，eE＝70eV)m/z 217(M+)，161(基峰).
3，3，6，8-四甲基-1，2，4，5-四氢-3H-苯并[c]吖庚因-7-醇将上一步反应得到的亚胺(365mg，1.64mmol)根据一般方法D用NaBH4还原。得到的胺(MW＝219.3，256mg，71％)不经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3)6.74(s，1)，3.84(s，2)，2.85-2.80(m，2)，2.21(s，3)，2.18(s，3)，1.65-1.60(m，2)，1.21(s，6)；13C NMR(CDCl3)151.02，139.57，134.02，12 8.02，12 1.43，119.49，100.68，53.68，47.56，39.80，25.01，15.69，11.91.
3，3，6，8-四甲基-4，5-二氢-3H-苯并[c]吖庚因-7-醇，N-氧化物(16)将上一步反应得到的胺(250mg，1.14mmol)根据一般方法E进行氧化。得到褐色粉末状硝酮16(104mg，39％)。1H NMR(CDCl3)7.79(s，1)，6.82(s，1)，6.03(br s，1)，2.95-2.90(m，2)，2.23(s，3)，2.22(s，3)，2.15-2.10(m，2)，1.58(s，6)；13CNMR(CDCl3)153.66，140.65，138.65，132.69，122.37，121.46，120.66，70.76，37.56，27.47，26.43，15.81，11.89；MS(MW＝233.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 234[(M+H)+，基峰]，233，218，201，176.
实施例96，6-二甲基-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶N-氧化物(48)3-噻吩-2-基-2，2-二甲基丙酸乙酯(44)根据一般方法F，将异丁酸乙酯(10.9mL，81.7mmol)用2-(氯甲基)噻吩烷基化得到黄色液体状产物44(16.4g，95％)。1HNMR(CDCl3)7.15-7.10(m，1)，6.95-6.90(m，1)，6.77(d，1，J＝3.6)，4.15(t，2，J＝7.0)，3.07(s，2)，1.26(t，3，J＝7.0)，1.21(s，6)；13C NMR(CDCl3)176.96，139.80，126.74，126.42，123.94，60.59，43.65，40.30，25.07，14.22；MS(MW＝212.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 213[(M+H)+，基峰]，193，179，167，140，139，125，98，97.
3-噻吩-2-基-2，2-二甲基丙酸(45)
将酯44(16.4g，77.2mmol)根据一般方法G进行水解得到乳色液体状的45(11.0g，77％)。
1H NMR(CDCl3)7.15(d，1，J＝5.1)，6.95-6.90(m，1)，6.83(d，1，J＝3.4)，3.10(s，2)，1.2 6(s，6)；13C NMR(CDCl3)183.98，139.37，127.05，126.66，124.19，43.55，39.86，24.69；MS(MW＝184.3，EI，eE＝70eV)m/z 184(M+)，139，123，97(基峰)，77，69，53，45.
2-(2-异氰酸根合-2-甲基丙基)-噻吩(46)将上一步反应得到的羧酸(11.0g，60.0mmol)根据一般方法H进行Curtius重排，得到浅黄色液体状异氰酸酯46(9.94g，92％)。
1H NMR(CDCl3)7.22(d，1，J＝5.1)，6.99(，6.89(d，1，J＝3.5)，3.00(s，2)，1.38(s，6)；13C NMR(CDCl3)138.20，127.58，126.74，124.80，58.12，43.77，29.92；IR(CHCl3)2982，2259，1265，1167，704；MS(MW＝181.3，EI，eE＝70eV)m/z 181(M+)，149，138，127，123，99，97(基峰)，84，77，71，58，45.
6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(47)向干燥DCE(60mL)和无水H3PO4(35mL，从85％H3PO4和P2O5制备)的混合物中加入异氰酸酯46(5.12g，28.3mmol)的DCE(20mL)溶液。将得到的混合物在室温下剧烈搅拌2小时，然后回流4小时。使反应混合物冷却并分成两层。倾出上层的有机层，用乙酸乙酯和碳酸钠溶液稀释，然后用乙酸乙酯提取(2次)。将有机提取液用盐水洗涤(2次)并干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物通过FC(6∶4二氯甲烷/乙腈)纯化得到黄色固体，mp153-154℃。产率2.10g(41％)。1H NMR(CDCl3)7.43(d，1，J＝5.2)，7.10(d，1，J＝5.2)，6.82(s，1)，2.99(s，2)，1.38(s，6)；13C NMR(CDCl3)162.64，144.99，130.86，125.70，122.96，54.00，37.31，29.05；MS(EI，eE＝70eV)m/z 181(M+)，166，151，148，125，124(基峰)，96，83，70，45；元素分析C9H11NOS(MW＝181.3)，计算值C，59.64；H，6.12；N，7.73。
实测值C，59.76；H，6.17；N，7.87。
6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶根据一般方法I将内酰胺47(2.76g，15.2mmol)还原得到深色液体(MW＝167.3，1.82g，71％)。
1H NMR(CDCl3)7.07(d，1，J＝5.1)，6.75(d，1，J＝5.1)，3.93(s，2)，2.66(s，2)，1.64(br s，1)，1.21(s，6).
6，6-二甲基-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶N-氧化物(48)将上一步反应得到的胺(1.82g，10.9mmol)根据一般方法E氧化，用4∶1己烷/二氯甲烷重结晶后得到黄色固体状硝酮48(660mg，33％，mp 130-131℃)。1H NMR(CDCl3)7.72(s，1)，7.17(d，1，J＝5.1)，6.89(d，1，J＝5.1)，3.15(s，2)，1.50(s，6)；13C NMR(CDCl3)131.24，130.31，128.63，124.73，123.54，67.87，37.41，24.99；MS(EI，eE＝70eV)m/z 181(M+，基峰)，166，149，138，134，110，96，91，77，65，51，45；元素分析C9H11NOS(MW＝181.3)，计算值C，59.64；H，6.12；N，7.73。
实测值C，59.45；H，6.22；N，7.67。
实施例105，5-二甲基-4，5-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶N-氧化物(53)3-呋喃-3-基-2，2-二甲基丙酸乙酯根据一般方法F，将异丁酸乙酯(10.7mL，80.1mmol)用3-(氯甲基)呋喃烷基化，经FC(二氯甲烷)得到黄色液体状产物(12.91g，82％)。
1H NMR(CDCl3)7.32(s，1)，7.20(s，1)，6.20(s，1)，4.12(t，2，J＝7.4)，2.66(s，2)，1.25(t，3，J＝7.4)，1.18(s，6)；13C NMR(CDCl3)177.56，142.36，140.54，120.78，112.76，60.39，42.85，35.43，24.96，14.13；MS(MW＝196.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 197(M+H)+，195，161，151，123(基峰)，109，81.
3-呋喃-3-基-2，2-二甲基丙酸将上一步反应得到的酯(12.9g，65.8mmol)根据一般方法G进行水解，经FC(二氯甲烷)得到黄色液体(10.24g，93％)。1H NMR(CDCl3)7.34(s，1)，7.24(s，1)，6.25(s，1)，2.69(s，2)，1.22(s，6)；13C NMR(CDCl3)184.25，142.38，140.60，120.34，112.14，42.99，35.27，24.81；MS(MW＝168.2，EI，eE＝70eV)m/z 168(M+)，123，81(基峰)，53.
3-(2-异氰酸根合-2-甲基丙基)-呋喃将上一步反应得到的羧酸(10.2g，60.7mmol)根据一般方法H进行Curtius重排，得到浅黄色液体状异氰酸酯(8.56g，85％)。
1H NMR(CDCl3)7.39(s，1)，7.31(s，1)，6.34(s，1)，2.63(s，2)，1.34(s，6)；13CNMR(CDCl3)142.66，140.96，128.32，119.64，58.00，39.35，29.99；IR(膜)2962，2930，2257，2172，2135，1717，1489，1208，1186，1163，963；MS(MW＝165.2，EI，eE＝70eV)m/z168(M+)，123，81(基峰)，53.
5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-酮(51)在室温及氮气下，向BF3·Et2O(2mL，160mmol)的干燥DCE(60mL)溶液中在20分钟内滴加异氰酸酯(6.60g，40.0mmol)的DCE(20mL)溶液。在室温下继续搅拌5小时。加入冰冷的碳酸氢钠溶液终止反应。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物用乙酸乙酯结晶得到浅黄色固体状的51(2.19g，33％)，mp 133-134℃。
1H NMR(CDCl3)7.53(d，1，J＝1.8)，6.37(d，1，J＝1.8)，5.50(br s，1)，2.77(s，2)，1.38(s，6)；13C NMR(CDCl3)159.15，146.02，128.42，111.71，110.72，54.83，35.07，29.35；MS(EI，eE＝70eV)m/z 165(M+)，150(基峰)，132，122，108，94，80，52，42；元素分析C9H11NO2(MW＝165.2)，计算值C，65.44；H，6.71；N，8.48。
实测值C，65.33；H，6.81；N，8.42。
5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶根据一般方法I将上一步反应得到的内酰胺(5.60g，3.39mmol)还原得到深色液体(MW＝151.3，2.46g，48％)，对该产物未进行鉴定，而将其直接用于下一步反应。
1H5，5-二甲基-4，5-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶N-氧化物(53)将上一步反应得到的胺(2.42g，16.0mmol)根据一般方法E氧化。经FC(3∶2二氯甲烷/乙腈)得到黄色固体状硝酮53(1.35g，51％，mp 89-90℃)。1H NMR(CDCl3)7.68(s，1)，7.42(s，1)，6.40(s，1)，2.89(s，2)，1.48(s，6)；13C NMR(CDCl3)14 5.01，143.97，124.05，115.30，110.91，69.52，34.67，29.68，25.45；MS(EI，eE＝70eV)m/z 165(M+，基峰)，150，148，133，122，105，95，91，79，77，66，65，53，51，41；
元素分析C9H11NO2(MW＝165.2)，计算值C，65.44；H，6.71；N，8.48。
实测值C，65.43；H，6.70；N，8.51。
实施例116-甲氧基-1，1-二甲基-1H-异吲哚N-氧化物(58)2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(54)向冰冷的NaH(17.69g，60％的矿物油分散体，440mmol)的THF(500mL)浆液中在30分钟内加入3-甲氧基苯乙腈(25.0g，170mmol)的THF(25mL)溶液。将混合物搅拌30分钟，然后在30分钟内加入CH3I(55.5g，390mmol)的THF(25mL)溶液。将反应混合物升至室温并继续搅拌至GC分析表明反应完全(25分钟)。将反应混合物倒入冷水/乙酸乙酯中，分液，将水相再次用乙酸乙酯提取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到深色液体状产物54(MW＝175.2)，31.0g(104％)，该产物不经纯化直接使用。
1H NMR(CDCl3)7.31(t，1，J＝8.1)，7.05-7.00(m，2)，6.90-6.85(m，1)，3.83(s，3)，1.72(s，6).
2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(55)根据一般方法G将粗品腈54(23.12g，132.1mmol)水解得到浅黄色固体状的羧酸55，mp 46-47℃，20.76g(81％)。
1H NMR(CDCl3)7.24(t，1，J＝8.0)，7.00-6.95(m，2)，6.85-6.80(m，1)，3.81(s，3)，1.58(s，6)；13C NMR(CDCl3)182.90，159.57，145.44，129.40，118.27，112.41，111.68，55.19，46.24，26.14；MS(MW＝194.2，CI/CH4，eE＝70eV)m/z195(M+H)+，194，177，150，149(基峰)，137，121，109.
1-(1-异氰酸根合-1-甲基乙基)-3-甲氧基苯(56)将羧酸55(23.12g，132.1mmol)根据一般方法H进行Curtius重排得到黄色液体状异氰酸酯56(MW＝191.2)。该粗产物(16.84g，96％)不经纯化直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3)7.26(t，1，J＝8.2)，7.00(m，2)，6.85-6.80(m，1)，3.80(s，3)，1.69(s，6)；13C NMR(CDCl3)159.64，147.56，129.52，116.70，112.02，111.06，60.71，55.26，32.97.
5-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(57)，和7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(61)向冰冷的FeCl3(35.69g，220mmol)的干燥DCE(800mL)浆液中于45分钟内加入异氰酸酯56(19.12g，100.0mmol)在同种溶剂(100mL)中的溶液。加料结束后，等分液的GC分析表明反应完全。加入水(600mL)并将形成的混合物剧烈搅拌。分液，将有机相用1M的酒石酸溶液洗涤(2×1L)，然后用盐水洗涤一次。将溶液干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到深色液体。将其通过FC(1∶4己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯)纯化得到浅黄色固体状5-甲氧基异吲哚酮57，mp46-147℃，7.38g(39％)，以及黄色固体状的区位异构体7-甲氧基异吲哚酮61，mp155-158℃，2.85g(15％)。
571H NNR(CDCl3)7.74(d，1，J＝8.5)，7.00-6.95(m，1)，6.85(d，1，J＝2.2)，3.89(s，3)，1.54(s，6)；13C NMR(CDCl3)169.57，163.19，155.44，125.31，123.14，114.18，105.92，58.64，55.61，27.81；MS(MW＝191.2，EI，eE＝70eV)m/z 191(M+)，176(基峰)，161，133，118，88，77，63，42.
611H NMR(CDCl3)7.51(t，1，J＝8.0)，6.95(d，1，J＝8.0)，6.88(d，1，J＝8.0)，6.28(br s，1)，3.98(s，3)，1.51(s，6)；13C NMR(CDCl3)168.58，157.58，156.10，133.84，131.35，112.90，109.90，57.94，55.86，27.90；MS(MW＝191.2，EI，eE＝70eV)m/z 191(M+)，176(基峰)，162，158，133，118，103，89，63，42.
6-甲氧基-1，1-二甲基-1H-异吲哚N-氧化物(58)根据一般方法I将上一步反应得到的内酰胺57(170mg，0.889mmol)还原得到无色液体状胺，未对其进行纯化或鉴定。将该粗产物(177mg，1.00mmol)根据一般方法E氧化。经FC(97∶3二氯甲烷/异丙醇)得到浅黄色固体状硝酮58(54mg，28％，mp 119-122℃)。1H NMR(CDCl3)7.61，(s，1)，7.29(d，1，J＝8.4)，6.90-6.85(m，1)，6.84(d，1，J＝2.3)，3.86(s，3)，1.56(s，6)；13C NMR(CDCl3)160.14，147.60，131.44，124.87，121.15，113.50，107.90，55.61，24.54；MS(MW＝191.2，EI，eE＝70eV)m/z 191(M+，基峰)，176，158，145，131，115，103，91，89，77，63，51，43.
实施例126-羟基-1，1-二甲基-1H-异吲哚N-氧化物(64)5-羟基-3，3-二甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(62)将1M BBr3的二氯甲烷溶液(88.0mL，88.0mmol)在氮气下溶于干燥的二氯甲烷。用10分钟的时间将内酰胺57(7.65g，40.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液滴加到该BBr3溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取(3次)。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到白色固体状产物62(4.03g，57％)，mp 231-233℃，该产物无需纯化。1H NMR(DMSO-d6，2.50ppm)8.18(s，1)，7.28(d，1，J＝8.5)，6.7 5(d，1，J＝1.6)，6.67(dd，1，J＝8.5，1.6)，1.25(s，6)，13C NMR(CDCl3+DMSO-、d6)169.30，161.06，155.40，124.68，121.53，115.39，107.2657.98，27.47；MS(MW＝177.2，EI，eE＝70eV)m/z 177(M+)，163，162(基峰).
6-羟基-1，1-二甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐根据一般方法I将内酰胺62(1.42g，8.01mmol)还原，所不同的是将HCl提取液进行简单蒸发得到胺的盐酸盐(MW＝199.7)。可通过将残余物反复溶于乙腈中并蒸发该混合物来除去残余的水分。得到白色固体(1.6g，100％)，未对其进一步纯化。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)8.98(vbr s，2)，6.95(d，1，J＝9.0)，6.59(d，1，J＝9.0)，6.55(s，1)，4.02(s，2)，1.32(s，6)；13C NMR(DMSO-d6，39.43ppm)156.96，143.44，122.24，121.19，111.55，106.44，66.51，45.56，24.32.
6-羟基-1，1-二甲基-1H-异吲哚N-氧化物(64)将上一步反应得到的胺盐酸盐(615mg，3.08mmol)根据一般方法E进行氧化，所不同的是需加入1.0当量的NaOH以就地生成游离的胺。经FC(乙酸乙酯)得到白色固体状硝酮64(60mg，11％，mp225-230℃)。1H NMR(DMSO-d6，2.50ppm)9.48(s，1)，7.70(s，1)，7.20(d，1，J＝8.0)，6.82(d，1，J＝2.2)，6.80-6.75(m，1)，1.50(s，6)；13C NMR(DMSO-d6，39.43ppm)157.54，147.18，130.00，120.95，114.99，109.09，76.01，24.10；MS(MW＝177.2，EI，eE＝70eV)m/z 177[(M+)，基峰]，162，144，131，115，91，89，77，63，51，43.
实施例131，1-二甲基-1H-异吲哚N-氧化物(65)3，3-二甲基-5-(1-苯基-1H-四唑-5-基氧基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮将内酰胺62(1.17g，10.0mmol)和5-氯-1-苯基-1H-四唑(2.17g，12.0mmol)的干燥DMF(50mL)溶液用固体碳酸钾(2.07g，15.0mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯提取(2次)。将有机相用水(3次)和盐水(2次)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用二氯甲烷重结晶得到白色固体，mp 202-204℃。产物重量为3.10g(97％产率)。1H NMR(CDCl3)7.90(d，1，J＝8.3)，7.80(m，2)，7.60-7.55(m，4)，7.50-7.45(m，1)，6.78(s，1)，1.59(s，6)；13C NMR(CDCl3)168.45，158.80，156.15，155.27，132.83，129.81，128.77，125.78，122.33，119.44，112.11，59.14，53.39，27.59；MS(MW＝321.3，EI，eE＝70eV)m/z 321(M+)，306，293，278，261，250，236，222，208，187，176，161(基峰)，145，133，117，103，91，77，65，42.
3，3-二甲基异吲哚-1-酮(63)将上一步反应得到的产物(3.10g，9.65mmol)溶于乙醇(80mL)，然后用5％Pd/C(400mg)在50psi H2及室温下于Parr振荡器上氢化过夜。滤除催化剂并将溶剂蒸发。将残余物通过FC(乙醚)纯化得到白色固体状63，mp159-160℃。以66％的的产率得到产物(1.03g)。
1H NMR(CDCl3)7.83(d，1，J＝7.6)，7.57(t，1，J＝7.6)，7.45-7.40(m，2)，1.57(s，6)；13C NMR(CDCl3)169.94，153.17，131.96，130.74，127.8 9，123.76，120.82，59.10，27.65；MS(MW＝161.2，EI，eE＝70eV)m/z 161(M+)，146(基峰)，128，103，91，77，65，51，42.
1，1-二甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚，盐酸盐根据一般方法I将内酰胺63(1.42g，8.01mmol)还原，所不同的是将HCl提取液进行简单蒸发得到胺的盐酸盐(MW＝183.7)。可通过将残余物反复溶于乙腈中并蒸发该混合物来除去残余的水分。得到白色固体(918mg，100％)，未对其进一步纯化。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)10.30(br s，2)，7.40-7.35(m，3)，7.25-7.20(m，1)，4.55(s，2)，1.76(s，6)；13C NMR(CDCl3+DMSO-d6)132.02，128.10，127.90，122.26，120.25，110.43，60.98，46.78，25.51.
1，1-二甲基-1H-异吲哚N-氧化物(65)将上一步反应得到的胺盐酸盐(918mg，5.00mmol)根据一般方法E进行氧化，所不同的是需加入1.0当量的NaOH以就地生成游离的胺。经FC(8∶2二氯甲烷/乙腈)得到白色固体状硝酮65(113mg，14％，mp 64-65℃)。1H NMR(CDCl3)7.66(s，1)，7.36(m，3)，7.27(m，1)，1.57(s，6)；13C NMR(CDCl3)145.43，132.33，131.50，128.36，127.54，120.68，120.12，77.62，24.46；MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z 162[(M+H)+，基峰]，144，128；元素分析C10H11NO(MW＝161.2)，计算值C，74.51；H，6.88；N，8.69。
实测值C，74.29；H，6.92；N，8.64。
实施例144-甲氧基-1，1-二甲基-1H-异吲哚N-氧化物4-甲氧-1，1-二甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐根据一般方法I将内酰胺61[参见实施例11](1.19g，6.22mmol)还原，所不同的是将HCl提取液进行简单蒸发得到胺的盐酸盐(MW＝213.7)。可通过将残余物反复溶于乙腈中并蒸发该混合物来除去残余的水分。得到白色固体(1.33g，100％)，未对其进一步纯化。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)10.26(br s，2)，7.35(t，1，J＝7.7)，6.85-6.75(m，2)，4.47(br s，2)，3.86(s，3)，1.74(s，6)；13C NMR(CDCl3+DMSO-d6)143.55，129.51，124.98，118.85，111.64，108.88，67.38，53.91，44.16，24.20.
4-甲氧基-1，1-二甲基-1H-异吲哚N-氧化物将上一步反应得到的胺盐酸盐(1.33g，6.21mmol)根据一般方法E进行氧化，所不同的是需加入1.0当量的NaOH以就地生成游离的胺。经FC(乙酸乙酯)得到黄色固体状硝酮(190mg，16％，mp 149-152℃)。1H NMR(CDCl3)7.74(s，1)，7.35-7.25(m，1)，6.88(d，1，J＝8.9)，6.84(d，1，J＝8.9)，3.90(s，3)，1.55(s，6)；13C NMR(CDCl3)152.12，147.15，129.29，129.14，113.28，110.16，77.78，55.52，24.46；MS(MW＝191.2，EI，eE＝70eV)m/z 191[(M+)，基峰，176，158，134，131，128，115，91，77，65，63，51，43.
实施例153，3-二甲基-3，4-二氢异喹啉-4-醇，N-氧化物1-甲氧基-3-(1-甲基-1-硝基乙基)-1，3-二氢异苯并呋喃(71)10℃下，将金属钠(12.4g，0.539克原子)在90分钟内加入甲醇(1L)中。形成透明溶液后，移走冷却水浴并加入2-硝基丙烷(256mL，2.85mmol)，随后加入邻苯二甲醛(120g，0.895mol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，加入1N硫酸将溶液酸化至pH2。形成白色沉淀。将混合物过滤，将滤饼用甲醇洗涤后弃去。将滤液在室温下搅拌3小时，然后加入3N NaOH调至碱性。然后将溶液真空浓缩除去甲醇。将形成的含水溶液用乙醚提取2次。将合并的有机层用水洗涤一次，干燥(MgSO4)并真空浓缩。在50℃Kugelrohr蒸除剩余的溶剂(油泵真空)得到195g(106％理论产率，86％GC纯)棕色液体，将其直接用于下一步反应。非对映异构体的比例为1∶1(1H NMR)。可将部分粗产物通过快速硅胶色谱纯化(9∶1环己烷/乙酸乙酯)得到浅黄色油状的纯净71。1H NMR(CDCl3)7.42-7.36(m，3)，7.17-7.12(m，1)，6.25.和5.88(异构体I，d和dd，1总共，J＝2.4，0.6，分别地)，6.01和5.72异构体II，s和d，1总共，J＝0.6)，3.58和3.37(异构体I和II，分别地，2s，3总共)，1.57和1.56和1.55和1.48(4s，6总共)；13C NMR(CDCl3)138.77，138.51，137.57，129.82，129.67，129.21，129.13，123.41，122.09，107.32，107.01，90.52，86.77，56.14，54.03，22.51，22.14，21.73，20.96；IR(纯)1543，1464，1398，1373，1348，1113，1094，1026，974，756；MS，m/z 206[(M+H)+，基峰]，190，149；元素分析C12H15NO2，计算值C，60.75；H，6.37；N，5.90。实测值C，60.48；H，6.28；N，6.00。
N-[1-(3-甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-1-甲基-乙基]-羟胺(72)将铝箔(Reynolds，1.29g，0.048克原子)撕成条并将各铝条浸入氯化汞(II)(2.0g)的水(100mL)溶液中15秒进行汞齐化。将各铝条依次用无水乙醇和乙醚冲洗，然后将其加入盛有乙醚(100mL)和水(0.6mL，33mmol)的三颈圆底烧瓶中。然后用滴液漏斗向搅拌下的上述混合物中加入1(4.8g，2 3.0mmol)的乙醚(50mL)溶液，以保持剧烈回流的速度滴加。开始发生的沸腾现象在30分钟内停止。将混合物过滤并将滤液用2N氢氧化钠洗涤2次，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到浅绿色油(4.6g，88％)。经快速硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯/环己烷)得到回收的原料(0.48g，10％)和浅绿色玻璃样的羟胺2(2.24g，43％)。1H NMR(CDCl3)7.39-7.31(m，4)，6.28和5.55(异构体I，2d，1总共，J＝2.4)，6.03和5.41(异构体II，2s，1总共)，3.62和3.34(异构体I和II，分别地，2s，3总共)，1.32和0.88(异构体I，2s，3总共)，1.27和0.80(异构体I，2s，3总共)13C NMR(CDCl3)一种异构体，140.06，138.22，129.17，128.07，123.16，122.34，106.51，85.64，61.10，53.16，20.44，19.07；d另一异构体，139.70，138.47，129.06，127.96，123.13，122.27，106.99，60.32，56.10，20.95，19.43；IR(CHCl3)2980，2934，2907，2891，1375，1111，1092，1015，974，752；MS，m/z 224(M+H)+，192，149，119(基峰)，74.
3，3-二甲基-3，4-二氢异喹啉-4-醇，N-氧化物(C)向72(7.1g，31.8mmol)的THF(20mL)溶液中加入2N HCl(10mL)并将形成的溶液在室温下搅拌45分钟。再加入2N HCl(10mL)，将溶液搅拌30分钟。将溶液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯提取5次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩得到6.1g黄色油。用乙酸乙酯/环己烷重结晶得到3.45g(57％)浅黄色结晶，mp 134-136℃。蒸发母液并将残余物用己烷/二氯甲烷重结晶，可以得到第2批产物(0.62g，10％)，使总产率达到67％。
1H NMR(CDCl3)7.62(s，1)，7.47-7.45(m，1)，7.38-7.30(m，2)，7.12-7.09(m，1)，4.58(d，1，J＝6.3)，3.93(d，1，J＝6.3)，1.47(s，3)，1.36(s，3)；13C NMR(CDCl3)132.81，132.72，129.82，128.86，127.28，126.56，125.15，74.71，71.55，23.31，19.02；IR(KBr)3154，3028，1562，1370，1269，1236，1169，1057，777；MS m/z 192[(M+H)+，基峰)，174；元素分析C11H13NO2，计算值C，69.09；H，6.85；N，7.32。实测值C，68.99；H，6.89；N，7.19。
实施例164-乙酰氧基-3，3-二甲基-3，4-二氢异喹啉， N-氧化物(76)向MDL 104824(3.3g，17mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(3.1mL，22mmol)、4-二甲氨基吡啶(210mg，1.7mmol)和乙酸酐(1.8mL，19mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入水中并用二氯甲烷提取(2次)。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发达到黄色糊状物。将其通过FC(9∶1二氯甲烷/丙酮)纯化达到1.83g浅黄色固体。用环己烷/乙酸乙酯重结晶得到浅黄色结晶状的76(1.53g，38％)。
1H NMR(CDCl3)7.76(s，1)，7.45-7.25(m，3)，7.20-7.15(m，1)，5.89(s，1)，2.02 s，3)，1.57(s，3)，1.36(s，3)；IR(KBr)3048，2986，2936，1734，1593，1553，1454，1375，1287，1240，1211，1018，978，964，770；MS(EI，eE＝70eV)m/z 233[(M+)，基峰]191，190，174，156，143，130，115，91，89，77，63，51，43；元素分析C13H15NO3(MW＝233.3)，计算值C，66.94；H，6.48；N，6.00。
实测值C，66.95；H，6.36；N，5.97。
实施例173，3-二甲基-3H-异喹啉-4-酮，N-氧化物(77)氮气下，向MDL 104824(3.22g，16.8mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入二甲亚砜(23.8mL，336mmol)。将形成的溶液冷却至-45℃。在10分钟内加入草酰氯(11.4mL，131mmol)，使内温保持在-40℃以下。将该混合物搅拌并在-55℃到-40℃之间保持2小时。在15分钟内加入二异丙基乙基胺(44mL，250mmol)，使内温保持在-50℃以下。然后将反应混合物升至室温，随后将其倒入水中并用二氯甲烷提取(2次)。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到黄色油。将其滤过硅胶(乙酸乙酯)并用环己烷/乙酸乙酯重结晶得到黄色粉末状的77(2.0g，63％)。
1H NMR(CDCl3)8.07(d+细微偶合，1，J＝7.8)，7.86(s，1)，7.69(dt，1，J＝7.6，1.3)，7.49(dt，1，J＝7.6，1.0)，7.31(d+细微偶合，1，J＝7.8)，1.74(s，6)；IR(KBr)3048，2996，1680，1601，1555，1487，1377，1366，1300，1281，1244，1179，891，872，758，660；MS(EI，eE＝70eV)m/z 191，189[(M+)，基峰]，172，158，145，144，130，115，104，89，77，63，51；
元素分析C13H15N03(MW＝189.2)，计算值C，69.83；H，5.86；N，7.40。
实测值C，69.86；H，5.86；N，7.36。
实施例183，4-二氢异喹啉-4-醇-3-螺环己烷，N-氧化物(D)1-甲氧基-3-(1-硝基环己基)-1，3-二氢异苯并呋喃(a)室温下将金属钠(0.46g，0.02克原子)分批加入甲醇(35mL)中。在形成均相溶液后，加入硝基环己烷(12.92g，100mmol)，随后加入邻苯二甲醛(8.38g，60.0mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。加入1N硫酸将溶液pH调至2并在室温下搅拌60分钟。形成白色沉淀。将该混合物过滤，滤液中有油层分出，加入10％氢氧化钠溶液将该滤液调至碱性。将溶液真空浓缩以除去甲醇，然后将形成的含水溶液用乙醚提取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。最后用真空泵干燥得到浅黄色油(17.29g，100％)。以下数据是从约1∶1的顺式和反式非对映异构体的混合物得到的。1H NMR(CDCl3)7.45-7.35(m，3)，7.20-7.10(m，1)，6.26和5.55(异构体I，2d，1总共，J＝2.7，和2.3Hz，分别地)，5.98和5.38(异构体 II，2s，1总共)，3.59和3.36(异构体I和II，分别地，2s，3总共)，2.59(m，2)，2.22(m，2)，1.95-1.10(m，6).
N-[1-(3-甲氧基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-1-环己基]羟胺(b)按照以上所述制备铝汞齐(由6g铝箔制得)并将其加入盛有乙醚(600mL)和水(1.5mL，83mmol)混合物的三颈圆底烧瓶中。然后用滴液漏斗向搅拌下的上述混合物中加入上一步反应得到的硝缩醛(14.24g，51.4mmol)的乙醚(60mL)溶液，以保持剧烈回流的速度进行滴加。开始发生的沸腾现象在30分钟内停止。将混合物过滤并将滤液用1 N氢氧化钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到浅黄色油。将快速硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到浅黄色油状的羟胺b(7.19g，53％)。以下数据是从约1∶1的顺式和反式非对映异构体的混合物得到的。1H NMR(CDCl3)7.45-7.30(m，4)，6.28和5.55(异构体I，2d，1总共，J＝1.4)，6.03和5.41(异构体II，2s，1总共)，3.62和3.34(异构体I和II，分别地1y，2s，3总共)，1.32和0.88(异构体II，2s，3总共)，1.27和0.80(异构体I，2s，3总共)13C NMR(CDCl3)一种异构体，140.06，138.22，129.17，128.07，123.16，122.34，106.51，85.64，61.10，53.16，20.44，19.07；另一异构体，139.70，138.47，129.06，127.96，123.13，122.27，106.99，60.32，56.10，20.95，19.43；IR(CHCl3)2980，2934，2907，2891，1375，1111，1092，1015，974，752；MS(CI/CH4，eE＝120eV)，m/z 264(M+H)+，262，246，230，214，199，171，150，149，135，118，114(基峰)，96，84.
3，4-二氢异喹啉-4-醇-3-螺环己烷，N-氧化物(D)向b(7.19g，27.3mmol)的THF(100mL)溶液中加入10％HCl(50mL)并将得到的溶液在室温下搅拌20分钟。然后将溶液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，从此过程中形成浅黄色沉淀。收集沉淀并用己烷洗涤得到3.36g(53％)纯净产物。将滤液蒸发并将残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到第2批产物(0.72g，11％)，使总产率达到64％。mp 195-197℃。
1H(CDCl3)7.65(s，1)，7.45-7.30(m，3)，7.20-7.10(m，1)，4.93(d，1，J＝7.3)，3.32(d，1，J＝7.3)，2.47(td，1，J＝16.0，4.9)，2.25-2.15(m，1)，2.00-1.85(m，1)，1.80-1.30(m，7)；13C NMR(CDCl3)132.37，131.55，129.63，129.25，128.66，126.87，125.13，74.22，69.65，32.01，26.21，24.99，22.60，22.07；IR(KBr)3408，3073，3052，2980，2938，2926，2857，1593，1553，1454，1414，1260，1235，1179，1161，1107，1049，1030，912，851，764，613；MS(CI/CH4，eE＝120eV)，m/z 232[(M+H)+，基峰]，214，198，183；元素分析C14H17NO2＝231.3)，计算值C，72.70；H，7.41；N，6.06。
实测值C，72.92；H，7.24；N，5.93。
实施例193H-异喹啉-4-酮-3-螺环己烷，N-氧化物(E)在-78℃及氮气下，向草酰氯(0.50mL，5.73mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入二甲亚砜(1mL，14.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将得到的溶液在-78℃搅拌5分钟。将上一步反应得到的D(1.16g，5.00mmol)溶于温热的DMSO并随后冷却至室温。将该溶液以保持内温在-40℃以下的速率加入上述试剂溶液中。将该混合物在-78℃的冷却浴中搅拌15分钟，然后用三乙胺(3.5mL，25mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液处理，加料速率为保持内温低于-50℃。将混合物在-78℃的冷却浴中搅拌15分钟，然后升至室温。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷提取(2次)。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物用己烷/乙酸乙酯结晶得到黄色针状的E(0.85g，74％)。mp 92-93℃。1H NMR(CDCl3)8.03(d，1，J＝7.7)，7.89(s，1)，7.66(t，1，J＝7.6)，7.48(t，1，J＝7.6)，7.28(d，1，J＝7.5)，2.55-2.35(m，2)，2.15-1.65(m，6)，1.60-1.35(m，2)；13C NMR(CDCl3)196.96，135.25，132.19，129.64，127.22，125.39，125.27，111.06，80.19，31.92，24.02，21.30；IR(KBr)3441，3040，2942，2884，2868，2845，1694，1599，1553，1447，1366，1319，1281，1258，1182，1157，882，752，696，660，637；MS(EI，eE＝70eV)m/z229(M+)，213，212(基峰)，188，184，174，158，132，129，102，89，76，63，51，41；元素分析C14H15NO2(MW＝229.3)，计算值C，73.34；H，6.59；N，6.11。
实测值C，73.50；H，6.58；N，6.07。
实施例203，4-二氢异喹啉-4-醇-3-螺环戊烷，N-氧化物(F)1-甲氧基-3-(1-硝基环戊基)-1，3-二氢异苯并呋喃(e)如以上制备化合物a所述，将硝基环戊烷(5.00g，40.0mmol)与邻苯二甲醛(3.76g，28.0mmol)在新制备的甲醇钠(10mmol)甲醇溶液存在下进行缩合。得到的浅绿色油(7.21g，98％)具有足够的纯度用于下一步反应。以下数据是从约1∶1的顺式和反式非对映异构体的混合物得到的。
1H NMR(CDCl3)7.50-7.25(m，3)，7.10-7.00(m，1)，6.16和5.91(异构体I，2d，1总共，J＝2.3)，5.93和5.80(异构体II，s和d，分别地，1总共，J＝0.7Hz)，3.49和3.30(异构体I和II，分别地，2s，3总共)，2.50-2.35(m，1)，2.30-1.90(m，3)，1.75-1.50(m，4)；IR(膜)1543，1464，1398，1373，348，1113，1094，1026，974，756；MS(CI/CH4，eE＝120eV)，m/z 236(M-H)+，219，206，191，175，159，149(基峰)，131，118，91，73；元素分析C12H15NO2(MW＝237.3)，计算值C，60.75；H，6.37；N，5.90。
实测值C，60.48；H，6.28；N，6.00。
N-[1-(3-甲氧基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-1-环戊基]羟胺(f)如以上制备化合物b所述，将上一步反应得到的硝基缩醛(7.21g，27.5mmol)用铝汞齐(从3.31g铝箔制得)还原。经快速色谱(1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化得到回收的原料(3.65g，35％)，以及油状的羟胺f(4.14g，42％)。
1H NMR(CDCl3)7.40-7.30(m，4)，6.28和5.55(异构体I，2d，1总共，J＝2.4)，6.03和5.41(异构体II，2s，1总共)，3.62和3.34(异构体I和II，分别地，2s，3总共)，1.32and 0.88(异构体II，2s，3总共)1.27和0.80(异构体I，2s，3总共)13C NMR(CDCl3)一种异构体，140.06，138.22，129.17，128.07，123.16，122.34，106.51，85.64，61.10，53.16，20.44，19.07；另一异构体，139.70，138.47，129.06，127.96，123.13，122.27，106.99，60.32，56.10，20.95，19.43；IR(CHCl3)2980，2934，2907，2891，1375，1111，1092，1015，974，752；MS(CI/CH4，eE＝120eV)，m/z250(M+H)+，248，246，218，200，185，172，149，135，119，100(基峰)，84，67.
3，4-二氢异喹啉-4-醇-3-螺环戊烷，N-氧化物(F)按照以上制备化合物D所述的方法将羟胺f(4.14g，16.7mmol)转变成硝酮F。经硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯)得到白色固体状产物(1.87g，52％)。mp 141-143℃。
1H(CDCl3)7.67(s，1)，7.45-7.30(m，3)，7.15-7.10(m，1)，4.52(d，1，J＝7.3)，3.98(d，1，J＝7.3)，2.70-2.55(m，1)，2.15-205(m，1)，2.00-1.50(m，6)；13C NMR(CDCl3)132.67，132.52，129.58，129.08，127.80，127.16，125.16，82.15，74.29，36.56，30.54，26.60，25.86；IR(KBr)3397，3385，3351，3196，3117，3067，3000，2959，2872，1595，1561，1452，1397，1254，1240，1171，1119，1101，1063，1030，772；MS(EI，eE＝70eV)，m/z 218，217(M+)，200(基峰)，176，170，142，130，115，104，89，77，51，41；元素分析C13H15NO2(MW＝217.3)，计算值C，71.87；H，6.96；N，6.45。
实测值C，71.99；H，6.98；N，6.58。
实施例213H-异喹啉-4-酮-3-螺环戊烷，N-氧化物(G)根据以上制备化合物D(MDL 105809)所述的方法，将F(1.09g，5.02mmol)用DMSO(1.0mL，14.1mmol)、草酰氯(0.5mL，5.73mmol)和三乙胺(3.5mL，25mmol)氧化。将粗产物用己烷/乙酸乙酯重结晶两次进行纯化，得到黄色固体状的G(0.65g，60％)。mp 107-108℃。1H NMR(CDCl3)8.06(d，1，J＝7.8)，7.88(s，1)，7.68(t，1，J＝7.6)，7.47(t，1，J＝7.6)，7.30(d，1，J＝7.8)，2.55-2.45(m，2)，2.35-1.90(m，6)；C NMR(CDCl3)197.89，135.60，132.12，132.03，129.61，127.17，125.71，125.01，86.91，40.42，27.82；IR(KBr)3441，2976，2945，2870，1682，1595，1555，1485，1360，1323，1281，1252，1181，893，855，756，662；MS(EI，eE＝70eV)m/z 215(M+)，198(基峰)，174，170，152，130，127，103，89，76，63，41；元素分析C13H13NO2(MW＝215.3)，计算值C，72.54；H，6.09；N，6.51。
实测值C，72.53；H，6.09；N，6.48。
权利要求
1.下式化合物及其可药用盐 其中R1和R2彼此独立地表示C1-3烷基，或R1和R2一起形成C5-6亚烷基环或如下结构的环 Z表示(CHx)n，其中n是1，x是相应于R3的0或1-2的整数；R3表示选自氢、C1-4烷基、OH、OAc或＝O的取代基；并且X所表示的环是选自如下的取代基 或 其中，暗的描影区表示与硝酮环连接的一侧，R4、R5、R6和R7彼此独立地选自氢、C1-3烷基、OH或C1-3烷氧基，条件是当R1和R2一起形成C5-6亚烷基环时，R3不能是氢。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是 其中R4和R6彼此独立地是氢或C1-C3烷基，R5是H、OH或C1-3烷氧基，R7是H或C1-3烷氧基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1、R2、R4和R6是甲基，R5是OH并且R7是氢。
4.根据权利要求3的化合物，所述化合物是3，3，5，7-四甲基-3，4-二氢异喹啉-6-醇N-氧化物。
5.根据权利要求1的化合物，其中X是 并且R1和R2均是甲基。
6.根据权利要求5的化合物，所述化合物是2，2-二甲基-1，2-二氢苯并[f]异喹啉N-氧化物。
7.根据权利要求1的化合物，其中X是 并且R1和R2均是甲基。
8.根据权利要求7的化合物，所述化合物是3，3-二甲基-3，4-二氢苯并[h]异喹啉N-氧化物。
9.根据权利要求1的化合物，其中X是 并且R1和R2均是甲基。
10.根据权利要求9的化合物，所述化合物是5，5-二甲基-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶N-氧化物。
11.根据权利要求1的化合物，其中X是 并且R1和R2均是甲基。
12.根据权利要求11的化合物，所述化合物是5，5-二甲基-4，5-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶N-氧化物。
13.根据权利要求1的化合物，其中X是 并且R1和R2均是甲基。
14.根据权利要求13的化合物，所述化合物是6，6-二甲基-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶N-氧化物。
15.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2形成如下结构的环
16.根据权利要求15的化合物，其中R4、R5、R6和R7均是氢。
17.根据权利要求16的化合物，所述化合物是3，4-二氢异喹啉-3-螺-4′-四氢吡喃N-氧化物。
18.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2形成一个C5亚烷基环。
19.根据权利要求18的化合物，其中R4、R5、R6和R7均是氢。
20.根据权利要求19的化合物，其中R3是OH，即化合物3，4-二氢异喹啉-4-醇-3-螺环戊烷N-氧化物。
21.根据权利要求19的化合物，其中R3是＝O，即化合物3H-异喹啉-4-酮-3-螺环戊烷N-氧化物。
22.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2形成一个C6亚烷基环。
23.根据权利要求22的化合物，其中R4、R5、R6和R7均是氢。
24.根据权利要求23的化合物，其中R3是OH，即化合物3，4-二氢异喹啉-4-醇-3-螺环己烷N-氧化物。
25.根据权利要求23的化合物，其中R3是＝O，即化合物3H-异喹啉-4-酮-3-螺环己烷N-氧化物。
26.根据权利要求2的化合物，其中R4、R5、R6和R7均是氢。
27.根据权利要求26的化合物，其中R1和R2均是甲基并且R3是OH，即化合物3，3-二甲基-3，4-二氢异喹啉-4-醇N-氧化物。
28.根据权利要求26的化合物，其中R1和R2均是甲基并且R3是OAc，即化合物4-乙酰氧基-3，3-二甲基-3，4-二氢异喹啉N-氧化物。
29.根据权利要求26的化合物，其中R1和R2均是甲基并且R3是＝O，即化合物3，3-二甲基-3H-异喹啉-4-酮N-氧化物。
30.权利要求1所述化合物的药物组合物，其中含有有效量的化合物与可药用载体形成的混合物。
31.权利要求30所述的药物组合物，是用于抑制氧化性组织损伤的。
32.权利要求30所述的药物组合物，是用于治疗中风的。
33.权利要求30所述的药物组合物，是用于治疗心肌缺血的。
34.权利要求30所述的药物组合物，是用于治疗神经变性性疾病的。
35.权利要求30所述的药物组合物，是用于治疗脓毒性休克的。
36.权利要求30所述的药物组合物，是用于治疗与涉及过度出血的物理创伤有关的组织损伤的。
37.权利要求30所述的药物组合物，是用于抑制氧化性组织损伤的。
38.权利要求30所述的药物组合物，是用于治疗动脉粥样硬化的。
39.权利要求1的化合物在生产用于治疗中风的药物中的用途。
40.权利要求1的化合物在生产用于治疗心肌缺血的药物中的用途。
41.权利要求1的化合物在生产用于治疗神经变性性疾病的药物中的用途。
42.权利要求1的化合物在生产用于治疗脓毒性休克的药物中的用途。
43.权利要求1的化合物在生产用于治疗与涉及过度出血的物理创伤有关的组织损伤的药物中的用途。
44.权利要求1的化合物在生产用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及新的环状硝酮类化合物及其在预防由自由基所引起的氧化性组织损伤中的用途、它们治疗多种疾病的用途，在所述疾病中自由基通过氧化作用引起组织损伤或破坏，此外本发明还涉及含有这些环状硝酮类化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/472GK1500787SQ200310104608
公开日2004年6月2日 申请日期1996年8月15日 优先权日1995年9月11日
发明者C·E·托马斯, T·L·凡韦格, S·M·博文, R·A·法尔, A·A·卡尔, D·A·亚诺维克, C E 托马斯, 亚诺维克, 凡韦格, 博文, 卡尔, 法尔 申请人:阿温蒂斯药物公司